缺血性卒中腦血管反應性與頸動脈狹窄的相關研究

單薪宇 李成豪 姜美子 金美善

1.延邊大學附屬醫(yī)院神經內科，吉林延吉 133000；2.延邊大學附屬醫(yī)院全科醫(yī)學科，吉林延吉133000

腦血管病是嚴重危害國人健康的主要疾病之一，2016 年我國缺血性腦卒中發(fā)病率為276.75/10萬，其中缺血性腦卒中約占70%。臨床上常見的導致缺血性卒中的血管病變之一是頸動脈。發(fā)生頸動脈狹窄最常見的病因是由于動脈內斑塊（動脈粥樣硬化所致）的積聚而導致的管腔逐漸狹窄，減少了流向顱內的血液供應，致使遠端血管補償不足，從而加大了缺血性卒中發(fā)生的風險。因此，了解頸動脈狹窄對大腦血流動力學的慢性損害在缺血性腦血管病的臨床防治工作中至關重要。

顱內血流動力學多通過評估腦血管反應性（cerebral vascular reactivity，CVR）確定。CVR，亦稱腦血管舒縮（運動）反應性（vasomotor reactivity，VMR），系指顱內血管系統(tǒng)根據機體在不同因素的刺激下產生的代償性擴張或收縮潛能，即當顱內血管內活性物質和血液或腦脊液中pH 值等發(fā)生變化時，腦血管通過相應的擴張或收縮保證顱內血液的供應。研究表明，缺血性卒中患者患側腦血管的反應性減低，CVR 不良是導致缺血性卒中的獨立危險因素，因此測定CVR 對缺血性卒中的發(fā)生發(fā)展起重要作用。

血管擴張誘發(fā)試驗是利用通氣改變或者藥物改變CO分壓引發(fā)顱內血管內流速的變化，即藥物誘發(fā)血管舒縮試驗及CO試驗誘發(fā)血管舒縮試驗。CO試驗誘發(fā)血管舒縮試驗（CO吸入法、深/快速呼吸法及屏氣試驗）可能是由于CO刺激腦干血管運動中心的神經介導機制或血管平滑肌細胞外和胞內酸化引起的血管擴張促使腦血流的改變。在血管擴張刺激前后，利用血流敏感成像技術（如正電子發(fā)射斷層掃描、核醫(yī)學技術、CT 或MR 灌注等）直接測量腦組織的血流情況，也或是通過經顱多普勒超聲（transcranial doppler ultrasound，TCD）測量病變遠端的血流速度，通常選擇大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）再通過刺激前后血流速度變化情況的計算來評估CVR。

大部分研究證據和臨床推論提示，腦血管反應性與血管狹窄密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，CVR 在頸動脈狹窄程度為70%以上的患者組較其他組比較差異有統(tǒng)計學意義，且CVR 與狹窄程度≥70%具有相關性。CVR 嚴重受損或耗竭較高發(fā)生于重度血管狹窄。另有研究得出輕、中、重度頸動脈狹窄患者CVR逐步減低，差異有統(tǒng)計學意義。然而，也有相關研究針對有無癥狀頸動脈狹窄進行比較分析，發(fā)現(xiàn)在狹窄側兩者之間存在明顯的血液動力學差異。因此，對于頸動脈狹窄患者的臨床指導已經不再只依靠狹窄程度、斑塊的大小、位置及特征性質或臨床癥狀的發(fā)生，而是從病理生理層次去更深一步探討。

近年來，隨著超聲技術的迅速發(fā)展，TCD 技術具有連續(xù)性、無創(chuàng)性、即時性及可重復性的優(yōu)點，加上在經濟成本、時間成本及患者舒適性等方面具有優(yōu)勢的屏氣試驗法，使TCD 結合屏氣試驗被認為是評價CVR 的一種可行性的方法。本文擬利用此方法對CVR 監(jiān)測，研究輕、中、重度頸動脈血管狹窄患者的CVR，及有、無癥狀的頸動脈狹窄患者的CVR，為缺血性卒中患者病情的發(fā)生發(fā)展提供臨床數據參考，為其干預治療時機的選取提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

