聯(lián)合檢測(cè)糖化血紅蛋白、糖化血清蛋白、C肽水平在2型糖尿病患者診療中的價(jià)值研究

黃新城 何 潔 張海麗 姚 曄▲

1.南昌市第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西南昌 330008；2.南昌市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，江西南昌 330008

糖尿病是由于胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或兩者兼有引起的以高血糖為特征，長(zhǎng)期高血糖，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損害、功能障礙的代謝性疾病。2017年全球成人糖尿病患病人數(shù)約4.25 億，預(yù)計(jì)到2045年，糖尿病患者將可能達(dá)到6.29 億。該病依據(jù)發(fā)病原因可分為1型糖尿病、2 型糖尿病兩種，其中2 型糖尿病更為常見(jiàn)。2 型糖尿病作為主要類型，占到糖尿病總數(shù)的90%以上，2 型糖尿病以胰島素抵抗或β 細(xì)胞功能缺陷為特點(diǎn)。截至2018年我國(guó)約有1.14 億糖尿病患者，患病人數(shù)居世界首位。糖尿病可引發(fā)并發(fā)癥，而且并發(fā)癥種類極多，2 型糖尿病合并的糖尿病足、糖尿病腎病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、冠心病、視網(wǎng)膜病變、高脂血癥、高尿酸等并發(fā)癥，并發(fā)癥的發(fā)病率居高不下。糖尿病已成為威脅人類健康的第三大慢性非傳染性疾病，對(duì)人類生命健康危害極其兇險(xiǎn)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上漲的趨勢(shì)，成為威脅人類健康的世界公共衛(wèi)生問(wèn)題，消耗了大量的醫(yī)療資源，給社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但我國(guó)該病診斷率較低，僅有30%～40%，即每10 位患有糖尿病的患者僅有3～4 人知曉自己患有該病。糖尿病患者生活質(zhì)量較差，受并發(fā)癥、漏檢、血糖控制、糖尿病知識(shí)掌握度、用藥情況的影響，沒(méi)有得到良好的治療控制。故2 型糖尿病早期診斷尤其重要，而糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、糖化血清蛋白（glycosylated serum protein，GSP）、C 肽（C-peptide，C-P）中單獨(dú)某一項(xiàng)有它不足之處：HbA1c 假性降低或升高影響因素多，加之HbA1c 并不能全面反映病情變化，故單獨(dú)檢測(cè)不能作為該病有效的檢測(cè)手段；GSP 反映患者2～3 周內(nèi)葡萄糖水平，不受血糖變化的影響，彌補(bǔ)了HbA1c 的不足，但當(dāng)患者進(jìn)食后，GSP 值無(wú)明顯波動(dòng)，故不能用以指導(dǎo)患者每日降糖量及胰島素使用量；人體中C-P 水平并不會(huì)因外源胰島素的攝入而受到影響，半衰期與胰島素相比較長(zhǎng)，三項(xiàng)指標(biāo)單一檢測(cè)往往不能對(duì)2 型糖尿病患者的病情做出及時(shí)準(zhǔn)確的反饋?；诖?，本研究分析了HbA1c、GSP、C-P 聯(lián)合檢測(cè)在2 型糖尿病診療中的價(jià)值以及聯(lián)合檢測(cè)的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至12月南昌市第一醫(yī)院臨床檢測(cè)血糖結(jié)果超過(guò)臨界值最高值的50 例疑似糖尿病者作為病例組，選取同期50 例體檢檢查結(jié)果正常的健康者作為對(duì)照組。病例組中，男27 例，女23 例；年齡50～60 歲，平均（50.19±4.41）歲。對(duì)照組，男22例，女28 例；年齡50～60 歲，平均（51.32±5.18）歲。兩組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批編號(hào)：科研2021013），參與研究者知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者自主同意參與本研究；②患者均符合《2 型糖尿病基層診療指南（實(shí)踐版·2019）》中糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③交流正常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①確診感染者；②手術(shù)或隱性炎癥者；③嚴(yán)重心血管疾病者；④精神病史或家族史者。

