達(dá)格列凈對(duì)2 型糖尿病合并腔隙性腦梗死患者認(rèn)知功能影響

王 雁， 仇 靖， 徐智佳， 劉曉娜， 陳少元

1.武警煙臺(tái)特勤療養(yǎng)中心 戰(zhàn)創(chuàng)傷康復(fù)科，山東 煙臺(tái) 264000；2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016；3.第三二三九七部隊(duì)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 白城 137000

腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)是指由于腦小動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的缺血性腦損傷，磁共振常表現(xiàn)為直徑約3 ~20 mm的彌散加權(quán)成像高信號(hào)病灶。 LI 的主要臨床表現(xiàn)形式為反復(fù)急性卒中，常伴有認(rèn)知功能下降、情感障礙、步態(tài)不穩(wěn)等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[1]，是血管性認(rèn)知功能障礙的主要原因。2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是除了年齡與高血壓之外，LI 發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[2]。 血糖過高或者過低均會(huì)導(dǎo)致LI 合并認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加，通過合理調(diào)控血糖可防治T2DM 患者的認(rèn)知功能障礙[3-4]。 達(dá)格列凈作為最常見的鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑，具有降糖作用，同時(shí)可保護(hù)T2DM 患者腎、心臟功能，已在臨床廣泛應(yīng)用。 本研究旨在探討達(dá)格列凈對(duì)T2DM 合并LI 患者認(rèn)知功能的影響。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月至2019 年12 月32397 部隊(duì)醫(yī)院收治的160 例T2DM 合并LI 患者為研究對(duì)象。 納入標(biāo)準(zhǔn):符合?腦小血管病診治專家共識(shí)?中[1]LI 診斷標(biāo)準(zhǔn)；既往未應(yīng)用過達(dá)格列凈以及其他SGLT2 抑制劑等。 排除標(biāo)準(zhǔn):既往存在較重的精神性和心理疾?。徽J(rèn)知和精神狀態(tài)量表評(píng)分資料不完整；患有惡性腫瘤、心功能不全、腎功能不全、肝硬化、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重泌尿系感染。 根據(jù)治療過程中是否應(yīng)用達(dá)格列凈將其分為A 組(n ＝117)與B 組(n ＝43)。 A 組:男性49 例，女性68 例；年齡42 ~79 歲，平均年齡(57.98 ±11.17)歲。 B 組:男性17 例，女性26 例；年齡43 ~77 歲，平均年齡(55.09 ±8.55)歲。 兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)，具有可比性。 本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。 所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法 認(rèn)知功能評(píng)估:所有患者采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)與智能狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分進(jìn)行綜合性認(rèn)知功能的篩查及評(píng)定[5-6]。 MoCA 共有14 個(gè)題目，檢測(cè)視空間執(zhí)行力、記憶力、定向力、命名力、注意力、語言力、抽象力7 個(gè)維度功能，總分30 分，得分≥26 分為正常。MMSE 量表內(nèi)容包括定向力、記憶力、注意計(jì)算、回憶能力、語言能力5 個(gè)維度，總計(jì)30 分，得分≥27 分為認(rèn)知功能正常。 抑郁和焦慮評(píng)估:所有患者采用漢密爾頓抑郁量表-17(hamilton depression scale-17，HAMD-17)與漢密爾頓焦慮量表(hamilton anxiety scale，HAMA)評(píng)分進(jìn)行心理情緒狀態(tài)評(píng)估。 HAMD-17 由5 個(gè)因子(焦慮軀體化、體質(zhì)量、認(rèn)知障礙、遲滯、睡眠障礙)，共17 個(gè)條目組成，每個(gè)條目記0 ~4 分，分?jǐn)?shù)越高，表明抑郁癥狀越重。 HAMA 由14 個(gè)條目組成，全量表均采用0 ~4 分的5 級(jí)評(píng)分法，量表得分越高，表明焦慮癥狀越明顯[7-8]。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄并比較兩組患者治療前后生化指標(biāo)與各項(xiàng)評(píng)分，包括體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、MoCA、MMSE、HAND-17、HAMA。 比較B 組患者治療前后MoCA 分項(xiàng)評(píng)分。 記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。 計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。 計(jì)數(shù)資料用例(百分率)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。 以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后生化指標(biāo)與各項(xiàng)評(píng)分比較 治療前，兩組患者治療前后生化指標(biāo)與各項(xiàng)評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 與治療前相比，兩組患者治療后的體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白均降低，且B 組均低于A 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 與治療前相比，兩組患者治療后的MoCA 評(píng)分、MMSE 評(píng)分均升高，HAMD-17 評(píng)分均降低，且B 組MoCA 評(píng)分、MMSE 評(píng)分均高于A 組，HAMD-17 評(píng)分低于A 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 見表1。

