孕早期血清FABP4水平與妊娠期糖尿病和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系研究*

蘇 立，邸麗萍，李 雪

（保定市第二醫(yī)院產(chǎn)科，保定 071000）

妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是一種嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥，發(fā)病率可達(dá)5%以上[1]。然而，GDM 通常在妊娠后期被診斷出來(lái)，此時(shí)先前存在的代謝功能障礙可能已經(jīng)影響到孕婦和胎兒，并且導(dǎo)致治療窗縮短。因此，在妊娠早期尋找合適的生物標(biāo)志物篩查GDM高風(fēng)險(xiǎn)孕婦對(duì)于及時(shí)治療或阻止病情進(jìn)展至關(guān)重要。脂肪酸結(jié)合蛋白（fatty acid-binding protein，F(xiàn)ABP）家族是一組在細(xì)胞中充當(dāng)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的小分子蛋白，能夠可逆地結(jié)合長(zhǎng)鏈脂肪酸并調(diào)節(jié)細(xì)胞中的脂質(zhì)運(yùn)輸和反應(yīng)[2]。其中FABP4 作為FABP 家族的一員，主要表達(dá)于脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，可在細(xì)胞水平上調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和炎癥信號(hào)通路[3]。研究表明，F(xiàn)ABP4可以增強(qiáng)胰島素敏感性，減少動(dòng)脈粥樣硬化[4]，在胰島素抵抗和2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用[5-7]。但是，妊娠早期血清FABP4水平是否是GDM高風(fēng)險(xiǎn)的可靠指標(biāo)尚不明確。本研究旨在探討孕早期血清FABP4水平與GDM發(fā)展和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，為預(yù)測(cè)GDM 及早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2021 年1～8 月在保定市第二醫(yī)院產(chǎn)科進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)檢及分娩的601例孕產(chǎn)婦作為研究對(duì)象，年齡19～48歲，平均（29.92±4.52）歲。其中225 例GMD 作為GDM 組，其余376 例孕產(chǎn)婦則被納入非GDM組。納入標(biāo)準(zhǔn)：孕12+6周前在我院產(chǎn)科建檔，經(jīng)B 超及實(shí)驗(yàn)室檢查確診為妊娠；單胎妊娠；入組時(shí)均為孕早期（孕8～12 周）；具有完整臨床資料；孕早期空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）＜7.0 mmol/L，且未服用影響糖代謝藥物；于本院順利完成分娩。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有妊娠期糖尿病史、糖尿病家族史；心肝腎功能異常者；既往妊娠不良結(jié)局史（死胎、流產(chǎn)、巨大兒等）或已知胎兒畸形者；合并感染性疾病者；精神疾病患者；多囊卵巢綜合征患者；甲狀腺疾病或其他內(nèi)分泌疾病者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有孕產(chǎn)婦均簽署知情同意書(shū)。在妊娠24～28 周時(shí)，所有參與者常規(guī)接受口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT），在禁食至少8 h后早上服用75 g OGTT。GDM根據(jù)國(guó)際糖尿病和妊娠研究組制定的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷：FPG≥5.1 mmol/L、1 h PG≥10.0 mmol/L、2 h PG≥8.5 mmol/L 中至少有一項(xiàng)異常則可診斷為GDM。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的定義，早產(chǎn)為妊娠37周之前分娩。

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 一般臨床資料 收集所有研究對(duì)象的一般臨床資料，包括孕婦一般資料[年齡、工作狀態(tài)、戶口、婚姻狀態(tài)、妊娠史、分娩史、多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）、吸煙史、飲酒史、分娩方式等]以及新生兒相關(guān)資料（性別、出生體重、出生身長(zhǎng)、胎齡等）。

1.2.2 指標(biāo)檢測(cè) 在孕早期（＜13 周）和孕中期（24～28周）收集血樣。采集前8～12 h受檢者保持空腹，于清晨抽取受檢者的空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min速度離心10 min，取血清于-80 ℃低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清FABP4、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)ins）水平，試劑盒購(gòu)于中國(guó)上?？道使?。使用美國(guó)貝克曼AU2700全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDLC）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）的水平，采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)FPG水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定鐵蛋白（ferritin，F(xiàn)er）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 26.0 軟件處理數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）的形式表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。二分類變量以率（頻率）表示，組間比較卡方檢驗(yàn)。偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)[四分位值（IQR）]表示，進(jìn)行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)系數(shù)法。采用二元Logistic回歸模型分析孕早期血清FABP4水平與患者妊娠期糖尿病及早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。采用受試者工作特征（receiver operator characteristic curve，ROC）曲線評(píng)估孕早期血清FABP4 水平對(duì)妊娠期糖尿病及早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較 GDM 組CRP、FABP4 水平均高于非GDM 組，HDL-C 低于非GDM 組（均P＜0.05）。早產(chǎn)組TC、CRP、FABP4 水平均高于足月組，HDL-C低于足月組（均P＜0.05）。與非GDM組相比，GDM 組新生兒出生體重、出生身長(zhǎng)、胎齡更?。≒＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 一般臨床資料比較

