基于數(shù)據(jù)挖掘從血論治銀屑病的用藥規(guī)律探究

儀 凡，但文超，王曉旭，張廣中

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100020；2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010)

銀屑病是由免疫介導(dǎo)的皮膚科常見(jiàn)慢性炎癥性疾病，以鱗屑性紅斑或斑塊為典型臨床表現(xiàn)，可伴不同程度瘙癢[1]。全球疾病總負(fù)擔(dān)(Global Burden of Diseases，GBD)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，銀屑病在皮膚病總負(fù)擔(dān)中位列第四，占0.19%[2]。我國(guó)六省市銀屑病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：近30年來(lái)銀屑病總患病率由0.123%上升至0.47%[3]。該病病程長(zhǎng)、易反復(fù)、難治愈、具有毀容性，給患者帶來(lái)極大困擾?，F(xiàn)代臨床治療銀屑病以維A酸類(lèi)藥、免疫抑制劑等藥物為多，但存在不同程度的不良反應(yīng)[4]。中醫(yī)稱(chēng)銀屑病為“白疕”，中醫(yī)藥治療該病可有效改善患者病情，提高生活質(zhì)量。趙炳南創(chuàng)立了“血分辨證”論治體系，分血熱、血燥、血瘀3型辨治[5]，是目前中醫(yī)藥治療銀屑病的主流思路。后世醫(yī)家多以此為綱領(lǐng)，在此基礎(chǔ)上各有所發(fā)揮。本文對(duì)從血論治銀屑病的臨床處方進(jìn)行整理，采用Excel 2019和SPSS Statistics 20.0、SPSS Modeler 18.0等軟件，探究從血論治銀屑病的用藥規(guī)律和組方特點(diǎn)，并將其顯性化，以期為銀屑病的中醫(yī)藥診療及科研提供思路和參考。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)來(lái)源與檢索策略 選取2001—2021年近20年中國(guó)知網(wǎng)CNKI、萬(wàn)方、維普全文數(shù)據(jù)庫(kù)中中醫(yī)藥治療尋常型銀屑病的臨床研究文獻(xiàn)。以檢索式:(((SU=‘血’AND(SU=‘白疕’OR SU=‘銀屑病’))AND(SU=‘臨床試驗(yàn)’ OR SU=‘臨床評(píng)價(jià)’ OR SU=‘臨床調(diào)查’ OR SU=‘臨床研究’))在中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，以檢索式:(主題:(銀屑病 or 白疕)and主題:(血)and主題:(臨床試驗(yàn)or臨床觀(guān)察or臨床評(píng)價(jià)or臨床調(diào)查or臨床研究))and Date:2001—2021在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行專(zhuān)業(yè)檢索；在維普數(shù)據(jù)庫(kù)以題名或關(guān)鍵詞為“白疕+銀屑病”“血”“臨床試驗(yàn)+臨床觀(guān)察+臨床評(píng)價(jià)+臨床調(diào)查+臨床研究”為檢索詞，限定時(shí)間為2001—2021，進(jìn)行檢索，共檢索到1 307篇相關(guān)文獻(xiàn)。對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀和篩選，最終共納入文獻(xiàn)116篇，處方117個(gè)。檢索流程見(jiàn)圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)流程圖

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)服中藥從血治療尋常型銀屑病的隨機(jī)對(duì)照研究；有明確的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[7]；有明確的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)[8]并且經(jīng)研究驗(yàn)證為有效；中藥治療以?xún)?nèi)服復(fù)方(包括湯劑、顆粒劑、丸劑)為主，有完整、明確的藥物組成與用量；同一作者不同角度發(fā)表的同一藥物進(jìn)行的研究，僅選擇一篇資料最全者進(jìn)行分析。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) 綜述、指南、會(huì)議論文、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、病例報(bào)告、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等非隨機(jī)對(duì)照研究；“銀屑病”或“白疕”作為兼病出現(xiàn)的以研究其他疾病為主的文獻(xiàn)；中藥外治及聯(lián)合用藥為主，以中藥內(nèi)服為輔助療法或藥物無(wú)完整藥物組成及用量的文獻(xiàn)；關(guān)節(jié)型銀屑病、紅皮病型銀屑病、掌跖膿皰病等非尋常型銀屑?。谎芯繉?duì)象為兒童或老年人、妊娠及哺乳期婦女等特殊人群；合并有心腦血管疾病、糖尿病、肝腎功能異常，凝血障礙及精神病患者。

