腹部大手術(shù)后希木龍念珠菌血癥13例臨床分析

趙理想

念珠菌廣泛存在于自然界，為條件致病真菌。臨床上以白念珠菌最為常見，非白念珠菌致病菌種多達16種以上，其中以熱帶念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌較為常見。希木龍念珠菌（Candida haemulonii）為球擬酵母屬，1962年從仿石鱸屬的腸道中取得該菌[1]。希木龍念珠菌作為機會性致病菌主要引起免疫功能低下或受損患者發(fā)生感染。希木龍念珠菌以前較少感染人類，2007 年加拿大發(fā)生新生兒希木龍念珠菌真菌血癥大流行， 引起了學者對這種致病菌的重視[2]。而腹部大手術(shù)后并發(fā)希木龍念珠菌血癥鮮有報道，對于早期診斷和治療存在困難?，F(xiàn)對平頂山市第一人民醫(yī)院13例腹部大手術(shù)后并發(fā)希木龍念珠菌血癥患者進行回顧性分析，探討其發(fā)生的危險因素、臨床特點以及治療轉(zhuǎn)歸。

1 材料與方法

1.1 資料來源

選擇 2018年3月—2021年8月我院普外三科腹部大手術(shù)后 13 例希木龍念珠菌血癥患者。診斷按照《中國成人念珠菌病診斷與治療專家共識》標準[3]：①臨床特征（臨床癥狀、體征、充分的抗細菌治療無效等）；②外周血和部分經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管（PICC）尖端培養(yǎng)中檢出希木龍念珠菌。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 對 13例希木龍念珠菌血癥患者年齡、原發(fā)病、手術(shù)名稱、手術(shù)持續(xù)時間、PICC、腹腔引流管放置，發(fā)病前臨床表現(xiàn)及治療情況、實驗室檢查、藥敏試驗結(jié)果及治療轉(zhuǎn)歸等臨床資料進行回顧性分析。

1.2.2 細菌培養(yǎng)鑒定及藥敏試驗 血培養(yǎng)用美國BDBACTE FX-400全自動血培養(yǎng)儀及配套血培養(yǎng)瓶進行培養(yǎng)。鑒定用法國生物梅里埃公司VITEK-2 Compact分析儀及配套的鑒定試劑進行細菌鑒定。藥物敏感試驗采用Sensititre YeastOne YO10 比色法真菌藥敏板及配套肉湯（賽默飛世爾科技有限公司）檢測。

1.2.3 統(tǒng)計學分析 采用 SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示， 采用t檢驗， 計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

2018年3月—2021年8月平頂山市第一人民醫(yī)院普外三科共收治患者7 217例，血液中培養(yǎng)出真菌48例，其中13例為希木龍念珠菌。13例希木龍念珠菌血癥患者平均年齡66歲，男6例、女7例。4例因“直腸癌”行直腸癌根治術(shù)。3例因“胃惡性腫瘤”行胃部分切除術(shù)，其中2例聯(lián)合脾臟切除術(shù)。小腸部分切除2例（其中1例因小腸多發(fā)憩室并出血，1例因小腸惡性腫瘤并腸梗阻）。胃腸吻合2例（1例因胰腺癌并腸梗阻，1例因結(jié)腸癌晚期）。肝癌行右半肝切除1例。1例患者因白塞綜合征并長期使用激素及免疫抑制劑致結(jié)腸穿孔并腹膜炎行“結(jié)腸部分切除+結(jié)腸造口術(shù)”。手術(shù)時間65～270 min，平均187 min。所有患者均行PICC、腸外營養(yǎng)及腹腔引流管。13例希木龍念珠菌血癥患者術(shù)后感染前均使用抗生素，其中11例使用3種抗生素，2例使用4種抗生素，使用時間5～17 d，平均8.5 d。見表1。

表1 13例希木龍念珠菌血癥患者一般臨床資料Table 1 Clinical data of 13 cases of bacteremia caused by Candida haemulonii

2.2 臨床表現(xiàn)

13例希木龍念珠菌血癥患者中12例出現(xiàn)低熱，體溫波動于37.3～38.4℃。11例出現(xiàn)納差、乏力，5例出現(xiàn)腹脹、嘔吐。1例“胃部分切除+脾臟聯(lián)合切除”患者出現(xiàn)高熱，其痰培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌。

2.3 實驗室檢查

13例希木龍念珠菌血癥患者中7例行真菌G試驗，均明顯升高，6例未進行檢測。血小板計數(shù)有3例下降，余均正常范圍。白細胞計數(shù)2例升高，其中“胃部分切除+脾臟聯(lián)合切除”患者術(shù)后合并肺部感染，白細胞計數(shù)明顯升高，11例白細胞計數(shù)均正常。中性粒細胞占比僅1例正常，另12例均升高。血清白蛋白水平10例低于正常范圍。