所有入選對象為在2018 年1 月至2020 年1 月于延邊大學附屬醫(yī)院神經內科就診的患者，根據入組及排除標準選擇其中診斷為腦梗死患者110 例，及由健康體檢中心提供無顱內外血管狹窄及腦梗死患者為對照組，共40 例。一般資料搜集：年齡為腦梗死組（56.0±6.0）歲，對照組（61.0±31.0）歲；性別為腦梗死組男性61.8%，女性38.2%，對照組男性72.5%，女性27.5%；收縮壓為腦梗死組（108.74±7.76）mmHg，對照組（110.03±8.08）mmHg；舒張壓為腦梗死組（74.48±5.02）mmHg，對照組（75.38±5.86）mmHg；吸煙史為腦梗死組40.0%，對照組45.0%；高血壓為腦梗死組29.1%，對照組20.0%；糖尿病為腦梗死組40.9%，對照組為30.0%。入組標準：①實驗組均選取經核磁共振檢查證實存在缺血性卒中的患者，若合并頸動脈狹窄者，病變處符合同側頸內動脈系統(tǒng)供血區(qū)；②實驗組患者頸動脈彩超提示至少一側正常，另一側狹窄或正常，并通過頭頸部CT 血管造影檢查或核磁共振血管成像檢查證實；③實驗組患者為非致殘性卒中，改良Rankin量表（MRS）評分<4 分；④受試者在顳窗或枕窗監(jiān)測時，無骨窗關閉或透聲不良情況；⑤意識清晰，無智力障礙，且自愿配合醫(yī)師檢查并能完成規(guī)定動作；⑥受檢前血壓控制在正常范圍內（<140/90mmHg，1mmHg=0.133kPa）；⑦本研究于所有受試者及家屬完全知情同意情況下進行，經延邊大學附屬醫(yī)院倫理委員會已審核通過。排除標準：①雙側頸動脈及顱內血管狹窄的患者；②在缺血性卒中治療中行動、靜脈溶栓及外科或介入手術者；③因骨窗關閉或透聲不良導致超聲波無法通過或通過困難，而使受檢動脈探測失敗者。④無法進行屏氣試驗或者屏氣持續(xù)時間過短者。⑤因智力障礙或精神問題無法完成指定動作者。⑥存在基底性腦膜炎、血管痙攣及動脈夾層等由非動脈粥樣硬化性原因引起的頸動脈狹窄。⑦存在其他系統(tǒng)嚴重疾病者。

1.2 方法

（1）組別：將受檢患者按篩選標準分為兩組，一組為經MRI 檢查診斷為腦梗死患者110 例，對照組選取無腦梗死及顱內外血管狹窄者40 例（由健康體檢中心提供相關信息）；將110 例腦梗死患者根據是否存在頸動脈狹窄分為兩組：狹窄組及非狹窄組；將70 例頸動脈狹窄患者依據狹窄程度分為三組：輕、中和重度狹窄組。

（2）主要儀器與設備：①頸部血管彩超采用上海涵飛Philips–HD15；②經顱多普勒超聲采用深圳市德力凱EMS–9PB；③核磁共振成像檢查采用西門子Philips–3.0T 或1.5T。