1.3建立數(shù)據(jù)庫(kù) 對(duì)納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)中的中藥處方進(jìn)行提取，共計(jì)117個(gè)處方，將處方錄入Excel表，由雙人進(jìn)行數(shù)據(jù)源審核，避免數(shù)據(jù)遺漏及重復(fù)錄入等錯(cuò)誤，建立中醫(yī)藥從血治療尋常型銀屑病數(shù)據(jù)庫(kù)。中藥的名稱(chēng)、分類(lèi)、性味歸經(jīng)等均參照《中華人民共和國(guó)藥典(一部2020年版)》[9]和《中藥學(xué)》[10]教材進(jìn)行統(tǒng)一處理。

1.4規(guī)范藥名 參照《中華人民共和國(guó)藥典(一部2020年版)》[9]和《中華本草》[11]對(duì)中藥名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范，規(guī)范原則如下：炮制方法不同者，統(tǒng)一為通用名，如“制大黃”、“酒大黃”、“熟軍”統(tǒng)一為“大黃”；涉及道地藥材取名者，統(tǒng)一為通用名，如“川紅花”統(tǒng)一為“紅花”；指定特殊藥用部位者，統(tǒng)一為通用名，如“茜草根”統(tǒng)一為“茜草”，“漏蘆根”統(tǒng)一為“漏蘆”；以別名命名者改為常用學(xué)名，如“寸冬”統(tǒng)一為“麥冬”，“元參”統(tǒng)一為“玄參”，“雙花”統(tǒng)一為“金銀花”等。

1.5數(shù)據(jù)挖掘分析 使用Microsoft Excel 2019對(duì)性味、歸經(jīng)等進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)并制作頻數(shù)表、雷達(dá)圖等；使用SPSS Modeler 18.0的Apriori建模進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘處方中高頻藥物藥對(duì)之間的配伍關(guān)系，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化可視分析展示，制作網(wǎng)絡(luò)圖；使用SPSS Statistics 20.0軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析。

2 結(jié) 果

2.1性味統(tǒng)計(jì) 對(duì)高頻中藥(頻數(shù)≥15)進(jìn)行性味統(tǒng)計(jì)(對(duì)于有多個(gè)藥味的中藥，將所有藥味統(tǒng)計(jì)在內(nèi))，在146味中藥中，累計(jì)出現(xiàn)227次藥味，其中苦(82次，36.12%)、甘(60次，26.43%)、辛(40次，19.38%)等藥味最為常見(jiàn)；累計(jì)出現(xiàn)146次藥性，頻率最高者為寒(77次，52.74%)、溫(35次，23.97%)、平(31次，21.23%)3種藥性。見(jiàn)圖2。

圖2 從血論治銀屑病中藥性味統(tǒng)計(jì)

2.2歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 對(duì)中藥進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，在146味中藥中，累計(jì)出現(xiàn)358次歸經(jīng)，其中肝經(jīng)(93次，25.98%)和肺經(jīng)(57次，15.92%)最為常見(jiàn)，胃經(jīng)(40次，11.17%)、心經(jīng)(38次，10.61%)、腎經(jīng)(37次，10.34%)、脾經(jīng)(35次，9.78%)出現(xiàn)頻率較高。見(jiàn)圖 3。

圖3 從血論治銀屑病中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.3高頻藥物及功效類(lèi)型 通過(guò)Microsoft Excel 2019對(duì)處方中的藥物進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示：中藥累計(jì)總頻次1 348次；將藥物按照頻次從高到低進(jìn)行排序，高頻藥物(頻次≥15)共有23味，使用總頻次為856次，頻數(shù)居于前10的中藥為生地黃、甘草、牡丹皮、赤芍、紫草、土茯苓、白鮮皮、丹參、金銀花、當(dāng)歸。按照第7版《中藥學(xué)》教材對(duì)上述高頻藥物進(jìn)行功效類(lèi)型歸類(lèi)，可見(jiàn)高頻藥物的功效類(lèi)型主要為清熱藥、活血化瘀藥，補(bǔ)虛藥、止血藥、解表藥也占有一定比重。見(jiàn)表1。

