腎性貧血的中醫(yī)藥治療進(jìn)展

馮麗星，雷根平，董 盛

(1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽(yáng) 712046；2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽(yáng) 712000)

腎性貧血(renal anaemia,RA)是慢性腎功能不全發(fā)展至終末期過程中常見的并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要是促紅細(xì)胞生成素(EPO)的相對(duì)不足，其他包括絕對(duì)和功能性缺鐵、葉酸和維生素B12缺乏、紅細(xì)胞壽命縮短以及尿毒癥環(huán)境對(duì)紅細(xì)胞生成抑制等因素[1]；隨著腎功能不斷下降，貧血程度逐漸加重，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，加重個(gè)人及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并且增加心血管事件的發(fā)生率及病死率[2]，因此，積極有效地糾正貧血對(duì)慢性腎臟病(CKD)患者有著重要意義。目前，中醫(yī)藥治療RA的研究不斷取得進(jìn)展，在改善患者癥狀、提高生活質(zhì)量、降低患者病死率等方面有著不可替代的優(yōu)勢(shì),現(xiàn)將近年來(lái)的治療進(jìn)展總結(jié)如下。

1 病因病機(jī)

中醫(yī)將腎性貧血?dú)w屬于虛勞、血?jiǎng)凇⒀摰茸C范疇。馬鴻杰認(rèn)為RA發(fā)病以脾腎虧虛為本，瘀血阻絡(luò)為標(biāo)[3]；腎為先天之本，主骨生髓可化生血液，《諸病源候論》記載:“腎藏精, 精者, 血之所成也。”脾胃為后天之本，氣血生化之源，《靈樞·決氣》中提到:“中焦受氣取汁,變化而赤,是謂血。腎中精氣虧虛，日久及之脾胃，脾腎俱損，氣血生化乏源，可發(fā)為血虛證?！崩钚愕涞萚4]通過總結(jié)李維民教授的臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為RA的病位雖涉及五臟,但主要責(zé)之于腎，究其根本是腎氣虧虛、腎精不足；其病機(jī)關(guān)鍵一方面在于脾腎兩臟功能衰敗，精氣不足，致使氣血生化乏源,另一方面因濕濁瘀血蘊(yùn)結(jié),耗傷攻伐氣血，總屬虛實(shí)夾雜,正虛為本,邪實(shí)為標(biāo)；馬曉燕認(rèn)為“毒瘀腎絡(luò)”是慢性腎臟病RA患者中后期的主要病機(jī)，水濕、瘀血等內(nèi)毒停聚，致使脾腎氣血陰陽(yáng)俱損，病程日久，腎絡(luò)痹阻，無(wú)以統(tǒng)攝化生氣血，血虛更甚[5]；劉玉寧認(rèn)為RA屬中醫(yī)微型癥積證，并將其病機(jī)的形成歸納為“虛、痰、瘀、毒”四大因素，以病機(jī)為要，制定出“體因并治、攻補(bǔ)兼施”的治療原則，擅用大劑量黃芪益氣補(bǔ)虛，輔以桃仁、紅花、川芎、雞血藤、水蛭等活血化瘀藥,同時(shí)重視蒲公英、土茯苓、夏枯草等清熱解毒類藥物的應(yīng)用[6]。

2 辨證論治

2.1補(bǔ)脾益腎，培本固元 縱觀各醫(yī)家對(duì)RA病機(jī)的認(rèn)識(shí)，脾腎虛衰是其病機(jī)根本，故以補(bǔ)脾益腎，培本固元為基本治則。曹式麗從脾腎論治，臨床上常用生血丸、八珍湯和六味地黃丸加減，共奏脾腎同補(bǔ)，益氣補(bǔ)虛之功[7]；葉景華針對(duì)RA的治療以健脾益腎為根本大法，藥用黨參、黃芪、紫河車、熟地黃、黃精、杜仲、人參、茯苓、白術(shù)、甘草等藥物補(bǔ)益脾腎，以助氣血的化生，并注重像巴戟天、肉蓯蓉、菟絲子等補(bǔ)陽(yáng)藥的加入，脾陽(yáng)生則陰長(zhǎng),血乃旺矣[8]。

