老年急性髓系白血病的治療進展

樂麗霞 李丹紅 張思源 胡星月 朱玲玲

牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院血液科，黑龍江牡丹江 157000

急性髓系白血病 （acute myeloid leukemia，AML）是一種高度異質(zhì)且復(fù)雜的血液系統(tǒng)疾病，其特征在于細胞快速增殖，侵襲性的臨床病程和普遍較高的死亡率。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指出AML 是老年人的疾病，大約54%的患者年齡≥65 歲，且中位年齡在68～71 歲，且隨著人口老齡化趨勢的不斷加劇，發(fā)病率逐年上升。相比年輕的AML 患者，老年AML 患者的體能差、合并癥多、個體差異大，且老年人的心、肺、腎等重要臟器衰退，本身骨髓造血功能明顯衰退，藥物耐受性差，易繼發(fā)感染以及不良染色體核型發(fā)生率高等，導(dǎo)致預(yù)后較差。Genovese 等研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在65 歲以上的人群中，有10%的人出現(xiàn)了具有體細胞突變的克隆性造血功能，而在50 歲以下的人群中，只有1%的人出現(xiàn)了這種現(xiàn)象。可檢測到的克隆性擴增最常涉及3 個基因（DNMT3A、ASXL1 和TET2）的體細胞突變，Jaiswal 等報道稱這些基因參與AML 和骨髓增生異常綜合征的發(fā)展。老年AML 患者具有高度異質(zhì)性，故其治療方案多為個體化治療模式。本文將對目前老年AML 患者的治療進展進行介紹。

1 化學(xué)治療

1.1 標準化療

對于新診斷為AML 的成年患者，AML 的標準誘導(dǎo)治療方案仍為“3+7”方案（即3 d 的蒽環(huán)類藥物聯(lián)合7 d 的阿糖胞苷），這一方案已持續(xù)應(yīng)用約50年，緩解率可達60%～80%。然而對于老年AML 患者，因其患者相關(guān)因素（如合并癥、老年患者免疫力下降及缺乏看護的社會心理因素等）和疾病相關(guān)因素（如不良細胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)異常以及化療藥物耐藥等）的復(fù)雜結(jié)果，導(dǎo)致其化療耐受力較差、死亡率較高，即使能夠耐受化療藥物的毒副作用，也難以達到和年輕患者一樣高的緩解率及生存時間。也有研究證明，標準化療能夠提高老年AML 患者的療效，但普遍認為對老年AML 患者需要采取評估策略進行個性化治療，評估為有資格接受強化療的患者可進行標準誘導(dǎo)緩解治療，且接受標準誘導(dǎo)緩解治療的非高危組老年AML 患者的療效明顯優(yōu)于其他老年AML 患者。故老年AML 患者的最佳治療方案仍有待進一步研究。

1.2 減低強度的化療

對于一些難治復(fù)發(fā)的AML 患者或一些不適宜強化療的老年AML 患者可選用減低強度的化療來治療。國內(nèi)外臨床研究尚未給出老年AML 患者某一種最佳的治療方案，但由小劑量阿糖胞苷、阿克拉霉素聯(lián)合粒細胞集落刺激因子組成的CAG 方案或小劑量阿糖胞苷、高三尖杉酯堿聯(lián)合粒細胞集落刺激因子組成的HAG 方案為老年或難治復(fù)發(fā)AML 患者提供了治療選擇。阿克拉霉素是一種寡糖蒽環(huán)類抗生素抗腫瘤藥，它可以插入DNA 中，并與拓撲異構(gòu)酶Ⅰ和Ⅱ相互作用，從而抑制DNA 復(fù)制和DNA 修復(fù)。阿糖胞苷是一種嘧啶類抗代謝藥物，它的主要作用在于有效抑制S 期增殖期細胞活性，抑制DNA 聚合酶合成，從而抑制腫瘤細胞的DNA 合成、復(fù)制過程，發(fā)揮抗腫瘤效果，多與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療白血病。粒細胞集落刺激因子受體幾乎表達于所有白血病細胞，它可誘導(dǎo)白血病細胞周期的改變而增強化療藥物的細胞毒作用，提高完全緩解率（complete response，CR）。長期應(yīng)用G-CSF 可以誘導(dǎo)AML 細胞分化，抑制克隆性白血病細胞的自我更新，同時誘導(dǎo)凋亡。CAG方案是一種小劑量長療程、毒性低、安全性高的化療方案，目前在我國和日本已廣泛應(yīng)用于治療AML和骨髓增生異常綜合征患者，尤其是高危和老年患者。雖有一定療效，但對于一些不良染色體核型的治療仍不樂觀。

