中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值和血小板/淋巴細(xì)胞比值對(duì)三藥聯(lián)合方案初始治療多發(fā)性骨髓瘤患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的預(yù)測(cè)價(jià)值

巢 玲 謝 璟 徐 燁 邱小連

1.江西省宜春市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西宜春 336000；2.宜春市職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江西宜春 336028；3.江西省宜春市人民醫(yī)院血液科，江西宜春 336000

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是血液系統(tǒng)中一種惡性漿細(xì)胞疾病，其骨髓中的漿細(xì)胞無(wú)限克隆增生，可導(dǎo)致造血功能異常，臨床表現(xiàn)為貧血、溶骨性病變、高鈣血癥等。有數(shù)據(jù)顯示2018年全球約有16 萬(wàn)例新發(fā)MM 患者，而我國(guó)MM 的新發(fā)患者約有2 萬(wàn)例，死于MM 的患者約1.5 萬(wàn)人，發(fā)病率在癌癥發(fā)病排名第22 位，近年來(lái)發(fā)病率有上升趨勢(shì)，對(duì)人類的健康造成嚴(yán)重威脅。目前，來(lái)那度胺、環(huán)磷酰胺、地塞米松三藥聯(lián)合方案（RCD 方案）是臨床上常用的治療方案，對(duì)復(fù)發(fā)難治MM 治療有效率達(dá)30%，中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)2年。通過(guò)對(duì)MM 進(jìn)行精細(xì)的危險(xiǎn)度分層和個(gè)體化治療，有利于提高療效、減輕副作用，提高患者的預(yù)后。越來(lái)越多的證據(jù)表明宿主炎癥反應(yīng)在癌癥的發(fā)展和進(jìn)展中起著重要作用。慢性炎癥是癌癥的標(biāo)志之一，并有助于癌癥的發(fā)展。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyteratio，NLR）及血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）是全身炎癥的簡(jiǎn)單指標(biāo)，可以提供多種癌癥類型的預(yù)后信息。然而，這些指標(biāo)在MM 中的臨床意義在很大程度上是未知的。本研究探討NLR 與PLR 在初治MM 患者中的無(wú)進(jìn)展生存的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2018年6月在宜春市人民醫(yī)院血液內(nèi)科住院的初診MM 患者70 例。其中男42例，女28 例；年齡40～85 歲，平均（62.45±10.37）歲；國(guó)際分期系統(tǒng)（international staging system，ISS）臨床分期：Ⅰ期25 例，Ⅱ期18 例，Ⅲ期27 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）》中MM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥40 歲，均為初治患者；③接受RCD 方案治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)RCD 方案藥物過(guò)敏或有禁忌證者；②有嚴(yán)重肝腎功能障礙者；③精神異?；虿荒芘浜想S訪者。本研究經(jīng)宜春市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2020-醫(yī)學(xué)倫理-52），所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

所有患者接受均6 個(gè)周期的RCD 方案治療，劑量如下：口服來(lái)那度胺膠囊（瑞復(fù)美，瑞士Celgene International Sarl 公司，產(chǎn)品批號(hào)1011418）25 mg/d，連續(xù)口服3 周；復(fù)方環(huán)磷酰胺片（天津金世制藥有限公司，產(chǎn)品批號(hào)B14202154494）50 mg/d，連續(xù)口服3 周；每周靜脈滴注地塞米松磷酸鈉注射液（國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)11030022）40 mg，連續(xù)3 周。每4 周為1 個(gè)周期，根據(jù)具體情況調(diào)整治療方案或劑量。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 患者基線資料收集 收集初診MM 患者的年齡、性別、Ca、β微球蛋白（β-microglobulin，β-MG）、白蛋白（albumin，Alb）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、肌酐（creatinine，Cr）、血小板（bloodplatelet，PLT）、淋巴細(xì)胞數(shù)、單核細(xì)胞數(shù)和中性粒細(xì)胞數(shù)等資料，所有實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)資料均可從患者的入院常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查中獲取。