2.2去菀陳莝,祛瘀生新 李樊榮等[9]認(rèn)為RA的治療不僅要從益腎健脾原則入手，更要遵從“去菀陳莝”法，使瘀血去，新血生，恰如《血證論》所言“瘀血不去, 則新血斷無(wú)生理”，在臨床治療中應(yīng)用保元活血湯，藥用桃仁、紅花、丹參、赤芍、半夏、陳皮等化瘀除痰，應(yīng)用大黃通腑瀉下使瘀血、濕濁等毒素排出體外。

2.3利濕除痰,瀉濁排毒 張睿華[10]以“濁毒瘀阻腎絡(luò)”立論，認(rèn)為濁毒包括水濕痰濁瘀血等，是致病因素也是病理產(chǎn)物，治療上重視瀉濁排毒；張大寧認(rèn)為尿毒癥期RA患者主要病機(jī)為濕濁、濁毒上逆，可見惡心、嘔吐、嗜睡、煩躁不安甚至譫語(yǔ)等癥狀，治療上把“通腑排濁”和“倡導(dǎo)清除法”相結(jié)合，利用“活性炭”吸附原理,將“大黃炭、海藻炭、蒲黃炭”等炭類藥應(yīng)用其中,配合中藥灌腸療法,可有效排出體內(nèi)毒素,降低肌酐、尿素氮[11]。

3 中醫(yī)藥治療腎性貧血

3.1基本方加減治療 劉浩[12]將82例腎性貧血患者采用隨機(jī)分組法分為促紅素治療組和中藥治療組各41例，促紅素組給予促紅細(xì)胞生成素治療，中藥治療組在促紅素治療組基礎(chǔ)上加用滋腎益血方(黃芪、大黃、砂仁、鹿角膠、龍眼肉、地龍、阿膠、淫羊藿、太子參、熟地黃)，2組療程均為2個(gè)月，結(jié)果顯示中藥治療組總有效率為92.7%，遠(yuǎn)高于促紅素治療組，且腹痛、頭痛、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于促紅素治療組，提示其安全性更高。王齊龍等[13]對(duì)隨機(jī)數(shù)字表法分組的54例中度RA患者給予西醫(yī)治療，包括一般常規(guī)治療(低鹽低脂飲食、積極治療原發(fā)病、降尿蛋白等)和重組人促紅素治療，另54例在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用自擬化濁生血方(黃芪、當(dāng)歸、熟地黃、阿膠、沙苑子、菟絲子、鹿角膠、薏苡仁、茯苓、黨參片、草果、厚樸、大黃、桃仁、紅花、甘草片)，2組持續(xù)治療8周后顯示：中藥組總有效率為85.2%,西藥組為63.0%,中藥組血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞壓積(Hct)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)等指標(biāo)均優(yōu)于西藥組,而血肌酐(SCr)與尿素氮(BUN)水平明顯低于西藥組。吳心虹等[14]予以補(bǔ)腎養(yǎng)血祛濁方(淫羊藿、鹿角膠、熟地黃、當(dāng)歸、黃芪、茯苓、大黃、補(bǔ)骨脂、雞血藤等)對(duì)腺嘌呤建立的RA模型大鼠灌胃，治療4周后，檢測(cè)到大鼠Hb、TAST、EPO水平明顯升高,鐵蛋白(Fer)、BUN降低，SCr、血清中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)明顯降低；目前NGAL是被證實(shí)參與介導(dǎo)鐵代謝途徑[15]，可能是反應(yīng)鐵代謝的新型指標(biāo)及RA的潛在作用點(diǎn)；該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示補(bǔ)腎養(yǎng)血祛濁方能降低血清及腎臟NGAL水平,改善鐵代謝狀態(tài),保護(hù)腎功能,從而糾正貧血。

