朱氏補(bǔ)腎活血方治療血栓前狀態(tài)早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

韓 雪，董 莉，黃宏麗，夏艷秋*

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 200437；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437）

我國將連續(xù)發(fā)生2 次及2 次以上的妊娠28 周之前的胎兒丟失定義為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）[1]。據(jù)統(tǒng)計，臨床上80%的流產(chǎn)發(fā)生于妊娠12 周前[2]。有學(xué)者[3]提出不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與血栓前狀態(tài)（prethrombotic state,PTS）密切相關(guān)。

PTS 可導(dǎo)致母體子宮螺旋動脈和胚胎絨毛血管中微小血栓的形成，導(dǎo)致子宮-胎盤循環(huán)血液灌注不良，甚至形成多發(fā)性胎盤梗死灶，增加妊娠丟失的風(fēng)險[4]。PTS 最常見的病因是由抗磷脂抗體（antiphospholipid antibody，APL）功能異常引起的。APL 包括狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant，LA)、抗心磷脂抗體 (anticardiolipin antibody，ACA) 和抗 β2GP-1 抗體。此3 種抗體靶向于血管內(nèi)皮系統(tǒng)，引起抗凝-促凝失衡，導(dǎo)致胎盤微血栓形成，致使胚胎丟失[5]。但臨床上典型抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）[6]的RSA 病例屬少數(shù)，而是以上述3 種抗體間歇陽性并伴有≥2 次及2 次以上的RSA 病例居多，屬于非典型的APS?，F(xiàn)有的指南較為肯定抗凝藥物治療典型APS 的效果，但對于非典型APS 的治療用藥尚缺乏大樣本研究，臨床療效尚存在爭議[7]?，F(xiàn)階段的西醫(yī)治療主要以抗凝及抗血小板為主，藥物源性出血及過敏反應(yīng)較多，且目前凝血指標(biāo)參考區(qū)間是以非孕期和普通人群為樣本設(shè)定的，并不適用于妊娠期婦女，存在過度用藥、超適應(yīng)癥用藥的問題[6]。中醫(yī)藥保胎歷史悠久，近年來臨床研究結(jié)果顯示，中醫(yī)藥治療可從各個環(huán)節(jié)改善妊娠結(jié)局[8]，中西醫(yī)結(jié)合保胎可明顯提高臨床療效[9]。

國醫(yī)大師朱南孫教授系海派朱氏婦科第三代傳人，從事中醫(yī)婦科臨床70 余載，對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，朱老認(rèn)為該病的病因病機(jī)主要?dú)w于腎，若腎氣不固，腎精不充，則胎失所系或胎結(jié)不實(shí)，致屢孕屢墜。不僅如此，腎與沖脈、任脈、胞宮皆有密切的經(jīng)絡(luò)聯(lián)系，經(jīng)絡(luò)氣血通盛，才能妊養(yǎng)胞胎，若瘀血阻絡(luò)，沖任胞宮受損，胎無血養(yǎng)，則胎隕難留?；诖?，本研究在驗證朱氏補(bǔ)腎活血方臨床療效的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探索其保胎作用和血管內(nèi)皮屏障及子宮動脈血流的關(guān)聯(lián)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年3 月－2021 年2 月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（以下簡稱“岳陽醫(yī)院”）和同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院門診的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者98 例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組49 例、試驗組49 例。試驗過程中，對照組脫落5 例，試驗組脫落4 例，最終收取對照組44 例，試驗組45 例。對照組年齡（31.38±2.97）歲，流產(chǎn)次數(shù)（2.68±0.89）次；試驗組年齡（32.13±2.89）歲，流產(chǎn)次數(shù)（2.63±0.77）次，2組患者年齡、流產(chǎn)次數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過本院相關(guān)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2016 年中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組關(guān)于《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》[10]擬定。1)與同一性伴侶在妊娠28 周內(nèi)連續(xù)發(fā)生2 次及2 次以上的自然流產(chǎn)；2）有一項或多項血栓前狀態(tài)實(shí)驗室診斷指標(biāo)異常：D-二聚體（D-Dimer）≥0.55 mg/L、血小板聚集率（PAGT）≥77.8%、抗β2GP1 抗體陽性（≥20 RU/mL）、抗心磷脂抗體陽性（≥10 U/mL）。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中國中醫(yī)藥出版社《中醫(yī)婦科學(xué)》[15]（第九版）及國家藥品監(jiān)督管理局2002 年發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[11]腎虛血瘀證復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定。主癥：1）屢孕屢墮（2 次或2 次以上）；2）腰膝酸軟；3）經(jīng)色暗夾有血塊。次癥：1）頭暈耳鳴；2）小腹疼痛或墜痛；3）夜尿頻多。舌脈：舌淡苔白或舌質(zhì)紫黯，舌邊有瘀點(diǎn)或瘀斑，脈沉弦或澀弱。以上主癥必備，次癥具備任意一項可予診斷，舌脈可做參照。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡20～36 歲；2）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；3）符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；4）自愿接受臨床試驗并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）夫妻雙方染色體異常；2）女方生殖系統(tǒng)畸形；3）女方內(nèi)分泌異常；4）女方生殖道感染因素；5）女方除血栓前狀態(tài)相關(guān)免疫指標(biāo)異常；6）男方精液常規(guī)分析異常、精子DNA 碎片率異常；7）妊娠期因跌撲導(dǎo)致自然流產(chǎn)者；8）再次妊娠為異位妊娠者；9）合并肝、腎、心等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者。