表1 兩組患者治療前后生化指標(biāo)與各項(xiàng)評(píng)分比較(±s)

表1 兩組患者治療前后生化指標(biāo)與各項(xiàng)評(píng)分比較(±s)

注:與本組治療前比較，①P<0.05；1 mmHg ＝0.133 kPa

組別 體質(zhì)量指數(shù)/kg·m-2治療前 治療后收縮壓/mmHg治療前 治療后LDL-C/mmol·L-1治療前 治療后空腹血糖/mmol·L-1治療前 治療后糖化血紅蛋白治療前 治療后A 組 26.26±1.03 26.16±0.92① 151.24±12.27 150.29±11.05① 3.67±0.81 3.63±0.89 7.97±2.84 7.01±2.84① 8.03% ±2.92% 6.91% ±1.98%①B 組 26.23±0.98 25.45±0.87① 153.14±12.70 146.37±8.51①3.59±0.93 4.03±1.14 8.45±2.19 6.18±1.78① 8.51% ±2.67% 5.99% ±2.03%①P 值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05組別MoCA/分治療前 治療后MMSE/分治療前 治療后HAND-17/分治療前 治療后HAMA/分治療前 治療后A 組 20.93 ±2.06 21.08 ±1.99①23.38 ±2.51 23.53 ±2.58 22.15 ±4.27 20.77 ±4.69①9.31 ±2.89 8.97 ±2.91 B 組 20.49 ±2.08 23.05 ±1.35①23.60 ±2.01 25.05 ±1.41① 21.99 ±4.51 19.63 ±5.09①8.99 ±3.07 9.14 ±2.95 P 值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 >0.05

2.2 B 組患者治療前后MoCA 分項(xiàng)評(píng)分比較 與治療前相比，B 組患者治療后12 周的執(zhí)行力、記憶力、定向力、語言命名能力評(píng)分及總分均顯著增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05)。 見表2。

表2 B 組患者治療前后MoCA 分項(xiàng)評(píng)分比較(±s，評(píng)分/分)

表2 B 組患者治療前后MoCA 分項(xiàng)評(píng)分比較(±s，評(píng)分/分)

注:與治療前比較，①P<0.05

時(shí)間 執(zhí)行力 記憶力 定向力 語言命名能力 注意力 總分治療前 3.07 ±0.66 3.44 ±0.69 4.47 ±0.73 4.93 ±0.97 4.58 ±0.84 20.49 ±2.08治療后4 周 3.19 ±0.58 3.63 ±0.57 4.56 ±0.66 5.05 ±0.91 4.60 ±0.87 21.02 ±1.95治療后8 周 3.26 ±0.72 4.21 ±0.73 4.63 ±0.53 5.86 ±0.73 4.62 ±0.65 22.56 ±1.42治療后12 周 3.35 ±0.74①4.33 ±0.67①4.74 ±0.61①5.93 ±0.69①4.69 ±0.58 23.05 ±1.35①