3.2中成藥治療 何香芝[16]在觀察百令膠囊治療RA臨床療效的研究中，將76例入組的長(zhǎng)期行維持性血液透析(MHD)治療的RA患者分為西醫(yī)治療組和中成藥治療組，西醫(yī)治療組給予規(guī)律血液透析，3次/周，每次透析治療結(jié)束后給予促紅素皮下注射，每次30～50 IU/kg，中成藥治療組在西醫(yī)治療組基礎(chǔ)上聯(lián)用百令膠囊，2組均持續(xù)治療3個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中成藥治療組的Hb、HCT、血清鐵蛋白(SF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TS)等貧血指標(biāo)水平高于西醫(yī)組，同時(shí)氧化應(yīng)激指標(biāo)超氧化物岐化酶(SOD)高于西醫(yī)組，丙二醛(MDA)低于西醫(yī)組，提示百令膠囊可調(diào)節(jié)RA患者氧化應(yīng)激反應(yīng)，認(rèn)為其可能原因在于百令膠囊為發(fā)酵蟲草粉，可補(bǔ)充人體因透析丟失的多種必需氨基酸，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而改善營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)，提高EPO反應(yīng)性，最終起到改善貧血的效果。一項(xiàng)單中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[17]，將入組的RA濕熱證患者隨機(jī)分為西藥組和清腎顆粒組，2組均給予鐵劑、促紅素等西醫(yī)基礎(chǔ)治療，清腎顆粒組在此基礎(chǔ)上給予清腎顆粒(白花蛇舌草、白術(shù)、大黃、丹參、豬苓、茯苓、益母草、茵陳、黃連等)口服，2組均連續(xù)治療12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后清腎顆粒組中醫(yī)證候積分明顯改善，Hb、HCT、紅細(xì)(RBC)水平顯著升高，白細(xì)胞介素-6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、鐵調(diào)素(Hepcidine)、血清生長(zhǎng)分化因子-15(GDF-15)水平較治療前下降，且均優(yōu)于西藥組，提示在濕熱證RA患者的治療中聯(lián)合清腎顆粒能有效改善貧血狀態(tài)，其可能的機(jī)制是通過對(duì)炎癥/鐵調(diào)素軸的干預(yù)，減輕體內(nèi)炎癥狀態(tài)，糾正鐵代謝紊亂，從而促進(jìn)紅細(xì)胞生成。李春峰等[18]在對(duì)RA患者的治療研究中發(fā)現(xiàn)，健脾生血顆粒聯(lián)合左卡尼丁治療后患者血清中SCr、BUN、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(sTfR)水平顯著降低，Hb、HCT、RBC、SF、TSAT水平顯著升高，均明顯優(yōu)于單純應(yīng)用左卡尼丁治療，提示健脾生血顆粒聯(lián)合左卡尼汀治療RA能顯著提高患者腎功能，改善鐵缺乏狀態(tài)。之外，有實(shí)驗(yàn)研究顯示健脾生血顆?？山档图t細(xì)胞脆性，有效糾正貧血，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值[19]。

3.3中醫(yī)特色療法治療 中醫(yī)特色療法包括針刺、艾灸、穴位貼敷、穴位注射、中藥灌腸等多種治療方法 ，其歷史悠久，療效肯定，具有簡(jiǎn)、便、廉、驗(yàn)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在RA的治療中同樣應(yīng)用廣泛且療效顯著。程瑤[20]予以EPO足三里穴位注射治療腎性貧血患者，觀察其臨床療效，并與EPO皮下注射對(duì)比，結(jié)果顯示穴位注射組血清Hb水平升高，SCr、BUN、CRP水平下降，且都優(yōu)于皮下注射組；推測(cè)足三里穴位注射，可能通過減輕機(jī)體微炎性反應(yīng)，改善EPO抵抗, 進(jìn)而增強(qiáng)EPO療效。譚云芝[21]給予CKD4期RA患者促紅細(xì)胞生成素等常規(guī)治療聯(lián)合黃芪注射液穴位注射，對(duì)照組僅給予促紅細(xì)胞生成素等西醫(yī)常規(guī)治療，治療組Hb、HCT、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(Ret)水平升高優(yōu)于對(duì)照組,EPO治療用量低于對(duì)照組，提示在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)用黃芪注射液穴位注射治療可以提高RA患者的臨床效果,并降低EPO的使用量；扈瑞春等[22]觀察清腎湯保留灌腸結(jié)合西醫(yī)治療RA患者的臨床療效，結(jié)果顯示中醫(yī)證候積分,貧血指標(biāo)Hb、HCT、SF、肌肝(Cr)及微炎癥指標(biāo)hs-CRP相較治療前改善明顯，認(rèn)為清腎湯保留灌腸可改善患者微炎癥狀態(tài)。