1.3.2 療效評(píng)定 療效分為完全緩解（complete response，CR）、非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。根據(jù)療效分為≥VGPR 組（CR+VGPR）和＜VGPR 組（PR+SD+PD），比較兩組的NLR、PLR 差異。

1.3.3 NLR、PLR 的預(yù)測(cè)價(jià)值 繪制ROC 曲線分析血清NLR、PLR 的預(yù)測(cè)價(jià)值，計(jì)算AUC、靈敏度、特異度、約登指數(shù)等診斷效能。

1.3.4 隨訪 治療6 個(gè)周期后對(duì)患者進(jìn)行隨訪，每3個(gè)月門診復(fù)查一次，若病情變化可隨時(shí)復(fù)診，隨訪截至2021年6月30日，觀察患者的3年無(wú)進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS），即完全緩解的患者在3年內(nèi)不復(fù)發(fā)和部分緩解或疾病未惡化的患者在3年內(nèi)疾病不進(jìn)展，也就是說(shuō)疾病不繼續(xù)惡化的概率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同療效患者血清NLR、PLR 值的比較

MM 患者接受RCD 治療后，根據(jù)療效分為≥VGPR 組41 例，＜VGPR 組29 例。其中≥VGPR 組 的NLR、PLR 均低于＜VGPR 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 不同療效患者血清NLR、PLR 值的比較（±s）

2.2 血清NLR、PLR 值對(duì)療效的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC 曲線分析顯示，NLR 對(duì)治療后療效預(yù)測(cè)的AUC 為0.802，靈敏度為70.5%，特異度為82.7%；PLR的AUC 為0.794，靈敏度為66.7%，特異度為84.6%；NLR+PLR 的AUC 為0.843，靈敏度為61.5%，特異度為94.2%，聯(lián)合檢測(cè)的AUC、靈敏度、特異度最高（表2、圖1）。

圖1 血清NLR、PLR 值及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)MM 患者治療后療效的預(yù)測(cè)價(jià)值

表2 血清NLR、PLR 值對(duì)療效的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.3 MM 患者PFS 相關(guān)因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，患者的β-MG、NLR、PLR與治療后3年P(guān)FS 有關(guān)（P＜0.05），患者的性別、年齡、Hb、Alb、Ca、Cr 均與治療后3年P(guān)FS 無(wú)關(guān)（P＞0.05）。NLR＜2.55 組MM 患者的PFS 優(yōu)于NLR≥2.55 組，PLR＜143.88 組患者的PFS 優(yōu)于PLR≥143.88 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3、圖2～3）。

圖2 高NLR 與低NLR 患者的3年P(guān)FS 曲線

表3 MM 患者PFS 相關(guān)因素的單因素分析

2.4 MM 患者PFS 的多因素Cox 回歸分析

對(duì)單因素中與治療后3年P(guān)FS 相關(guān)的因素賦值[β-MG（＜5.5=0；≥5.5=1）；NLR（＜2.55=0；≥2.55=1）；PLR（＜143.88=0；≥143.88=1）]，進(jìn)行Cox 回歸模型分析，NLR＜2.55、PLR＜143.88 均是MM 患者治療后3年內(nèi)PFS 的保護(hù)因素（P＜0.05）（表4）。