（3）操作方法：①使用顱內多普勒超聲儀器對顱內血管狹窄情況進行檢測；②使用顱內多普勒超聲儀器對CVR 進行檢測；③使用頸部血管彩超檢測頸動脈是否存在狹窄及狹窄程度。仍然采取仰臥體位，依次探查雙側顱外段頸動脈、椎動脈及鎖骨下動脈管腔斑塊有無情況及性質、動脈流速、內膜厚度、動脈管徑。下述為診斷標準及程度分級：正常：無血流動力學異常，內膜厚度正常，無斑塊形成。輕度（<50%）：可于管腔內發(fā)現(xiàn)斑塊或可見內膜增厚，PSVICA<125cm/s，PSVICA/PSVCCA<2.0，EDVICA<40cm/s。中度（50%～69%）：管腔內有斑塊存在，ICA 的PSV 和EDV 分別在125～230cm/s和40～100cm/s，PSVICA/PSVCCA 值為2.0～4.0。重度（70%～99%）：可觀察到明顯斑塊，PSVICA≥230cm/s，PSVICA/PSVCCA>4.0，EDVICA>100cm/s。閉塞：可見斑塊或血栓，無血流信號。頸內動脈（internal carotid artery，ICA）；收縮期流速峰值（peak systolic velocity，PSV）；頸總動脈（common carotid artery，CCA）；舒張末期流速（end diastolic flow velocity，EDV）。

1.3 資料記錄與計算方法

（1）一般資料搜集：年齡、性別、檢測前收縮壓及舒張壓、糖尿病病史、高血壓情況、吸煙史。

（2）觀察指標：①PSV：屏氣前大腦中動脈的收縮峰值流速；②PDV：屏氣前大腦中動脈的舒張末期流速；③T：屏氣時間，設定為25s；④PS：屏氣后大腦中動脈的收縮峰值流速；⑤PDV：屏氣后大腦中動脈的舒張末期流速。

（3）計算公式：呼吸抑制指數（breath–holding index，BHI）=ΔVm/Vm×100/T。ΔVm=（Vm’–Vm）。Vm=（PSV+2 PDV）/3。Vm’=（PSV’+2 PDV’）/3。當BHI<0.69 時，表明血管反應性受損。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 腦梗死組與對照組ΔVm 及BHI 值的比較

經屏氣試驗后，腦梗死組ΔVm 為（15.33±7.00），BHI 值為0.93±0.27，對照組ΔVm 為（23.17±6.17)，BHI 值為1.42±0.41，兩組ΔVm 變化值及BHI 比較，差異有統(tǒng)計學意義（<0.001），見表1。

表1 腦梗死組與對照組ΔVm 及BHI 值的比較（）

2.2 頸動脈狹窄組與非狹窄組ΔVm 及BHI 值比較

經屏氣試驗后，狹窄組ΔVm 為（15.33±5.67），BHI 值為（0.91±0.34），非狹窄組ΔVm 為（17.67±1.50），BHI 值為（1.05±0.48），差異有統(tǒng)計學意義（<0.05），見表2。

表2 頸動脈狹狹窄組與非狹窄組ΔVm 及BHI 值比較（）

2.3 不同程度狹窄組BHI 值比較

狹窄組根據狹窄程度不同分為輕、中、重度三組進行比較分析，不同程度狹窄組的患側BHI 值差異有統(tǒng)計學意義（<0.05），健側各組BHI 值差異無統(tǒng)計學意義（>0.05），且患側輕、中度分別與重度狹窄組比較，差異有統(tǒng)計學意義（<0.05），見表3。

表3 不同程度狹窄組BHI 值比較（）

3 討論

本研究選取110 例腦梗死患者及40 名對照組屏氣前后血流速度的變化值和BHI 值進行比較，結果顯示，腦梗死組及對照組在屏氣后平均血流速度較屏氣前分別增加了（15.33±7.00）cm/s 和（23.17±6.17）cm/s，兩組屏氣指數分別為0.93±0.27 和1.42±0.41，差異有統(tǒng)計學意義（<0.05），說明在呼吸暫停的情況下，隨著肺泡通氣量的減少，體內CO蓄積，pH 值則下降，使腦梗死組與對照組在屏氣后受檢血管血液平均流速均增高。因此，經屏氣試驗誘導體內CO改變來測量血液流速的變化可用來評估CVR，當流速升高幅度過低或消失，則表明CVR 受損，腦儲備能力減低或耗竭。腦梗死組較對照組BHI 值降低，CVR下降，說明腦梗死組患者較對照組血管適應性結構發(fā)生了改變，減弱了腦血流自我調節(jié)的能力，管壁彈性相對下降，顱內循環(huán)不足，CVR 下降。CVR 下降與腦梗死發(fā)生具有相關性，也可能是其進展和復發(fā)的危險因素。常規(guī)測定屏氣指數用以評價腦血流儲備能力，對缺血性卒中二級預防具有重要的臨床應用價值。