4 常用中藥配伍及現(xiàn)代研究

4.1黃芪、當(dāng)歸 黃芪味甘性溫，入脾肺經(jīng)，是歷代醫(yī)家學(xué)者公認(rèn)的“補(bǔ)氣之最”，《神農(nóng)本草經(jīng)》將其列為補(bǔ)氣上品，《湯液本草》中寫道“又補(bǔ)腎臟元?dú)狻?，《日華子本草》更指明黃芪可助氣長(zhǎng)筋骨，長(zhǎng)肉補(bǔ)血；用于治療氣血虧虛、表虛自汗、食少便溏、中氣下陷等脾肺氣虛證。臨床上應(yīng)用廣泛的黃芪注射液為黃芪有效成分提取制成，含黃芪多糖、黃芪皂苷、黃芪黃酮等有效活性成分，具有較好的免疫調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖和向紅系與粒系細(xì)胞分化，減輕氧化應(yīng)激狀態(tài)，改善腎功及貧血，并且能通過抑制炎癥反應(yīng),改善營(yíng)養(yǎng)不良,減輕促紅素抵抗[23-26]。高麗華等[27]研究發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用黃芪注射液可以明顯改善維持性血液透析患者體內(nèi)的抗氧化水平，部分改善貧血狀況，并呈劑量相關(guān)性。

當(dāng)歸味甘、辛，氣溫，《日華子本草》言其“治一切風(fēng)，一切血，補(bǔ)一切勞，去惡血，養(yǎng)新血”；《景岳全書》中載“其味甘而重，故專能補(bǔ)血；其氣輕而辛，故又能行血”；《本草崇元》里寫道：“獨(dú)當(dāng)歸言煮汁飲之者，以中焦取汁變化為赤，則為血?！爆F(xiàn)代藥理研究顯示當(dāng)歸能促進(jìn)多種造血干細(xì)胞增殖分化、延緩其衰老，改善造血微環(huán)境，并有保護(hù)肝、脾、胸腺等造血器官的作用[28-29]；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸多糖(ASP)能刺激內(nèi)源性腎臟、肝臟EPO產(chǎn)生及骨髓單個(gè)核細(xì)胞EPOR mRNA的表達(dá),促進(jìn)紅細(xì)胞生成，并且加強(qiáng)組織鐵的利用,升高血清鐵水平,進(jìn)而糾正貧血狀態(tài)[30]。

黃芪配伍當(dāng)歸取自李東垣補(bǔ)血名方當(dāng)歸補(bǔ)血湯；黃芪味甘而薄，大補(bǔ)脾肺之氣以資化源，當(dāng)歸味厚，養(yǎng)血以和營(yíng)，氣血相互化生，氣旺則血壯，正如《內(nèi)經(jīng)》所言“有形之血不能速生，生于無(wú)形之氣，陽(yáng)生陰長(zhǎng)，是之謂爾?！爆F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯在腎性貧血、腫瘤相關(guān)性貧血、化療相關(guān)性貧血等多種貧血的治療中均有確切療效。李曉東[31]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯能促進(jìn)造血細(xì)胞形成，顯著提升Hb、SF、TSAT等貧血指標(biāo)水平；趙立昌[32]研究顯示在西醫(yī)基礎(chǔ)上聯(lián)合當(dāng)歸補(bǔ)血湯治療RA較單純應(yīng)用西醫(yī)治療的療效更為顯著。

