高病毒載量慢性乙型肝炎抗病毒治療研究進(jìn)展

彭灣 曹紅

乙型肝炎是一種高發(fā)的傳染性疾病，全球大約有2.57 億人感染HBV，每年有近100 萬(wàn)人死于HBV 相關(guān)疾病，已發(fā)展為嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問(wèn)題。據(jù)估計(jì)，目前我國(guó)一般人群HBsAg 流行率為 5% ～6%，慢性 HBV 感染者約7000 萬(wàn)例，其中慢性乙型肝炎（CHB） 患者約2000 萬(wàn)～ 3000 萬(wàn)例。HBV 復(fù)制是CHB 患者發(fā)病的重要因素，而高病毒載量與肝臟炎癥的持續(xù)發(fā)展、肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生密切相關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn)，較高的HBV DNA 載量是CHB 患者發(fā)展為肝硬化和HCC 的重要危險(xiǎn)因素?？共《局委熌軓脑搭^降低HBV 相關(guān)性HCC 的發(fā)生率。因此，抗病毒治療是避免高病毒載量CHB 患者病情進(jìn)展的關(guān)鍵手段?，F(xiàn)將近年高病毒載量CHB 抗病毒治療相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

一、高病毒載量的定義

高病毒載量即血清中高水平的HBV DNA，目前尚未有明確水平定義。《2017 年歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）臨床實(shí)踐指南：HBV 感染管理》將高病毒 載 量 定 義 為HBV DNA ＞7 logIU/mL。在 全球開(kāi)展的富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）Ⅲ期臨床研究將高病毒載量定義為HBV DNA ≥9 logcopies/mL。富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）的全球Ⅲ期臨床研究則將高病毒載量定義為HBV DNA ≥8 logIU/mL。

二、高病毒載量的危害

高病毒載量是罹患HCC 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)研究表明，高病毒載量患者的HCC 累積發(fā)病率顯著提高。另有研究者發(fā)現(xiàn)，高病毒載量是病毒學(xué)應(yīng)答的負(fù)性預(yù)測(cè)因子。Yan 等的研究結(jié)果顯示，治療基線HBV DNA ＞ 9 logcopies/mL的CHB 患者在第48、72、96 周時(shí)，病毒學(xué)應(yīng)答率分別為42.00%、62.00%、68.00%，低于對(duì)照組的67.34%、85.71%、85.71%。因此，對(duì)高病毒載量CHB 患者進(jìn)行抗病毒治療尤為重要。

三、高病毒載量的應(yīng)對(duì)策略

1. 抗BV 藥物治療

1.1 核苷（酸）類似物（NAs）

NAs 是一種直接抗HBV 藥物，也是近年來(lái)抗病毒藥物研究的熱點(diǎn)。目前國(guó)內(nèi)獲準(zhǔn)上市的NAs類藥物有拉米夫定、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定、恩替卡韋、TDF 和TAF。其中，恩替卡韋、TDF 和TAF 被推薦為CHB 治療的一線用藥。它們的共同特點(diǎn)是抑制HBV DNA 聚合酶，進(jìn)而阻斷HBV 的復(fù)制。

1.1.1 拉米夫定 拉米夫定的長(zhǎng)期使用會(huì)導(dǎo)致其耐藥變異率升高，其耐藥變異年發(fā)生率為14%～35%。因此，拉米夫定已非抗HBV 治療的一線藥物，也不會(huì)單獨(dú)用于治療高病毒載量CHB。

1.1.2 ADV ADV 是首種用于治療拉米夫定耐藥的CHB 患者的NAs 類藥物。ADV 起效緩慢，抑制HBV 復(fù)制的能力弱，無(wú)法在短期內(nèi)降低病毒載量，且有腎毒性。臨床上，高病毒載量CHB 患者一般不考慮使用ADV 抗病毒治療，但ADV 在聯(lián)合治療方面起重要作用。Lai 等研究發(fā)現(xiàn)，ADV聯(lián)合恩替卡韋治療高病毒載量CHB 在第48 周和96 周的病毒學(xué)應(yīng)答率分別為76.9%和92.3%。

1.1.3 替比夫定 替比夫定是一種特異性抑制HBV 復(fù)制的NAs 類藥物，可快速抑制HBV DNA復(fù)制。國(guó)內(nèi)多項(xiàng)研究均表明，替比夫定治療高病毒載量CHB 具有較高的早期病毒學(xué)應(yīng)答率。但是長(zhǎng)期使用替比夫定會(huì)導(dǎo)致CHB 患者耐藥率和肌酸激酶升高，一定程度上限制了其在高病毒載量CHB 患者長(zhǎng)期抗病毒治療中的應(yīng)用，故并非一線治療的選擇。