表1 銀屑病高頻藥物(≥15)及功效類(lèi)型(n=1 348)

2.4藥物關(guān)聯(lián)分析及網(wǎng)絡(luò)圖 用SPSS Modeler 18.0軟件建模，運(yùn)用Apriori算法對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，該算法關(guān)鍵要素為支持度和置信度，支持度為包含前項(xiàng)、后項(xiàng)藥物同時(shí)出現(xiàn)次數(shù)占總處方的比例，反映該藥物組合普遍程度；置信度為前項(xiàng)、后項(xiàng)藥物出現(xiàn)次數(shù)占前項(xiàng)藥物次數(shù)的比例，反映存在前項(xiàng)藥物時(shí)后項(xiàng)藥物使用概率[12]。設(shè)置支持度≥25%、置信度≥85%，共得出18條藥對(duì)與藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則，結(jié)果顯示：生地-土茯苓-赤芍、生地-土茯苓-丹皮的置信度最高，均為100 %，生地-丹皮支持度最高，為56.90 %，見(jiàn)表2。建立藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，見(jiàn)圖4。

圖4 從血論治銀屑病藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)

表2 從血論治銀屑病藥物關(guān)聯(lián)分析

2.5聚類(lèi)分析 應(yīng)用SPSS Statistics 20.0軟件對(duì)23味高頻藥物(頻次≥15)進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，變量之間的相似性測(cè)度選用皮爾遜相關(guān)系數(shù)，得到聚類(lèi)樹(shù)形圖，見(jiàn)圖5。通過(guò)聚類(lèi)分析得到7個(gè)聚類(lèi)結(jié)果。C1：金銀花、連翹、紅花、當(dāng)歸；C2：白鮮皮、板藍(lán)根、白花蛇舌草；C3：丹參、雞血藤、槐花、白茅根；C4：牡丹皮、赤芍、水牛角、生地、土茯苓、甘草；C5：紫草、大青葉、黃芩；C6：玄參；C7：蟬蛻、苦參。

圖5 從血論治銀屑病中藥系統(tǒng)聚類(lèi)分析結(jié)果

3 討 論

經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)從血論治銀屑病所用的藥物藥性以寒、溫、平者最為多見(jiàn)，藥味以苦、甘、辛為主。銀屑病多因風(fēng)濕熱毒寄于皮膚，營(yíng)血虧損，生風(fēng)生燥，皮膚失養(yǎng)而成，邪毒侵犯經(jīng)絡(luò)，燔灼營(yíng)血，內(nèi)損臟腑[13]?？辔端幙汕鍩釠鲅⒃餄駡?jiān)陰；辛味藥可散寒熱、行血?dú)猓桓饰端幯a(bǔ)益和中、調(diào)和藥性。結(jié)合寒、溫、平三種藥性，則辛寒藥物可發(fā)表清熱，甘溫藥物可補(bǔ)氣助陽(yáng)，苦寒藥物可清熱燥濕，甘寒藥物可清熱養(yǎng)陰，因此，從血論治銀屑病用藥性以寒、溫、平為主，藥味以苦、甘、辛為要[14]。對(duì)藥物的歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，歸經(jīng)以肝經(jīng)、肺經(jīng)為主，所占比例超過(guò)42.13%，胃經(jīng)、心經(jīng)、腎經(jīng)、脾經(jīng)也占有較高比例，銀屑病雖外傷于皮膚，但其本在于內(nèi)傷于臟腑。肝主疏泄、主藏血，暢達(dá)全身氣機(jī)，其主在筋爪，其傷在脾胃，在血分。五志化火，血熱毒盛，見(jiàn)全身紅斑，搔抓點(diǎn)狀出血；肝不藏血，肌膚失榮而鱗屑疊起，肌膚干燥；肝主筋，肝血虧虛，爪甲不榮表現(xiàn)為指甲凹陷，頂針樣改變[15]。肺主皮毛，肺氣宣發(fā)肅降失常，津液無(wú)法正常濡養(yǎng)皮毛而見(jiàn)肌膚干燥，鱗屑疊起。脾胃為氣血生化之源，脾主肌肉，四肢百骸皆靠脾氣運(yùn)化的水谷精微來(lái)充養(yǎng)肌膚，脾健則皮毛得養(yǎng)、肌膚榮潤(rùn)。若脾氣虧虛則容易導(dǎo)致肌膚不容，引起皮膚疾病的發(fā)生?！爸T痛癢瘡，皆屬于心”，心主神明，邪熱上擾心神則銀屑病患者可見(jiàn)皮膚瘙癢、失眠心煩等表現(xiàn)，且心主血脈，脈通血暢則皮膚得以充養(yǎng)。醫(yī)家高士宗說(shuō)：“皮毛復(fù)而所生，故皮毛生腎”[16]。腎主先天之精，與后天之精共同參與皮膚的濡潤(rùn)?？梢?jiàn)，銀屑病的發(fā)生發(fā)展與各臟腑密切相關(guān)。