2.2 孕早期血清FABP4水平與其他指標(biāo)的關(guān)系

經(jīng)Spearman相關(guān)系數(shù)法分析，血清FABP4水平和FPG、Fer、TC、TG、LDL-C 無(wú)關(guān)（P＞0.05）；和Fin（rs=0.115，P=0.005）、CRP（rs=0.179，P＜0.001）呈弱正相關(guān)關(guān)系；和HDL-C呈弱負(fù)相關(guān)關(guān)系（rs=-0.113，P=0.006（圖1）。

圖1 孕早期血清FABP4水平與其他指標(biāo)的關(guān)系

2.3 孕早期血清FABP4 水平與患者妊娠期糖尿病及早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 根據(jù)孕婦孕早期血清FABP4水平四分位值分為Q1（＜0.013 ng/mL）、Q2（0.013～0.052 ng/mL）、Q3（0.053～0.106 ng/mL）、Q4（＞0.106 ng/mL）。經(jīng)單因素和多因素Logistic回歸分析，孕早期血清FABP4 水平是妊娠期糖尿病和早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表2和表3。

表2 單因素和多因素Logistic回歸模型分析孕早期血清FABP4水平與妊娠期糖尿病的關(guān)系

表3 單因素和多因素Logistic回歸模型分析孕早期血清FABP4水平與早產(chǎn)的關(guān)系

2.4 孕早期血清FABP4 水平對(duì)妊娠期糖尿病及早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值 血清FABP4 水平對(duì)妊娠期糖尿病和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.778（95%CI：0.740～0.815）、0.721（95%CI：0.681～0.761），對(duì)應(yīng)截?cái)嘀禐?.048、0.091，特異度為63.0%、88.0%，敏感度為76.9%、44.2%，見(jiàn)圖2。

圖2 孕早期血清FABP4水平預(yù)測(cè)妊娠期糖尿病和早產(chǎn)的ROC曲線

3 討論

GDM 對(duì)孕婦及其子女均有嚴(yán)重的負(fù)面影響，包括子癇前期、剖宮產(chǎn)、肩難產(chǎn)、分娩創(chuàng)傷、巨大兒、新生兒低血糖和高膽紅素血癥的發(fā)生等，已成為一個(gè)日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題[8]。因此，在妊娠早期尋找合適的生物標(biāo)志物來(lái)檢測(cè)具有高GDM風(fēng)險(xiǎn)的女性以期改善孕婦及其子女的健康狀況是有必要的。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組孕產(chǎn)婦在孕早期時(shí)血清FABP4 表達(dá)明顯不同，GDM 組孕早期血清FABP4水平顯著高于非GDM 組，而且早產(chǎn)組孕早期血清FABP4 水平亦高于足月組。而且校正一些混雜因素后，經(jīng)Logistic回歸分析，孕早期血清FABP4水平是GDM 和早產(chǎn)發(fā)生的危險(xiǎn)因素。因此，孕早期血清FABP4水平對(duì)GDM及早產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，可為臨床治療提供一定幫助。