1.1.4 恩替卡韋 恩替卡韋是一種能抑制HBV DNA 復(fù)制的起始、逆轉(zhuǎn)錄和DNA 正鏈合成的鳥(niǎo)嘌呤NAs，也是目前CHB 治療指南推薦的一線藥物。其在高病毒載量CHB 的抗病毒治療中發(fā)揮著重要作用。一項(xiàng)研究結(jié)果表明，恩替卡韋治療高病毒載量CHB 患者在第12、24、48、72、96 周的病毒學(xué)應(yīng)答率分別為4%、16%、42%、62%、68%。Pan 等研究發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋治療高病毒載量CHB 患者的5 年病毒學(xué)應(yīng)答率為94.5%。另一項(xiàng)研究顯示，恩替卡韋與TDF 聯(lián)合治療可提高CHB患者的病毒學(xué)應(yīng)答率。由此可見(jiàn)，對(duì)于高病毒載量CHB 患者可能需要較長(zhǎng)時(shí)間的抗病毒治療才能取得更好的病毒學(xué)應(yīng)答，而針對(duì)恩替卡韋病毒學(xué)應(yīng)答不佳的情況，聯(lián)合治療可能是高病毒載量CHB 患者的優(yōu)化方案。

1.1.5 TDF TDF 是一種具有高效抗病毒能力及低耐藥率的NAs 類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。目前，各大指南建議將其和恩替卡韋作為抗HBV 治療的一線藥物。一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究的8 年隨訪顯示，TDF 治療CHB 患者可有效地抑制HBV DNA的復(fù)制且保持零耐藥。Hou 等研究結(jié)果表明，當(dāng)高病毒載量CHB 患者分別接受TDF 和ADV 治療48 周時(shí)，2 組的病毒學(xué)應(yīng)答率分別為76.7%和18.2%，組織學(xué)改善率分別為81.6%和79.6%，ALT 復(fù)常率分別為86.3%和85.6%，TDF 組患者的HBV DNA 水平從基線（8.7 logcopies/ mL）至第48 周減少量高于ADV 組（6.4 logcopies/ mL vs. 4.4 logcopies/mL）。Liang 等研 究 結(jié) 果 顯示，TDF 治療高病毒載量CHB 患者的HBV DNA水平從基線的8.7 logcopies/mL 降至第240 周的2.1 logcopies/mL。多項(xiàng)研究表明，在長(zhǎng)期隨訪的高病毒CHB 患者中，TDF 對(duì)HBV DNA 水平的抑制作用強(qiáng)于恩替卡韋。然而，長(zhǎng)期使用TDF 治療存在腎臟和骨骼損害的風(fēng)險(xiǎn)。Marcellin 等研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)10 年的TDF 治療，有5.1%的CHB患者出現(xiàn)腎功能下降。一項(xiàng)TDF 治療144 周的隨訪研究表明，CHB 患者的脊柱和髖關(guān)節(jié)的骨密度有所下降。因此，TDF 的長(zhǎng)期治療可實(shí)現(xiàn)持續(xù)性的病毒抑制，但對(duì)于有腎臟及骨骼疾病危險(xiǎn)因素者，如高齡、糖尿病及長(zhǎng)期服用影響骨密度藥物的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清肌酐、血磷及骨密度等指標(biāo)，必要時(shí)應(yīng)考慮轉(zhuǎn)用其他抗病毒藥物。

1.1.6 TAF TAF 是一種新型NAs 類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，血漿穩(wěn)定性強(qiáng)于TDF，可以更有效地將活性藥物成分替諾福韋二磷酸靶向運(yùn)送至肝細(xì)胞。在較低劑量下，TAF 具有與TDF 相似的抗病毒能力，且全身暴露風(fēng)險(xiǎn)降低，并具有較好的腎臟和骨骼安全性。有研究顯示，經(jīng)TAF 治療96 周未見(jiàn)耐藥性相關(guān)的突變。Chan 等研究了TAF 與TDF 治療高病毒載量CHB 患者48 周時(shí)的療效及安全性，TAF 和TDF 治療在第48 周時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率分別為64%和67%，HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為10%和8%，HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為1%和0%，ALT 復(fù)常率分別為72%和67%（中心實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)）、45%和36%（美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)）。 Agarwal等研究結(jié)果表明，TAF 治療高病毒載量CHB 患者96 周時(shí)，病毒學(xué)應(yīng)答率、ALT 復(fù)常率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為73%、75%、18%、1%。此外，TAF 與TDF 相比有良好的腎臟和骨骼的安全性。Lampertico 等研究發(fā)現(xiàn)，TAF 治療組CHB 患者的Fibro Test 評(píng)分低于TDF 治療組，當(dāng)患者改用TAF 治療時(shí)，可以逆轉(zhuǎn)長(zhǎng)期使用TDF 引起的骨丟失和腎小管的損傷。由此可見(jiàn)，TAF 具有零耐藥、高效的抗病毒能力及較好的腎臟和骨骼安全性。因此，TAF 被選擇為高病毒載量CHB 患者抗病毒治療的一線用藥之一。