2 靶向治療

2.1 去甲基化藥物

目前，去甲基化藥物是臨床上老年或復(fù)發(fā)難治的AML 患者常采用的方法，已被列為AML 的一線治療藥物。去甲基化藥物的作用機制是通過抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性，引起DNA 低甲基化和細胞分化或凋亡來發(fā)揮抗腫瘤作用。一項試驗表明，對于≥65歲的AML 患者，與低劑量阿糖胞苷或支持治療相比，地西他濱（Decitabine，DAC）具有更高的緩解率和總生存期（overall survival，OS）改善的趨勢。體外實驗表明，DAC 和阿糖胞苷協(xié)同誘導(dǎo)人白血病細胞凋亡。謝月等的研究結(jié)果顯示，DAC 治療48 h 后序貫阿糖胞苷，可協(xié)同抑制HL60 細胞增殖。這些可能為DAC 聯(lián)合阿糖胞苷或以阿糖胞苷為基礎(chǔ)的化療方案治療AML 提供了理論依據(jù)。國外有研究者也證實，DAC 聯(lián)合標準誘導(dǎo)化療方案在AML 患者中的安全性和可行性。一項前瞻性試驗報告結(jié)果顯示，DAC 聯(lián)合阿糖胞苷、阿柔比星和粒細胞集落刺激因子方案耐受性好，對老年AML 患者（≥70 歲）具有良好的臨床療效。阿扎胞苷（Azacitidine，AZA）與DAC 二者沒有強烈的交叉耐藥，DAC 治療無效的患者應(yīng)用AZA 可能有效。Smith 等的回顧性研究表明，與DAC 相比，用AZA治療的中位OS 更長，住院風(fēng)險較低。

2.2 BCL-2 抑制劑

維奈克拉是近年來國內(nèi)外研究較多的一種藥物，是一種新的、耐受性良好的治療方案。它是一種口服BCL-2 抑制劑，聯(lián)合低劑量阿糖胞苷（low-dose Cytarabine，LDAC）或去甲基化藥物，已被美國食品及藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準用于不適合強化化療的AML 老年患者的一線治療。在評估維奈克拉與LDAC 或去甲基化藥物聯(lián)合的臨床試驗中，使用維奈克拉聯(lián)合LDAC 或去甲基化藥物治療的老年患者的CR 和血細胞計數(shù)未完全恢復(fù)的CR（CRi）分別為54%和67%，中位OS 分別為10.4 個月和17.5 個月，即與評估單一藥物結(jié)果相比，聯(lián)合用藥更具有優(yōu)勢。國外研究表明，維奈克拉加地西他濱或阿扎胞苷在老年AML 患者中具有良好的安全性和總體緩解率，該研究結(jié)果顯示400 mg 的維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物的治療方案，在不適合強化化療的老年AML 患者中，顯示出良好的療效和安全性，CR+CRi 高達73%。

2.3 FLT3 抑制劑

在新診斷的AML 患者中，約有1/3 發(fā)生了FLT3突變。對于高白細胞的老年AML 患者，因為他們對化療和HMAs 的反應(yīng)均較差，經(jīng)常出現(xiàn)激酶突變，例如FLT3 內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)，所以常與激酶抑制劑聯(lián)合使用。Pacritinib 具有針對FLT3-ITD 和酪氨酸激酶域（tyrosine kinase domain，TKD）突變的體外活性，具有良好的耐受性，并在具有FLT3 突變的患者中聯(lián)合化療顯示出初步的抗白血病活性。Sorafenib 和DAC聯(lián)合治療產(chǎn)生協(xié)同作用，可抑制細胞增殖，激活活性氧（reactive oxygen species，ROS）形成，并最終誘導(dǎo)細胞凋亡。Midostaurin 是FLT3 的有效抑制劑，對表達突變體和WT-FLT3 的細胞表現(xiàn)出抗增殖作用，它通常作為單一藥物給藥時具有良好的耐受性，當與標準誘導(dǎo)化療聯(lián)合使用時，血液毒性會大大增加，但與組蛋白去乙?；敢种苿┞?lián)合使用時，可能在未獲得嚴重毒性前即可獲得造血干細胞移植的資格。故應(yīng)針對每位患者進行個體化與聯(lián)合治療的選擇。

2.4 異檸檬酸脫氫酶1/2 抑制劑

Ivosidenib 是一種突變的異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1 口服靶向小分子抑制劑，而Enasidenib 是一種IDH 2 抑制劑。Ivosidenib 和Enasidenib 代表了靶向治療老年及復(fù)發(fā)難治AML 患者的重要進展。兩種藥物均已獲得FDA 批準，分別用于IDH 1 和IDH 2 突變的復(fù)發(fā)難治AML 患者。有研究對HMAs 聯(lián)合IDH 1/2 抑制劑在AML 中的療效和安全性進行了評估，目前已有報道，阿扎胞苷和Ivosi denib 隨著聯(lián)合劑量的增加、分化和凋亡增強，但DAC 聯(lián)合IDH 1/2 抑制劑的報道較少見。