2.4 藥敏試驗

13例患者外周血培養(yǎng)檢出13株希木龍念珠菌，12株對卡泊芬凈敏感，1株未進行此項檢測；13株對米卡芬凈敏感；11株對阿尼芬凈敏感，1株未測藥敏，1株耐藥；10株對5-氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑、兩性霉素B耐藥。見表2。

表2 希木龍念珠菌對抗真菌藥物的敏感性試驗Table 2 Susceptibility of Candida haemulonii to antifungal drugs

2.5 治療及轉(zhuǎn)歸

13 例患者均治愈，無死亡病例。住院時間12～49 d，平均為（28.9±12.4）d。10例給予氟康唑治療無效，藥敏結(jié)果回示后改用首日卡泊芬凈70 mg，隨后給予每日50 mg，維持12～14 d。病例5、6首日給予伏立康唑6 mg/kg，每12小時1次，后改為4 mg/kg，每12小時1次，其藥敏回示對伏立康唑敏感，維持用藥12～14 d。病例13給予氟康唑治療，首日400 mg，次日改為200 mg維持，其藥敏回示對氟康唑敏感，繼續(xù)用藥6 d，患者無臨床癥狀及體征，因經(jīng)濟原因要求出院，改為口服氟康唑繼續(xù)治療2周，電話回訪患者恢復良好。

3 討論

近幾年來，希木龍念珠菌引起的新生兒侵襲性感染病例有增加的趨勢[4-5]。而腹部大手術(shù)后出現(xiàn)希木龍念珠菌血癥尚鮮有報道。本研究中12例（92.3%）希木龍念珠菌血癥患者為胃腸道手術(shù)，11例為惡性腫瘤，1例結(jié)腸多發(fā)憩室并發(fā)消化道大出血行小腸部分切除，1例為白塞綜合征長期服用激素及免疫抑制劑致結(jié)腸穿孔。所有患者均留置腹腔引流管及PICC，手術(shù)時間平均在187 min，所有患者均在術(shù)后使用腸外營養(yǎng)、抗菌藥物，且有11例（84.6%）患者前后使用三種抗生素，10例（76.9%）患者合并低蛋白血癥。有研究表明希木龍念珠菌感染患者的危險因素包括：有嚴重基礎(chǔ)疾病、中心靜脈置管、中性粒細胞減少癥、淺表傷口等[6-7]。結(jié)合文獻我們考慮腹部大手術(shù)后腹腔引流管的置入、手術(shù)時間長、PICC的置入、腸外營養(yǎng)、低蛋白血癥、惡性腫瘤、抗菌藥物的使用等可能與感染希木龍念珠菌有關(guān)，但這需要進一步的研究。本研究發(fā)現(xiàn)1例同時在外周血和PICC尖端培養(yǎng)中檢出希木龍念珠菌，且體外對抗真菌藥物敏感性相同。麥菁蕓等[5]在研究中發(fā)現(xiàn)23例新生兒希木龍念珠菌血癥中有13例PICC導管尖端培養(yǎng)陽性且為希木龍念珠菌。陳惠瑜等[8]發(fā)現(xiàn)12例希木龍念珠菌血癥患者中PICC導管尖端培養(yǎng)出希木龍念珠菌4例。這些研究提醒我們要注意導管相關(guān)性念珠菌血癥。對于確診的導管相關(guān)性念珠菌血癥，一定要拔除或置換深靜脈導管，對于非粒細胞缺乏患者，當疑似導管相關(guān)性念珠菌血癥，也應盡早拔除導管，對于粒細胞缺乏且未確定導管相關(guān)性感染的惡性血液病患者，也可考慮拔除導管[3]。

希木龍念珠菌感染所致的真菌菌血癥與其他醫(yī)院感染相比臨床表現(xiàn)無特異性[6-7]。我們觀察到92.3%患者出現(xiàn)低熱，84.6%的患者出現(xiàn)納差、乏力，31.2%患者出現(xiàn)腹脹、嘔吐。53.8%行真菌G試驗的患者均陽性，余患者未進行檢測。84.6%的患者白細胞不升高，但92.3%的患者中性粒細胞百分比升高。真菌G試驗是診斷侵襲性念珠菌病的一個重要參考指標，靈敏度和特異度分別為76.8%和85.3%[9]，真菌G試驗的特異度隨著檢測結(jié)果數(shù)值的升高而升高[10]。因血培養(yǎng)的結(jié)果要晚于真菌G試驗結(jié)果，這提示我們?nèi)绻呶Ｈ巳撼霈F(xiàn)低熱、納差、乏力、腹脹、嘔吐等癥狀，白細胞不升高、中性粒細胞百分比升高，抗菌藥物治療不佳或無效時要及時考慮希木龍念珠菌感染的可能，及早行真菌G試驗檢查、血培養(yǎng)及盡早采取干預措施。