圖3 高PLR 與低PLR 患者的3年P(guān)FS 曲線

表4 MM 患者PFS 的多因素Cox 回歸分析

3 討論

MM 是常見(jiàn)的血液內(nèi)科疾病，主要特征為骨髓漿細(xì)胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈（M 蛋白）過(guò)度生成，導(dǎo)致造血功能障礙等一系列癥狀。目前病因不明。其發(fā)病率約（2～3）/10 萬(wàn)，男女比例為1.6∶1，年齡＞40 歲的患者居多。目前發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅人們的健康安全。MM 的治療仍處于明顯變化的狀態(tài)，在過(guò)去的幾十年里，新藥的批準(zhǔn)大大延長(zhǎng)了無(wú)病生存期和總生存期；然而，盡管對(duì)初級(jí)治療有很高的反應(yīng)率，但幾乎所有接受治療的患者都會(huì)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或病情的進(jìn)展。因此，尋找一種指標(biāo)能預(yù)測(cè)MM 患者的預(yù)后非常有必要。有研究發(fā)現(xiàn)升高的炎癥標(biāo)志物與各種類型癌癥的不良結(jié)果有關(guān)。然而，在MM 中的臨床意義很少被探討。本研究探討了NLR、PLR 與RCD 方案初始治療的MM 患者預(yù)后相關(guān)性。

炎癥是癌癥的標(biāo)志之一，腫瘤相關(guān)的炎癥反應(yīng)通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、血管生成和基因組不穩(wěn)定性在增強(qiáng)腫瘤發(fā)生中起著關(guān)鍵作用。宿主對(duì)惡性腫瘤的反應(yīng)包括腫瘤微環(huán)境的變化以及全身性改變，全身性炎癥與外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的改變有關(guān)，可通過(guò)NLR 反映。最近，新出現(xiàn)的證據(jù)強(qiáng)烈支持血小板也是炎癥反應(yīng)的一部分，并且血小板增多癥在實(shí)體瘤患者中很常見(jiàn)，PLR 已被引入作為另一個(gè)可測(cè)量的參數(shù)來(lái)確定炎癥。這些新興的生物標(biāo)志物已經(jīng)揭示了對(duì)多種實(shí)體瘤預(yù)后有影響，但對(duì)于MM相關(guān)炎癥的臨床意義在很大程度上是未知的。本研究結(jié)果中，≥VGPR 組的NLR、PLR 低于＜VGPR 組（P＜0.05），ROC 曲線分析，NLR 的曲線下面積為0.802，截?cái)嘀禐?.55 時(shí)，靈敏度為70.5%，特異度為82.7%；PLR 的曲線下面積為0.794，截?cái)嘀禐?43.88 時(shí)，靈敏度為66.7%，特異度為84.6%；聯(lián)合檢測(cè)的AUC、靈敏度、特異度最高。提示NLR、PLR 對(duì)MM 患者均具有良好的療效預(yù)測(cè)價(jià)值，兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值更高。PLR 被引入作為確定炎癥的潛在標(biāo)志物，并且較高PLR 與多種類型癌癥的不良預(yù)后相關(guān)。通過(guò)對(duì)血漿升高的可溶性P-選擇素進(jìn)行測(cè)量，可反映出MM 患者血小板活化增加，并且對(duì)治療誘導(dǎo)的血栓形成高度敏感。重要的是，活化的血小板會(huì)分泌許多MM 細(xì)胞生長(zhǎng)所需的細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素-6、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α 和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1，表明血小板可能會(huì)影響MM 的微環(huán)境，然而隨著骨髓中惡性細(xì)胞的擴(kuò)張，MM 患者常出現(xiàn)血小板減少癥。因此，PLR 不僅是炎癥標(biāo)志物，也是MM 腫瘤負(fù)荷和侵襲性的標(biāo)志物。此外，本研究結(jié)果顯示低NLR、PLR 患者的3年P(guān)FS 優(yōu)于高NLR、PLR 患者，Cox 回歸模型分析，NLR＜2.55、PLR＜143.88 均是MM 患者治療后3年內(nèi)PFS 的保護(hù)因素（P＜0.05），提示NLR、PLR 有獨(dú)立的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，可成為MM 預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)分層的有價(jià)值的生物標(biāo)志物。

綜上所述，MM 患者的NLR、PLR 與療效相關(guān)，較高的NLR、PLR 預(yù)示著MM 患者較短的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。NLR、PLR 可更好地評(píng)估初診MM 患者的預(yù)后，對(duì)患者的臨床治療及療效具有重要的指導(dǎo)意義。