2.5 組蛋白去乙酰化酶抑制劑

組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacetylase in hibitor，HDACis）是一種表觀遺傳抑制劑，研究已顯示，HDACi（例如Panobinostat、Vorinostat 和Tricostatin A）可促進細胞死亡、自噬、凋亡，但這些抑制劑一般不單獨使用，而是多與其他藥物聯(lián)合使用。Panobinostat在包括AML 在內(nèi)的晚期血液惡性腫瘤的早期臨床試驗中，顯示出作為單一藥物的適度作用，也顯示出極低的總體和部分緩解率。而Panobinostat 與DAC 的組合均導(dǎo)致原發(fā)性AML 細胞活力顯著降低，且Panobinostat 和AZA 在AML 中的組合獲得了相似的結(jié)果，并顯示出體內(nèi)和體外的協(xié)同作用。Ⅰb/Ⅱb 期試驗在新診斷為AML 的老年患者中，將Panobinostat與化學(xué)療法相結(jié)合，然后維持期單用Panobinostat，結(jié)果表明，這是一種安全有效的治療方法。Ⅰ/Ⅱ期吉姆單抗與Vorinostat 和AZA 聯(lián)合使用的研究表明，這種三聯(lián)組合在患有頑固性或復(fù)發(fā)性AML 老年患者中應(yīng)用具有活性。然而，當將Vorinostat 與AZA 聯(lián)合使用時，與僅使用AZA 治療的患者相比，AML 患者的OS 并未增加。

3 造血干細胞移植

同種異體造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）一直是難治性AML 患者中最有治愈潛力的治療選擇方案。已發(fā)表的數(shù)據(jù)表明，對于初次完全緩解的高危和中危風(fēng)險AML 患者，建議使用allo-HSCT，但不建議將其用于低危AML 患者。盡管allo-HSCT 對于AML 患者的治愈率較高，但它與移植相關(guān)的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)。在沒有HLA 匹配的同胞供體的情況下，使用替代供體移植物會增加移植相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的風(fēng)險和嚴重性。自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，auto-HSCT）最初旨在鞏固缺乏同胞供體或不適合allo-HSCT 的AML 患者的緩解。其優(yōu)點是低的非復(fù)發(fā)死亡率，以及不存在移植物抗宿主病的風(fēng)險，但由于缺乏移植物抗白血病效應(yīng)，較高的復(fù)發(fā)率可能會抵消這些益處。雖allo-HSCT 仍是針對高危患者的一線治療方法，但是auto-HSCT 再次引起了越來越多的關(guān)注。有報告比較了allo-HSCT 和auto-HSCT 的生存率相似，并得出結(jié)論認為auto-HSCT 仍應(yīng)被視為allo-HSCT 的有效替代品，并應(yīng)在AML 緩解后策略中予以考慮。一項單中心回顧性分析專門研究了對年齡＞65 歲初次完全緩解的AML 患者使用auto-HSCT 鞏固治療的益處和耐受性。與同年齡組未進行auto-HSCT 鞏固治療的患者相比，接受auto-HSCT 鞏固治療的65 歲以上的AML 患者無進展生存期和OS 更長。重要的是，年齡較大的AML 患者接受auto-HSCT 的無進展生存期和OS與65 歲以下患者相當。這些數(shù)據(jù)表明auto-HSCT是一些老年AML 患者的一種治療選擇。但是，目前缺乏針對老年AML 患者接受auto-HSCT 鞏固治療與鞏固化療或auto-HSCT 相比獲益的前瞻性研究。因此，老年AML 患者進行auto-HSCT 治療仍有待研究。

4 小結(jié)

老年AML 患者通常無法通過傳統(tǒng)的化療方案治愈，其治療選擇主要取決于其三大危險因素，如年齡、狀態(tài)（包括體能狀態(tài)、健康狀態(tài)、社會心理狀態(tài)、共患病狀態(tài)及經(jīng)濟情況）和細胞遺傳學(xué)異常，盡管上述治療的種類及方法繁多，目前的治療效果仍不太理想。大體而言，臨床上，常根據(jù)患者的器官功能、身體機能、合并癥等個人狀態(tài)決定治療強度，絕大多數(shù)患者的治療方案都是減低劑量的。提高老年AML 患者的生活質(zhì)量，是一直追求的目標。隨著細胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)等學(xué)科的不斷發(fā)展以及新型藥物的研究，相信未來老年AML 患者的治療一定會更上一層樓。