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 A 組:4 例低血糖反應(yīng)，2 例視物模糊，1 例軀干皮膚瘙癢及丘疹。 B 組:2 例低血糖反應(yīng)，1 例尿頻、多尿等泌尿系癥狀，1 例惡心和上腹部不適。 A 組、B 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為5.98%(7/117)、9.30%(4/43)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

有研究表明，T2DM 患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生率可高達(dá)37.9% ~60.0%，罹患認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)高至普通人群的1.2 ~1.5 倍[9]。 體質(zhì)量指數(shù)、血清葡萄糖、糖化血紅蛋白、LDL-C 水平以及腦卒中事件均為認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[10-12]。 有研究發(fā)現(xiàn)，老年T2DM 患者連續(xù)應(yīng)用SGLT2 抑制劑類藥物3 個(gè)月后，1 年內(nèi)能夠有效地保護(hù)認(rèn)知功能不再減退[13]。 T2DM 患者發(fā)生認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與過高的胰島素水平、中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素抵抗、高血糖造成的血腦屏障破壞以及神經(jīng)血管單元功能障礙等相關(guān)[14-15]。 達(dá)格列凈是目前比較常用的SGLT2 抑制劑，主要通過抑制葡萄糖在腎內(nèi)的重吸收、促進(jìn)葡萄糖排泄而發(fā)揮降低血糖作用[16-17]。 頭頸部血管病變會(huì)導(dǎo)致腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能下降，腦動(dòng)脈灌注不足，腦組織慢性缺血缺氧，神經(jīng)血管單元功能被破壞，神經(jīng)元損傷，神經(jīng)信息傳遞異常，神經(jīng)元纏結(jié)和淀粉樣斑塊形成，從而出現(xiàn)包括學(xué)習(xí)記憶能力減退、執(zhí)行力下降等認(rèn)知功能障礙[18-22]。 黃大祥等[23]研究發(fā)現(xiàn)，給予T2DM 合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者達(dá)格列凈治療24 周后，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、血清超敏C 反應(yīng)蛋白及白介素6 均明顯降低，達(dá)格列凈能夠有效改善T2DM 患者的大血管動(dòng)脈粥樣硬化，并可能通過改善腦組織血流等機(jī)制，緩解繼發(fā)于腦組織缺血缺氧的神經(jīng)細(xì)胞損害和認(rèn)知功能損傷。

本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，兩組患者治療后的MoCA 評(píng)分、MMSE 評(píng)分均升高，HAMD-17 評(píng)分均降低，且B 組MoCA 評(píng)分、MMSE 評(píng)分均高于A 組，HAMD-17 評(píng)分低于A 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05)。 這提示，應(yīng)用達(dá)格列凈調(diào)控血糖治療，在T2DM 合并腔隙性腦梗塞患者的認(rèn)知功能保護(hù)方面，優(yōu)于其他調(diào)控血糖方案，并能改善抑郁等不良心理狀態(tài)。 本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，B 組患者治療后12 周的執(zhí)行力、記憶力、定向力和語言命名能力評(píng)分均顯著增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P <0.05)。 這提示，達(dá)格列凈在改善執(zhí)行力、記憶力、定向力和語言命名能力方面較常規(guī)治療具有優(yōu)勢(shì)，但在改善注意力方面與常規(guī)治療相當(dāng)。 本研究結(jié)果還顯示，A 組、B 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 本研究未發(fā)現(xiàn)血脂異常增高、卒中加重等不良反應(yīng)，表明達(dá)格列凈在T2DM 合并腔隙性腦梗塞患者中應(yīng)用安全有效。

綜上所述，達(dá)格列凈可以有效控制體質(zhì)量、穩(wěn)定血壓和調(diào)節(jié)血糖水平，改善T2DM 合并LI 患者認(rèn)知功能障礙，緩解其抑郁狀態(tài)。 由于本研究納入樣本量較小，不能全面體現(xiàn)達(dá)格列凈在人群中應(yīng)用效果及發(fā)生不良反應(yīng)的真實(shí)情況，有待進(jìn)行更精確的深入研究。