本研究中，梗死組依據是否合并頸動脈狹窄分為狹窄組和非狹窄組，結果顯示，狹窄組ΔVm 及BHI 值低于非狹窄組，CVR 較非狹窄組下降，說明存在頸動脈狹窄患者腦組織對缺血性損害的代償能力更低。鑒于腦血流儲備能力的理論基礎，一個重要而合理的觀點是儲備能力隨狹窄程度而變化，狹窄程度越高，其受影響越大。本研究比較了70例存在不同程度頸動脈狹窄患者的雙側BHI 值，結果顯示，不同程度狹窄組的患側BHI 值比較，差異有統(tǒng)計學意義（<0.05），健側各組BHI 值比較差異無統(tǒng)計學意義（>0.05）?；紓容p、中度分別與重度狹窄組比較，差異有統(tǒng)計學意義（<0.05）。另外本研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈狹窄與患側BHI 值的相關性存在統(tǒng)計學意義（<0.05），腦血管反應性與頸動脈狹窄程度呈負相關，且隨著狹窄程度的增加BHI 值逐步減低，重度狹窄組患者血管的反應性顯著降低受損（BHI<0.69），血流儲備能力明顯不足。經分析，其原因可解釋為在狹窄的動脈中，狹窄程度影響血流，但血流減少也可能形成側支循環(huán)并啟動腦血流的自動調節(jié)功能，通過代償機制維持顱內血流的穩(wěn)定。在頸動脈狹窄導致管腔直徑逐步縮小，當<70%的情況下會啟動代償方式對顱內循環(huán)灌注不足進行補償，但當代償機制達到極限時，CVR 則會明顯受損或衰竭。

孫麗鵬等研究指出，頸動脈狹窄程度與CVR有著明顯的相關性，頸動脈狹窄程度越高，CVR 下降幅度越明顯。Tomura等利用SPECT 成像技術得出CVR 與頸動脈狹窄的程度呈中度相關。

隨著狹窄程度的不斷加深，當進展到血管嚴重狹窄或閉塞時，由于顱內終末動脈的灌注不足或腦自動調節(jié)血管舒張能力受損，CVR 受損或衰竭，增加了缺血性卒中發(fā)生的可能性。因此，頸動脈狹窄患者，尤其是重度或閉塞者，CVR 的評估可作為篩選和鑒別其發(fā)生缺血性卒中風險的方法，也可為頸動脈狹窄患者二級預防提供臨床數據支持和下一步合適的治療時機的選取提供佐證。

本研究選取存在血管狹窄的患者進行分組，一組為無癥狀性頸狹窄患者（近6m 內未發(fā)生因狹窄所致的TIA、存在或其他相關神經功能缺損癥狀，只存在非特異性癥狀如眩暈、頭痛等），另一組為癥狀性頸動脈狹窄患者。經屏氣試驗后，本研究結果顯示：兩組患側BHI 值比較，差異有統(tǒng)計學意義，健側BHI 值比較，差異無統(tǒng)計學意義（>0.05）。由此可見，CVR 在是否存在臨床癥狀的頸動脈狹窄患者中有差異，存在癥狀的患者在狹窄側CVR 較低，腦血流儲備功能相對較差，更容易誘發(fā)顱內缺血性事件，表明血流動力學受損不僅取決于狹窄的嚴重程度，還受患者臨床特征的影響，由此針對癥狀性狹窄患者利用不同的治療方案（藥物治療或血運重建）對缺血性卒中的進展和復發(fā)可加以預防。