1.2 方法

1.2.1 主要儀器、試劑、藥物 全自動(dòng)生化分析儀：日本株式會(huì)社日立高新技術(shù)，型號(hào)：日立LABOSPECT 008 AS；全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀：羅氏診斷產(chǎn)品有限公司，型號(hào)：Cobas e601；低速離心機(jī)：北京京立離心機(jī)有限公司，型號(hào)：LDZ5-2；GSP 檢測(cè)試劑盒：批號(hào)2019112201，使用期限12 個(gè)月，生產(chǎn)廠家為瑞源生物科技有限公司；HbA1c 檢測(cè)試劑盒：批號(hào)201114101，使用期限12 個(gè)月，生產(chǎn)廠家為美康生物科技股份有限公司；C-P 檢測(cè)試劑盒：批號(hào)00414878，使用期限15 個(gè)月，生產(chǎn)廠家為羅氏診斷股份有限公司（Roche Diagnostics GmbH）；血糖檢測(cè)試劑盒：批號(hào)20210914，使用期限18 個(gè)月，生產(chǎn)廠家為美康生物科技股份有限公司。

1.2.2 標(biāo)本采集 對(duì)所有研究對(duì)象均同時(shí)空腹8～10 h，于次日清晨采集靜脈血3 ml，在1 h 內(nèi)應(yīng)用低速離心機(jī)（3000 r/min，離心10 min，離心半徑18 cm）后分離血清，用于檢測(cè)血糖、GSP 和C-P。同時(shí)抽取乙二胺四乙酸二鉀（ethylenediamine tetraacetic acid dipotassiumsalt，EDTA-2K）抗凝血2ml 用于檢測(cè)HbAlc。

1.2.3 檢測(cè)方法 HbAlc 檢測(cè)方法：膠乳增強(qiáng)免疫比濁法；GSP 檢測(cè)方法：四氮唑藍(lán)顯色法檢測(cè)含量；C-P 檢測(cè)方法：化學(xué)發(fā)光夾心法原理；葡萄糖檢測(cè)方法：己糖激酶法。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較治療前兩組HbA1c、GSP、C-P 水平。（2）以空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）和口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，比較HbA1c、GSP、C-P 單一檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)疾病的診斷效能。①依據(jù)檢驗(yàn)試劑盒說(shuō)明書(shū)的臨界值對(duì)HbA1c，GSP，C-P 陽(yáng)性率進(jìn)行評(píng)價(jià)。HbAlc 臨界值3.8%～5.8%；GSP 臨界值：1.7～2.5 mmol/L；C-P 臨界值：1.1～4.4 μg/L。超過(guò)臨界值范圍判斷為陽(yáng)性，否則為陰性。結(jié)果為臨界值的重復(fù)檢測(cè)三次再判斷。②糖尿病。超過(guò)FBG 臨界值3.89～6.11 mmol/L和OGTT餐后1 h 血糖3.9～6.1 mmol/L、餐后2 h 血糖3.9～7.8 mmol/L最高值時(shí)，依據(jù)《2 型糖尿病基層診療指南（實(shí)踐版·2019）》中糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。（3）靈敏度=真陽(yáng)性/（真陽(yáng)性+假陰性）×100.00%，準(zhǔn)確度=（真陽(yáng)性+真陰性）/總例數(shù)×100.00%，特異度=真陰性/（真陰性+假陽(yáng)性）×100.00%，陰性預(yù)測(cè)值=真陰性/（真陰性+假陰性）×100.00%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=真陽(yáng)性/（真陽(yáng)性+假陽(yáng)性）×100.00%，誤診率=假陽(yáng)性/（真陰性+假陽(yáng)性）×100.00%，漏診率=假陰性/（真陽(yáng)性+假陰性）×100.00%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組HbA1c、GSP、C-P 水平的比較