4.2川芎、雞血藤 川芎，《本草匯言》曰“味辛性陽(yáng)，氣善走竄而無(wú)陰凝黏滯之態(tài)，歲入血分，又能去一切風(fēng)，調(diào)一切氣，謂之血中氣藥”，主活血行氣，祛風(fēng)止痛?，F(xiàn)代藥理研究也證實(shí)了川芎活血祛瘀的作用，還有研究發(fā)現(xiàn)川芎提取物有抗氧化、免疫調(diào)節(jié)功能，對(duì)血液系統(tǒng)有一定程度的保護(hù)作用[33]。雞血藤味苦、甘溫，歸心、脾、肝經(jīng)，《飲片新參》記載其“去瘀血，生新血，流利經(jīng)脈”，主行血補(bǔ)血?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)雞血藤能刺激造血祖細(xì)胞增殖分化[34],促進(jìn)T淋巴細(xì)胞分泌EPO樣生長(zhǎng)因子，增加紅細(xì)胞生成及成熟,維持紅細(xì)胞的相對(duì)穩(wěn)定而發(fā)揮補(bǔ)血作用[35]。慢性腎衰竭RA患者乃脾腎氣血虛衰日久，血瘀濁毒等相互膠結(jié)，阻滯氣機(jī)，盤踞三焦，纏綿反復(fù)，故治療上應(yīng)攻補(bǔ)兼施，補(bǔ)中有行；川芎配伍雞血藤共奏通行氣血、祛瘀補(bǔ)血之效，瘀血去則新血生，氣血通達(dá)則貧血得以改善。

5 思考與展望

RA病機(jī)主要在于脾腎兩臟氣血虛衰，病程遷延日久，痰、濕、瘀血、濁毒等病理產(chǎn)物相互膠結(jié)，蓄積于人體，病勢(shì)纏綿反復(fù)，治療上當(dāng)以健脾益腎、培元固本為基本治則，同時(shí)重視瀉濁排毒，攻補(bǔ)兼施，標(biāo)本兼顧；并且在治療過程中應(yīng)當(dāng)時(shí)時(shí)顧護(hù)胃氣，古語(yǔ)言“虛勞日久,諸藥不效,而所賴以無(wú)恐者,胃氣也”，李東垣在《脾胃論》認(rèn)為“脾胃乃元?dú)庵?，無(wú)所傷始能滋養(yǎng)元?dú)?；若傷脾胃之氣，則元?dú)獠荒艹?，而諸病之所由生”，脾胃乃后天之本，氣血生化之源，氣機(jī)升降之樞紐，若脾胃健運(yùn)，氣機(jī)升降有常，則氣血有所化源，口服藥物也能更好地吸收起效，痰瘀濁毒也能更好地排出體外；臨床用藥也當(dāng)盡量和緩輕清，慎防人參、鹿茸、鱉甲等峻補(bǔ)藥物，當(dāng)以“黃芪、黨參、太子參、白術(shù)、山藥”等平補(bǔ)藥為主。

目前西醫(yī)治療RA主要以為紅細(xì)胞生成刺激劑(ESA)與鐵劑為主，雖然其有確切的臨床療效，但因價(jià)格昂貴、不良反應(yīng)多以及EPO低反應(yīng)性等問題, 使其在臨床應(yīng)用上難免受限；RA治療的新型藥物，以羅沙司他為代表的低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors,HIF-PHI)已于中國(guó)上市并用于臨床治療，其短期療效較好，但長(zhǎng)期療效及安全性仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證[36]，其他有前景的治療方法像鐵調(diào)素拮抗劑、EPO 基因治療等仍在進(jìn)一步研究中。

近年來(lái)，中醫(yī)藥在RA的治療中療效肯定，與單純西醫(yī)治療相比，中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療在減輕患者臨床癥狀、改善貧血狀態(tài)、降低病死率方面效果更加顯著，且不良反應(yīng)少，臨床應(yīng)大力推廣中西醫(yī)結(jié)合治療模式，充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)。但現(xiàn)有的臨床研究以療效觀察居多，對(duì)于單味中藥有效成分及中藥復(fù)方作用機(jī)制的研究較少，且存在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不足、樣本量少、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等問題，因此，在以后的研究中應(yīng)更加注重臨床與藥理的緊密結(jié)合，切合研究熱點(diǎn)，合理利用現(xiàn)代科技技術(shù)，規(guī)范實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以期更深入地探析中醫(yī)藥對(duì)RA的干預(yù)機(jī)制，不斷為臨床治療提供豐富的理論和數(shù)據(jù)支撐，促進(jìn)中醫(yī)藥在RA治療領(lǐng)域的發(fā)展。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。