藥物使用頻數(shù)的高低可直觀(guān)反映該藥在疾病治療中的重要性。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，使用頻次15次及以上的中藥共計(jì)23 味，生地使用頻率最高,其次為甘草、丹皮、赤芍、紫草、土茯苓、白鮮皮、丹參、金銀花、當(dāng)歸等，主要涵蓋清熱藥、活血化瘀藥、補(bǔ)虛藥、止血藥、解表藥五大類(lèi)，充分體現(xiàn)了尋常型銀屑病祛風(fēng)、清熱、養(yǎng)血、潤(rùn)燥、益氣的治療原則。清熱涼血藥占據(jù)明顯地位，這與銀屑病“血分有熱”的主要病因相對(duì)應(yīng)，代表藥為生地黃、丹皮、赤芍、紫草；其次為清熱解毒藥，與銀屑病“血熱郁久而化毒，致使血熱毒邪外溢肌膚而發(fā)病”[17]的理論相對(duì)應(yīng)，以土茯苓、金銀花、白鮮皮、白花蛇舌草等藥物為代表。此外，補(bǔ)虛藥、止血藥、活血化瘀藥的應(yīng)用體現(xiàn)出“止血不留瘀，祛瘀不傷正”的治療思想，并且血熱常與血燥、血瘀、血虛、陰虛等情況兼夾，如是則辨證論治，標(biāo)本兼顧。

關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示常見(jiàn)的藥物組合為生地-土茯苓-赤芍、生地-土茯苓-丹皮、生地-丹皮、生地-紫草-丹皮等。關(guān)聯(lián)結(jié)果網(wǎng)絡(luò)圖的線(xiàn)條粗細(xì)表示藥物之間的聯(lián)系強(qiáng)弱，通過(guò)圖4可明顯看出生地為銀屑病治療的核心藥物。清代《本草便讀》記載生地“味甘，性寒，專(zhuān)入脾胃，散血清熱”，生地清熱生津，涼血止血，可用于銀屑病的各個(gè)證型。丹皮善清血中之熱，透達(dá)陰分伏熱，是治療熱入血分等皮膚類(lèi)疾病要藥。赤芍與丹皮性能功用相似，常與生地配伍使用。紫草清熱涼血、活血解毒、透疹消斑，對(duì)于血熱毒盛的斑疹性皮膚疾患尤為適用。研究證實(shí)生地、紫草、丹皮對(duì)銀屑病樣表皮過(guò)度增殖有較好的抑制作用，對(duì)表皮角化不全有較好的促進(jìn)正常角化的作用[18]。芍藥可以抑制促炎癥細(xì)胞因子，上調(diào)抗炎癥細(xì)胞因子，從而改善炎癥反應(yīng)[19]。甘草清熱解毒、補(bǔ)脾益氣，又緩急止痛，調(diào)和藥性，是銀屑病組方中的常用藥物。血熱郁久化毒，清熱解毒藥在銀屑病治療中的作用不可小覷?！侗静菡x》載“土茯苓，利濕去熱，能入絡(luò)”，土茯苓善清熱、解毒、除濕，經(jīng)研究證實(shí)可抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，選擇性地抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)[20]。