病例組HbA1c、GSP 水平高于對(duì)照組，C-P 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 治療前兩組HbA1c、GSP、C-P 水平的比較（±s）

2.2 HbA1c、GSP、C-P 單一檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)診斷效能的比較

病例組50 例疑似糖尿病患者中，金標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)有36 例確診為糖尿病。HbA1c、GSP、C-P 單項(xiàng)檢測(cè)及三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度、準(zhǔn)確度、陰性預(yù)測(cè)值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；四種檢測(cè)方法的特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2～3）。

表2 HbA1c、GSP、C-P 單一檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果

表3 HbA1c、GSP、C-P 單一檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)診斷效能的比較[%（n/N）]

3 討論

相關(guān)研究表明，HbA1c、GSP、C-P 水平在糖尿病的篩查中具有早期提示作用，對(duì)該病患者后續(xù)治療有著重大意義。本研究結(jié)果顯示，病例組HbA1c、GSP水平高于對(duì)照組，C-P 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示HbAlc、GSP、C-P 三項(xiàng)指標(biāo)可以用來(lái)衡量糖尿病患者的療效。三項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)在治療中意義不同，能反映患者體內(nèi)早期的血糖變化，與機(jī)體血糖水平成正相關(guān)。我國(guó)診斷2 型糖尿病主要通過(guò)FBG 和OGTT 鑒別，但是FBG 檢測(cè)存在一定時(shí)限性，2 型糖尿病患者血糖水平受到檢測(cè)時(shí)的身體狀況、取血時(shí)間、飲食以及應(yīng)用降糖藥物等方面的影響，而OGTT 檢測(cè)需嚴(yán)格控制客觀條件，操作較為繁瑣，且不易重復(fù)。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO） 將HbA1c 納入調(diào)整降糖治療的重要依據(jù)，預(yù)測(cè)糖尿病慢性并發(fā)癥的指標(biāo)，但患者貧血影響HbA1c 的準(zhǔn)確性、甲狀腺功能減退導(dǎo)致糖尿病炎癥反應(yīng)和代謝指標(biāo)異常、血清膽紅素濃度與HbA1c 呈負(fù)相關(guān)等都影響HbA1c 檢測(cè)結(jié)果，需要充分考慮其影響因素。通過(guò)檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)糖尿病診斷研究比較多，如尿微量白蛋白（microalbumin，mALB）、視黃醇結(jié)合蛋白（retinol-binding protein，RBP）、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C（cystatin c，CysC）及其聯(lián)合檢測(cè)臨床意義；HbA1c 與血脂、血糖、腎功能聯(lián)合檢測(cè)的臨床價(jià)值；尿微量白蛋白、α-微球蛋白和N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶聯(lián)合檢測(cè)價(jià)值。近期HbAlc、GSP、C-P 在2 型糖尿病診療方面受到醫(yī)療工作者的關(guān)注，上述三項(xiàng)指標(biāo)單一檢測(cè)往往不能對(duì)2 型糖尿病患者的病情做出及時(shí)準(zhǔn)確的反饋，HbA1c、GSP、C-P 水平聯(lián)合檢測(cè)在治療2 型糖尿病患者中的應(yīng)用比較少。2 型糖尿病患者受自身疾病及并發(fā)癥各異影響，各項(xiàng)生化指標(biāo)也會(huì)各異變化，聯(lián)合檢測(cè)生化指標(biāo)綜合分析，可有效提高糖尿病早期診斷準(zhǔn)確性。