1.5 病例剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn) 1）試驗過程中受試者依從性差，影響試驗的有效性評價者；2）試驗過程中受試者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件或特殊情況，不宜繼續(xù)接受試驗者；3）受試者本人或家屬要求退出試驗或失訪者；4）備孕6 個月未懷孕者。

1.6 治療方法

1.6.1 第一階段 入組后連續(xù)治療3 個月，期間嚴(yán)格避孕。對照組用藥：1）阿司匹林（每粒25 mg，神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，H13023716），月經(jīng)干凈后，每天1 次，每次2～3 粒，空腹服用，月經(jīng)來時停藥，月經(jīng)干凈后繼續(xù)。2）地屈孕酮（每粒10 mg，荷蘭AbbottBiologicalsB.V.，H20170221），下次月經(jīng)前14 天開始服用，每天2 次，每次1 粒，共服10 天。試驗組用藥：在對照組用藥的基礎(chǔ)上加服補(bǔ)腎活血方一（由岳陽醫(yī)院中藥制劑室制成密閉包裝的中藥湯劑袋），藥物組成：黃芪20 g，黨參20 g，丹參15 g，當(dāng)歸15 g，熟地黃15 g，巴戟天12 g，淫羊藿12 g，菟絲子12 g，枸杞子12 g，覆盆子12 g。每日1 劑，水煎至200 mL，早晚各1次，口服。月經(jīng)來則停藥，月經(jīng)干凈后繼續(xù)服用。

1.6.2 第二階段 自行試孕，確認(rèn)宮內(nèi)妊娠后，開始用藥。對照組用藥：1）阿司匹林，每天1次，每次2～3粒，空腹服用。2）地屈孕酮，每天3 次，每次1 粒。3）低分子肝素（0.5 mL:5000 IU/支，杭州九源基因工程有限公司，H19990036），5 000 IU 每天1 次，皮下注射。試驗組用藥：在對照組的基礎(chǔ)上加服補(bǔ)腎活血方二，藥物組成：黃芪20 g，黨參20 g，丹參15 g，當(dāng)歸15 g，菟絲子12 g，續(xù)斷15 g，杜仲15 g，桑寄生15 g，苧麻根15 g，南瓜蒂10 g。每日1 劑，水煎至200 mL，早晚各1 次，口服。觀察至妊娠12 周，若胚胎停止發(fā)育則停止觀察及用藥。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)癥狀積分 參考中國中醫(yī)藥出版《中醫(yī)婦科學(xué)》[11]（第九版）及國家藥品監(jiān)督管理局2002 年發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[12]中腎虛血瘀相關(guān)章節(jié)，主要癥狀（自然墮胎史、腰膝酸軟、經(jīng)色暗夾有血塊)，根據(jù)癥情嚴(yán)重程度分為輕度（2分）、中度（4 分）、重度（6 分）；次要癥狀（頭暈耳鳴、小腹疼痛或墜痛、夜尿頻多），根據(jù)癥情嚴(yán)重程度分為無（0 分）、輕度（1 分）、中度（2 分）、重度（3 分）。當(dāng)自然墮胎史≥4次，每增加1次，分值相應(yīng)增加0.5分。