1.2 IFN-α

我國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)普通IFN-α 和聚乙二醇IFN-α（Peg IFN-α）用于CHB 患者的治療，但普遍認(rèn)為Peg IFN-α 療效優(yōu)于普通IFN-α。各大指南將Peg IFN-α 推薦為抗HBV 一線用藥。Peg IFN-α 具有病毒抑制和免疫調(diào)節(jié)的雙重作用。Pang 等研究發(fā)現(xiàn)，NAs 經(jīng) 治CHB 患 者 加 用Peg IFN-α 治 療48周時(shí)HBsAg 累積清除率可達(dá)42.8%。一項(xiàng)對(duì)中國(guó)乙型肝炎患者的前瞻性研究結(jié)果表明，基于Peg IFN-α 治療獲得臨床治愈的CHB 患者臨床復(fù)發(fā)率和HCC 發(fā)生率較低，肝臟病理狀態(tài)明顯改善。Cao 等研究結(jié)果顯示，在治療高病毒載量CHB患者48 周時(shí)，Peg IFN-α 增加了自然殺傷細(xì)胞的比例并提高了其功能，從而增強(qiáng)患者的免疫應(yīng)答；此外，Peg IFN-α 組CHB 患者的HBsAg 水平下降較恩替卡韋組更明顯。但是，Peg IFN-α 不良反應(yīng)及禁忌證多且費(fèi)用昂貴，使用前需要考慮患者的年齡、性別、經(jīng)濟(jì)狀況、生育要求、有無(wú)合并心臟病及精神病等因素。

2. 聯(lián)合用藥

高病毒載量CHB 患者的病毒學(xué)及血清學(xué)應(yīng)答率偏低，聯(lián)合治療可使患者更快地獲得病毒學(xué)及血清學(xué)應(yīng)答。Lok 等（2012 年）在一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放性、多中心的研究中發(fā)現(xiàn)，基線HBV DNA ≥10IU/mL 的CHB 患者中，恩替卡韋單藥治療組和恩替卡韋與TDF 聯(lián)合治療組的高病毒載量CHB 患者48 周時(shí)的病毒學(xué)應(yīng)答率分別為50.6%和70.6%；治療96 周時(shí)，恩替卡韋與TDF 聯(lián)合治療組的高病毒載量CHB 患者的病毒學(xué)應(yīng)答率高于恩替卡韋單藥治療組（78.8% vs. 62.0%）。NAs 聯(lián)合治療可能為高病毒載量CHB 患者抑制病毒復(fù)制提供增量效應(yīng)。對(duì)于高病毒載量CHB 患者用Peg IFN-α 聯(lián)合NAs 治療可抑制HBV 復(fù)制的同時(shí)降低HBsAg 水平，更快地達(dá)到功能性治愈。Jindal 等研究結(jié)果表明接受Peg IFN-α 聯(lián)合治療的高病毒載量CHB 患者比接受TDF 單藥治療患者更易達(dá)到HBeAg 陰轉(zhuǎn)（35.8% vs. 17.0%）。國(guó)內(nèi)外研究均表明，Peg IFN-α聯(lián)合NAs 治療CHB 患者血清學(xué)轉(zhuǎn)換率高于二者單獨(dú)治療。然而，目前仍缺乏關(guān)于Peg IFN-α 與NAs 初始或序貫聯(lián)合治療高病毒載量CHB 患者的大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或隊(duì)列研究。

四、展 望

高病毒載量CHB 治療的目的是快速、高效地抑制HBV DNA 的復(fù)制，盡快地獲得HBeAg 和HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換。目前，高病毒載量CHB 患者HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率低，耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加，單藥治療無(wú)法快速、高效地降低HBV DNA 水平，易發(fā)生遠(yuǎn)期應(yīng)答不佳及導(dǎo)致耐藥率升高，聯(lián)合治療在高病毒載量CHB 患者治療過(guò)程中起著越來(lái)越重要的作用。但目前聯(lián)合治療的方式、時(shí)機(jī)尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。聯(lián)合治療仍需要大規(guī)模、多中心的臨床研究，為治療高病毒載量CHB 患者提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。