HbA1c 反映患者機(jī)體內(nèi)3 個(gè)月的血糖平均水平，血糖得到控制的早期，HbA1c 短期不受影響；C-P 水平高、低或是正常，都有罹患糖尿病的可能性，提示患者胰島素抵抗、胰島素缺乏，C-P 濃度可以反映胰島素功能；GSP、C-P 水平在確診糖尿病的患者中可以作為控糖治療效果的評(píng)估指標(biāo)，GSP 可反映出患者2～3 周內(nèi)葡萄糖水平，不受血糖變化的影響。三項(xiàng)指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用，動(dòng)態(tài)觀察分析治療效果，從不同角度、不同方面對(duì)2 型糖尿病的診斷和治療進(jìn)行全方位的分析與評(píng)價(jià)，在2 型糖尿病的篩查、診療、監(jiān)測(cè)中更具有應(yīng)用價(jià)值。HbA1c 比較穩(wěn)定，在血糖得到控制的早期，HbA1C 的含量并不會(huì)很快下降，HbA1c是紅細(xì)胞與血糖結(jié)合后產(chǎn)生，反映患者機(jī)體內(nèi)3 個(gè)月的血糖平均水平。C-P 由胰島β 細(xì)胞分泌，反映胰島β 細(xì)胞功能。C-P 明顯偏低，說(shuō)明胰島功能受損，一般進(jìn)行胰島素治療，在短時(shí)間內(nèi)胰島功能很難得到恢復(fù)，C-P 指數(shù)正常時(shí)間較長(zhǎng)，需要一個(gè)長(zhǎng)期的治療過(guò)程，數(shù)值較穩(wěn)定。GSP 為機(jī)體血液中血清蛋白、葡萄糖及其他蛋白分子進(jìn)行非酶促糖化反應(yīng)而形成的，易受血清蛋白的影響，當(dāng)某些疾病如肝硬化、腎病綜合征、甲狀腺功能異常等疾病影響血清蛋白濃度，就影響GSP 數(shù)值從而影響診斷效能。本研究結(jié)果顯示，HbA1c、GSP、C-P 單一檢測(cè)與聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度、準(zhǔn)確度、陰性預(yù)測(cè)值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），臨床常以HbA1c 水平作為檢測(cè)該病的金標(biāo)準(zhǔn)，但該檢測(cè)方法也存在一定的干擾，因血紅蛋白的變異體可對(duì)HbA1c 結(jié)果產(chǎn)生影響，且人體內(nèi)能使紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)及生成改變的因素均會(huì)造成HbA1c 假性降低或升高，加之HbA1c 并不能全面反映病情變化，故單獨(dú)檢測(cè)不能作為該病有效的檢測(cè)手段。GSP 為機(jī)體血液中血清蛋白、葡萄糖及其他蛋白分子進(jìn)行非酶糖化反應(yīng)而形成的，反映出患者2～3 周內(nèi)葡萄糖水平，不受血糖變化的影響，彌補(bǔ)了HbA1c 的不足。C-P 為胰島素原轉(zhuǎn)化而來(lái)的裂解產(chǎn)物。人體中C-P 水平并不會(huì)因外源胰島素的攝入而受到影響，半衰期與胰島素相比較長(zhǎng)，且能經(jīng)由腎臟泄出，因此血中C-P 濃度能較好地反映出胰島素功能，患者胰島B 細(xì)胞受損，故C-P 分泌水平降低。C-P 可用于檢測(cè)血糖控制情況，檢測(cè)1 次能反映出較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的血糖變化。因此HbAlc、GSP、C-P 三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)用來(lái)衡量糖尿病患者的診療效果較好，值得繼續(xù)研究。但在聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，特別對(duì)于合并某些疾病的糖尿病患者，需要考慮GSP 因易受血液中蛋白濃度，膽紅素，乳糜以及其他情況的影響，從而避免HbA1c、C-P 檢測(cè)誤診。

綜上所述，HbA1c、GSP、C-P 三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)2 型糖尿病的診斷效能高于各指標(biāo)單一檢測(cè)，應(yīng)用價(jià)值高。聯(lián)合檢測(cè)對(duì)2 型糖尿病的診斷、治療后的療效監(jiān)測(cè)具有積極意義，可以為臨床診療提供準(zhǔn)確可靠的依據(jù)，對(duì)糖尿病患者的診療具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得研究推廣應(yīng)用。