1.7.2 實(shí)驗室指標(biāo) 分別于治療前及妊娠6 周，用一次性含肝素鈉采血管采集2 組受試者空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min，離心后取上清液-80℃冰箱凍存?zhèn)溆?，待?biāo)本收齊后集中檢測。硝酸還原酶法測定一氧化氮（NO）、ELISA 法測定透明質(zhì)酸（HA）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。

1.7.3 超聲監(jiān)測指標(biāo) 由指定專業(yè)醫(yī)師采用經(jīng)陰道超聲（設(shè)備型號：Voluson730 Expert）監(jiān)測2 組妊娠6～7周、10～11 周子宮動脈血流參數(shù)（PI、RI、S/D）；妊娠6～7 周、10～11 周孕囊大小、胚芽長度；妊娠12周胎心搏動。所有數(shù)據(jù)均測量3次，取平均值錄入。

1.7.4 不良反應(yīng)處理 根據(jù)過敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度，血小板下降程度，陰道流血量的多少，絨毛膜下血腫情況，酌情減少或停用低分子肝素及阿司匹林。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 23.0 軟件統(tǒng)計。計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)、最小值、最大值即M（Min-Max）表示。符合正態(tài)分布，2 組間采用獨(dú)立樣本t檢驗。不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗，2 組間采用兩獨(dú)立樣本W(wǎng)ilcoxonW檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗，各組P＜0.05 有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組中醫(yī)癥狀積分比較 見表1。

表1 2 組中醫(yī)癥狀積分比較 分

2.2 2 組治療前及妊娠6 周外周血指標(biāo)比較 見表2。

表2 2 組治療前及妊娠6 周外周血指標(biāo)比較（）

表2 2 組治療前及妊娠6 周外周血指標(biāo)比較（）

注：與對照組比較，# P ＜0.05

2.3 妊娠6～7 周、10～11 周2 組子宮動脈血流參數(shù)比較 見表3、表4。

表3 2 組妊娠6～7 周PI、RI、S/D 值比較（）/M(Max-Min)

表3 2 組妊娠6～7 周PI、RI、S/D 值比較（）/M(Max-Min)

注：妊娠6～7 周，與對照組比較，# P ＜0.05

表4 2 組妊娠10～11 周PI、RI、S/D 值比較（）/M(Max-Min)

表4 2 組妊娠10～11 周PI、RI、S/D 值比較（）/M(Max-Min)

注：妊娠10～11 周，與對照組比較，# P ＜0.05

對照組妊娠6～7 周為36 例，至妊娠10～11 周為27 例，妊娠失敗9 例；試驗組妊娠6～7 周為39 例，至妊娠10～11 周為37 例，妊娠失敗2 例。

2.4 妊娠6～7 周、10～11 周2 組胚芽、孕囊比較 見表5。

表5 2 組胚芽、孕囊的比較（）/M（Max-Min）

表5 2 組胚芽、孕囊的比較（）/M（Max-Min）

注：妊娠6～7 周，與對照組比較，# P ＜0.05，△P ＜0.05

2.5 2 組妊娠12 周通過率比較 見表6。

表6 2 組妊娠12 周通過率 例

2.6 不良反應(yīng) 2 組治療前后的血常規(guī)，肝、腎功能評價指標(biāo)檢測均在正常范圍內(nèi)。對照組妊娠12 周內(nèi)有1 例過敏反應(yīng)，5 例宮內(nèi)積血，7 例陰道出血；試驗組有2 例陰道出血。