一項納入中國11所醫(yī)院3年共1 072株非白念珠菌臨床分離株藥敏試驗的結(jié)果顯示，4種常見非白念珠菌對兩性霉素B和氟胞嘧啶的敏感率均高達99.3%，對棘白菌素類藥物的敏感率高達97.7%～100% ；近平滑念珠菌對唑類藥物的敏感率為97.5%，但熱帶念珠菌對氟康唑、伏立康唑各有7.15%的耐藥率；光滑念珠菌對氟康唑有14.35%的耐藥率，其中11.65%對伏立康唑交叉耐藥；克柔念珠菌對伏立康唑、泊沙康唑100%敏感[11]。本研究中希木龍念珠菌體外對5-氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑、兩性霉素B耐藥率高達76.9%，此與其他非白念珠菌明顯不同[7]，Ben-Ami等[12]研究發(fā)現(xiàn)希木龍念珠菌對兩性霉素B、伊曲康唑耐藥比例高。揭青青等[4]研究發(fā)現(xiàn)8例希木龍念珠菌感染患者分離菌株中，5株對氟康唑耐藥，6株對伊曲康唑耐藥，4株對兩性霉素B耐藥。陳惠瑜等[8]研究發(fā)現(xiàn)12例血液中分離希木龍念珠菌對兩性霉素B的耐藥率達50%， 雖未發(fā)現(xiàn)氟康唑耐藥菌株， 但是對50%菌株的最低抑菌濃度增高到8 mg/L， 5-氟胞嘧啶、伏立康唑、伊曲康唑?qū)φ婢淖畹鸵志鷿舛戎稻^低。本研究中有10例給予氟康唑治療無效，于藥敏結(jié)果回示后改用卡泊芬凈治療；2例給予伏立康唑治療；1例給予氟康唑治療有效。所有患者均取得治愈。張浩等[13]研究發(fā)現(xiàn)希木龍念珠菌對氟康唑耐藥機制可能是ERG11 的過表達，CDR1 和 CDR2 的過表達也發(fā)揮了一定作用。本研究顯示希木龍念珠菌對卡泊芬凈、米卡芬凈的敏感率較高，分別為92.3%、100%，而Mruo等[6]已發(fā)現(xiàn)有對棘白菌素耐藥的病例，值得我們關(guān)注，警惕廣泛耐藥的可能性。Ruan等[14]也曾報道1例患者分離的希木龍念珠菌體外對氟康唑耐藥，但臨床治療有效，并且發(fā)現(xiàn)伏立康唑體外對希木龍念珠菌有較強的抗菌活性。因希木龍念珠菌血癥臨床治療報道相對較少，我們可以根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整用藥。

希木龍念珠菌是引起人類感染的少見念珠菌種，常規(guī)鑒定方法對希木龍念珠菌有一定概率的鑒定錯誤，臨床商品化鑒定產(chǎn)品API20C及VITEK-2 Compact 往往將其鑒定為畢赤酵母或新型隱球菌[15-16]。核糖體轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)（ITS）測序被視為念珠菌鑒定的“金標準”，通過ITS測序發(fā)現(xiàn)希木龍念珠菌是以復合體形成存在，該復合體包括希木龍念珠菌、希木龍念珠菌變種和假希木龍念珠菌（C.duobushaemulonii），能夠引起腹膜炎、骨炎和念珠菌血癥等[17]。

總之，隨著腹部外科大手術(shù)增多，特別是胃腸道手術(shù)，患者同時有氣管插管、腹腔引流管置入、中心靜脈管置入、低蛋白血癥、手術(shù)時間長等因素，術(shù)后出現(xiàn)希木龍念珠菌血癥的機會增加，加之此類患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查無明顯特異性，增加了診療的滯后性，且部分患者對氟康唑等抗真菌藥物耐藥可能，值得我們注意防范，若患者存在感染的高危因素，出現(xiàn)低熱、納差、乏力、腹脹、嘔吐等臨床癥狀，應及時行血培養(yǎng)、真菌G試驗等檢查明確有無希木龍念珠菌感染可能。