系統(tǒng)聚類(lèi)把銀屑病治療藥物分為7大類(lèi)：第一類(lèi)為金銀花、連翹、紅花、當(dāng)歸。金銀花、連翹為疏風(fēng)清熱解毒藥物，配伍活血化瘀之紅花，補(bǔ)血活血藥物之當(dāng)歸，可用于銀屑病風(fēng)熱血燥型、風(fēng)熱型、血瘀夾風(fēng)型。第二類(lèi)藥組為白鮮皮、板藍(lán)根、白花蛇舌草。白鮮皮為清熱燥濕藥，板藍(lán)根、白花蛇舌草為清熱解毒藥，對(duì)銀屑病血熱夾濕證或伴熱毒型尤為適用。第三類(lèi)藥組丹參、雞血藤、槐花、白茅根。為涼血止血藥和活血調(diào)經(jīng)藥物的配伍，適用于銀屑病血瘀型、血熱夾瘀型。第四類(lèi)藥組為丹皮、赤芍、水牛角、生地、土茯苓、甘草。為清熱涼血藥和清熱解毒藥的配伍，甘草生用有清熱解毒之功，炙用有健脾益氣之效。該藥組適用于血熱夾熱毒型、血熱夾脾虛型。第五類(lèi)藥組為紫草、大青葉、黃芩。紫草為清熱涼血藥，大青葉為清熱解毒藥，黃芩為清熱燥濕藥，三藥合用適用于血熱型銀屑病的各種分型。第六類(lèi)藥組為單味藥物玄參，玄參有清熱涼血、滋陰降火、解毒散結(jié)的功效，可用于銀屑病血熱型、血燥型或兼血毒、陰虛型。第七類(lèi)藥組為蟬蛻、苦參。蟬蛻為發(fā)散風(fēng)熱藥，苦參清熱燥濕，殺蟲(chóng)利尿，蟬蛻可疏散風(fēng)熱、透疹，對(duì)于瘙癢性皮膚病尤為適用，可用于風(fēng)熱血燥型、風(fēng)熱夾濕型。通過(guò)對(duì)以上藥物的分析，可見(jiàn)銀屑病的中藥治療重視血分，以清熱涼血、活血化瘀、解毒利濕為治療大法，注重攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本兼顧。

銀屑病的從血論治具有重要的臨床意義，血分內(nèi)伏之熱邪是尋常型銀屑病發(fā)病的根源。當(dāng)機(jī)體受到外邪侵襲或臟腑內(nèi)傷時(shí)，正虛邪盛，引動(dòng)血分伏邪，血熱互結(jié)，郁于體表脈絡(luò)，向外透發(fā)則成紅斑丘疹[21]。而熱邪傷津耗氣，可形成氣虛血燥或陰虛血燥之證；津虧日久可使血液黏滯或運(yùn)行不暢，聚而成瘀，故血熱、血燥、血瘀證?；ハ嗉鎶A，使銀屑病病情更為復(fù)雜。若失治誤治，血熱蘊(yùn)久化毒，而成血毒蘊(yùn)結(jié)之證，則病情危重。因此，銀屑病的治療應(yīng)以“治血”為要，清熱、涼血、解毒是其主要思路。尤以清熱涼血為要。在清熱涼血的同時(shí)，注重血燥和血瘀這兩個(gè)病理因素，滋陰潤(rùn)燥，活血化瘀；氣為血帥，補(bǔ)氣以生血，調(diào)氣以行血，所以在銀屑病治療中也常使用黃芪、炙甘草等健脾益氣的藥物，養(yǎng)血、滋陰也貫穿于銀屑病治療中，如是則標(biāo)本兼顧，攻補(bǔ)兼施，有的放矢，方獲良效。

本研究運(yùn)用現(xiàn)代信息技術(shù)，將中醫(yī)藥臨床資料與大數(shù)據(jù)相結(jié)合，對(duì)銀屑病臨床治療中有效的中藥復(fù)方進(jìn)行歸納總結(jié)分析，初步明確了中醫(yī)從血論治銀屑病的用藥規(guī)律，為臨床治療銀屑病的用藥思路及新處方研發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。