3 討論

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“滑胎”“數(shù)墮胎”的范疇，臨床以屢孕屢墜為主癥，多伴有腰酸腹疼，陰道出血等。本研究采用國醫(yī)大師朱南孫教授臨床經(jīng)驗方“朱氏補(bǔ)腎活血方”，孕前以培補(bǔ)腎氣、補(bǔ)益氣血、通調(diào)沖任為主，孕后以補(bǔ)腎安胎，養(yǎng)血活血榮胚為主。方中重用菟絲子、枸杞子、覆盆子等補(bǔ)腎藥，并添以當(dāng)歸、丹參等養(yǎng)血活血藥。孕前以熟地黃、菟絲子、枸杞子、覆盆子四藥共用，填精補(bǔ)髓，固攝腎氣，滋養(yǎng)先天。巴戟天、淫羊藿補(bǔ)腎壯陽，與前四味藥相合，補(bǔ)腎而不滋膩，溫陽而不辛燥，促使腎中陰陽互濟(jì)，精氣充盛，沖任穩(wěn)固，胎元強(qiáng)健，不致輕易滑脫。當(dāng)歸、丹參兼具有補(bǔ)血活血之功，可通養(yǎng)胞絡(luò)，除瘀血生新血滋養(yǎng)胞胎。黨參、黃芪、丹參、當(dāng)歸、熟地黃補(bǔ)益五臟精氣血津液，五臟氣血充盛，則十二經(jīng)脈氣血有余，流溢于沖任二脈，二脈相資，胎孕乃結(jié)。確認(rèn)妊娠后，以補(bǔ)腎安胎為第一要務(wù)，減去過于溫燥或過多補(bǔ)益腎精之類的藥物。加杜仲、續(xù)斷、桑寄生、苧麻根、南瓜蒂、荷蒂。諸藥合用，共湊補(bǔ)腎安胎，活血通脈，養(yǎng)血榮胚之效。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)血栓前狀態(tài)患者大多有血瘀之癥，因此活血藥物的應(yīng)用切合臨床?，F(xiàn)有研究提示，補(bǔ)腎活血類藥物的應(yīng)用可改善母體免疫耐受、預(yù)防血栓形成、維持妊娠狀態(tài)[13]。本研究結(jié)果顯示，試驗組妊娠12 周通過率高于對照組（P＜0.05），并且中醫(yī)癥狀積分低于對照組（P＜0.05）。表明朱氏補(bǔ)腎活血方聯(lián)合西藥治療，在改善妊娠結(jié)局及臨床癥狀方面更具優(yōu)勢，同時不良反應(yīng)較少。

妊娠早期子宮動脈血流和胚胎發(fā)育相關(guān)，血流阻力越低，胚胎發(fā)育優(yōu)勢越明顯，過高的子宮動脈血流阻力，和微血栓形成及妊娠丟失有關(guān)[14]。本研究中，妊娠早期PI 及RI 值相對于對照組均有不同程度的下降（P＜0.05），孕囊及胚芽大小在妊娠初期6～7周時均大于對照組（P＜0.05），即試驗組在妊娠早期的胚胎血供及胚胎發(fā)育方面優(yōu)于對照組，該結(jié)果提示本方參與了早期子宮動脈血流的調(diào)節(jié)，具有改善早期胚胎血供，促進(jìn)胚胎發(fā)育的作用。

透明質(zhì)酸（HA）是一種位于血管內(nèi)皮表面的大分子多糖，具有維持血管內(nèi)皮屏障功能的作用，HA 的分解脫落使血管內(nèi)皮的表層保護(hù)結(jié)構(gòu)瓦解，內(nèi)皮細(xì)胞直接暴露于血液中，易被血小板、白細(xì)胞、抗體等識別，誘發(fā)血栓[15]。在近年的研究中發(fā)現(xiàn)，其還參與胎盤形態(tài)的維持以及子宮胎盤血液循環(huán)[16]。當(dāng)外周血中HA 含量升高時，往往提示機(jī)體已產(chǎn)生血管內(nèi)皮損傷的病理機(jī)制[17]。本研究結(jié)果中，試驗組HA 含量較對照組在妊娠后明顯下降，說明RSA 患者本身可能存在血管內(nèi)皮損傷的病理狀態(tài)，給予朱氏補(bǔ)腎活血方聯(lián)合西藥治療后，HA 在外周循環(huán)血液中的含量相較于對照組明顯下降，分析其原因在于朱氏補(bǔ)腎活血方可能具有維持透明質(zhì)酸結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞表面保護(hù)屏障機(jī)能、降低血管內(nèi)皮損傷的作用。NO 具有促進(jìn)血管擴(kuò)張、降低胎盤循環(huán)阻力的作用，維持妊娠的作用[18-19]。VEGF 被認(rèn)為是最關(guān)鍵的血管內(nèi)皮生長因子，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化及遷移[20]。本研究中，NO 及VEGF 在妊娠前后的2 組中無差異（P＞0.05）。提示單純西藥治療和中西藥聯(lián)合治療在促進(jìn)新生血管生成及舒張血管方面的作用并無差異。

綜上，根據(jù)本研究，朱氏補(bǔ)腎活血方能夠明顯提高妊娠12 周通過率，其作用可能和維持妊娠前后血管屏障機(jī)能完整性、改善妊娠后子宮動脈血流有關(guān)。