FABP4屬于脂肪酸結(jié)合蛋白家族，是一種以高度組織特異性方式表達(dá)的小細(xì)胞質(zhì)蛋白，在介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)脂肪酸運(yùn)輸中很重要[9]。動(dòng)物模型研究表明，它是炎癥和代謝過(guò)程的關(guān)鍵介質(zhì)[10]。FABP4在脂肪細(xì)胞中大量表達(dá)，其表達(dá)受脂肪酸、胰島素樣生長(zhǎng)因子1和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ激動(dòng)劑誘導(dǎo)[11]。在內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的亞群中也檢測(cè)到FABP4，它參與調(diào)節(jié)血管生成和炎癥反應(yīng)[7]。細(xì)胞內(nèi)FABP4 有助于脂肪酸的攝取和脂肪酸的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移。在本研究中，妊娠早期較高水平的FABP4與GDM 風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。盡管尚未發(fā)現(xiàn)精確的分子機(jī)制，但體外和動(dòng)物模型已表明FABP4 涉及與GDM 發(fā)病機(jī)制相關(guān)的多種途徑[12]。FABP4 促進(jìn)脂肪分解，調(diào)節(jié)脂肪酸攝取和炎癥，并與損害胰島素作用和上調(diào)肝臟糖異生有關(guān)[13]。FABP4升高可能會(huì)損害脂肪細(xì)胞吸收和保留游離脂肪酸的能力，導(dǎo)致異位脂質(zhì)積累，這是導(dǎo)致胰島素抵抗、2型糖尿病和GDM的關(guān)鍵因素[14]。本研究分析GDM組患者血清FABP4 水平與其他生化指標(biāo)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)GDM 組血清TG、TC、LDL-C 水平與非GDM 組相比無(wú)顯著差異，但GDM 組HDL-C 水平高于非GDM 組。本研究結(jié)果顯示，血清FABP4與Fins和CRP水平呈正相關(guān)，表明FABP4 在葡萄糖-胰島素穩(wěn)態(tài)和炎癥途徑中的作用可能會(huì)導(dǎo)致隨后的GDM風(fēng)險(xiǎn)。

Ning 等[15]證實(shí)在GDM 孕婦中，血清FABP4 與超重、胰島素抵抗和TNF-α 之間存在顯著的正相關(guān)。Tu 等[16]也發(fā)現(xiàn)妊娠早期較高的FABP4 水平與較高的GDM風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，進(jìn)行相關(guān)校正后OR為3.57（95%CI：1.99～6.11）。Francis 等[13]研究在校正孕婦年齡、糖尿病家族史、采血周、產(chǎn)次和孕前Ibm后，孕中期血清FABP4水平與GDM風(fēng)險(xiǎn)增加未觀察到明顯相關(guān)性，這與本研究結(jié)果存在一定的差異。這種差異可能與不同的研究設(shè)計(jì)和不同的測(cè)量血清FABP4 的時(shí)間點(diǎn)（我們的研究測(cè)量了孕早期血清FABP4 水平，F(xiàn)rancis 等[13]研究則是測(cè)量了孕中期或孕晚期的血清FABP4水平）有關(guān)。FABP4被認(rèn)為是最重要的調(diào)節(jié)脂質(zhì)和葡萄糖代謝的新型脂肪分子之一，在脂肪酸攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中有重要的保護(hù)作用[17]。由于脂質(zhì)激動(dòng)劑或營(yíng)養(yǎng)剝奪可導(dǎo)致脂肪細(xì)胞大量分泌FABP4蛋白，提示這種分泌型FABP4蛋白是參與肝細(xì)胞葡萄糖生成和胰島素分泌的關(guān)鍵分子[18]。除此以外，F(xiàn)ABP4也是一種促炎性脂肪因子，敲除FABP4 基因可降低炎癥驅(qū)動(dòng)的巨噬細(xì)胞受體的表達(dá)[4,19]。在本研究中，GDM 組孕早期血清FABP4 水平高于非GDM 組，說(shuō)明在胰島素抵抗發(fā)生之前，F(xiàn)ABP4可能已經(jīng)通過(guò)脂肪細(xì)胞作用于代謝和炎癥途徑，而FABP4表達(dá)異?？赡茉谝葝u素抵抗或GDM 的發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。GDM 以慢性高血糖或胰島素抵抗為主要特征，患者更容易受到各種影響脂質(zhì)代謝因素的影響，這可能導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，從而導(dǎo)致血清HDL-C水平降低[20]。隨著妊娠的進(jìn)展，胎兒生長(zhǎng)需求的增加也可能在一定程度上影響糖脂代謝。一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血清FABP4 與肥胖、胰島素抵抗、T2DM、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、冠狀動(dòng)脈和腦血管疾病以及代謝癥候群有關(guān)[21]。在本研究中，我們也發(fā)現(xiàn)FABP4 與HDL-C 水平之間存在弱負(fù)相關(guān)。說(shuō)明糖脂代謝異常是GDM或早產(chǎn)發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)，而FABP4作為一種新型脂肪分子，在其中發(fā)揮著重要作用。

綜上，孕早期血清FABP4 水平對(duì)預(yù)測(cè)GDM 及早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有一定應(yīng)用價(jià)值，可作為重要生物標(biāo)志物。但是本研究也存在一定的局限性，例如樣本量較小，具體的分子機(jī)制不明等，仍需要更多的臨床和基礎(chǔ)研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。