心室復(fù)極離散度指標(biāo)早期預(yù)測(cè)化療藥物誘發(fā)室性心律失常心臟毒性反應(yīng)的診斷價(jià)值

王瑞華，李艷芬，李美鳳，孫海楠，王保和，徐 強(qiáng)，黃宇虹

臨床上常用的蒽環(huán)類(lèi)(多柔比星、表柔比星、吡柔比星等)、紫杉類(lèi)、氟尿嘧啶類(lèi)以及分子靶向(如曲妥珠單抗、貝伐珠單抗)等化療藥物，在抗腫瘤過(guò)程中往往會(huì)產(chǎn)生心律失常、心力衰竭、心肌病等多種心臟毒性反應(yīng)。隨著藥物累積劑量增加，其心臟毒副作用愈加明顯，一旦發(fā)生心臟毒性反應(yīng)，往往呈現(xiàn)持續(xù)進(jìn)展性和不可逆性。因此，盡早發(fā)現(xiàn)化療藥物心臟受損征兆，提前采取預(yù)防措施，對(duì)于預(yù)防化療期間心血管大事件發(fā)生、改善腫瘤化療病人生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期限具有重大意義。目前，臨床主要采用超聲心動(dòng)圖評(píng)估心功能是否受損，但在判斷化療病人是否發(fā)生心臟毒性反應(yīng)方面具有明顯滯后性?；熯^(guò)程中心肌損傷部位會(huì)釋放出某些敏感性生化標(biāo)志物，心肌細(xì)胞出現(xiàn)電生理異常反應(yīng)，除極復(fù)極過(guò)程出現(xiàn)變化，在心電圖波形和某些心電參數(shù)方面會(huì)有所體現(xiàn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，某些惡性室性心律失常(室性心動(dòng)過(guò)速、多形性室性期前收縮、心室顫動(dòng))發(fā)生與心室復(fù)極指標(biāo)QT間期值具有相關(guān)性[1]。臨床研究顯示，校正后QT間期(QTc)、校正后T波峰末間期(Tp-ec)、T波峰末間期(Tp-e)/QT指標(biāo)對(duì)于心肌梗死溶栓后病人惡性心律失常發(fā)生有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[2]。本研究旨在采用心電圖QT、QTc、Tp-e、Tp-ec、Tp-e/QT、JT、QT離散度(QTd)指標(biāo)，結(jié)合血清心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白T(cTnT)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌紅蛋白(MYO)濃度變化，分析心電圖形中心室跨壁復(fù)極離散度(TDR)指標(biāo)變化，判斷其在某些化療藥物誘發(fā)室性心律失常心臟毒性反應(yīng)中的早期預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2019年7月—2021年3月收治的各種類(lèi)型腫瘤化療病人64例，其中，肺癌27例，胃癌和腸癌各6例，乳腺癌5例，白血病2例，宮頸癌和卵巢癌各4例，食管癌和胰腺癌各3例，前列腺癌、肝癌、胸膜癌和唇癌各1例。其中，男34例，女30例，年齡31～78歲。所有病人均單獨(dú)或合并使用過(guò)具有心臟毒性的化療藥物(如多柔比星、表柔比星、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、曲妥珠單抗、奧利沙鉑、安羅替尼等)。根據(jù)化療后3周期內(nèi)(每周期21 d)病人是否出現(xiàn)室性心律失常分為正常組和室性心律失常組。排除標(biāo)準(zhǔn)：目前合并有心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、室性期前收縮、室上性心動(dòng)過(guò)速、室性心動(dòng)過(guò)速、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯等心律失常病人及急性冠脈綜合征病人；近2周內(nèi)服用過(guò)美托洛爾、卡維地洛、胺碘酮、普羅帕酮(心律平)等抗心律失常藥物者。

1.2 觀(guān)察指標(biāo)

1.2.1 心肌損傷標(biāo)志物檢測(cè) 化療開(kāi)始前及化療后每周期內(nèi)檢測(cè)1次心肌損傷標(biāo)志物，抽取病人空腹肘靜脈血5 mL，靜置離心后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測(cè)血清cTnT、CK-MB、MYO。如有緊急心血管事件發(fā)生，隨時(shí)采集血液檢測(cè)。

1.2.2 心電圖各參數(shù)檢測(cè) 采用美國(guó)Mortara ELI 250C 12導(dǎo)聯(lián)心電圖機(jī)，化療前和化療后每周期內(nèi)檢測(cè)1次，如發(fā)生緊急心血管事件，及時(shí)采集心電圖。收集分析化療病人產(chǎn)生室性心律失常(包括室性期前收縮、持續(xù)或非持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)、心室撲動(dòng))時(shí)心電圖形中各項(xiàng)心電參數(shù)指標(biāo)。病人靜息狀態(tài)下，取平臥位，持續(xù)2 min后開(kāi)始檢測(cè)，走紙速度25 mm/s，電壓振幅10 mm/mV，以Q-P為等電位線(xiàn)，計(jì)算QT、QTc、QTd、JT、Tp-e、Tp-ec和Tp-e/QT數(shù)值。測(cè)量QT間期時(shí)取Ⅱ或V5為測(cè)量導(dǎo)聯(lián)。每個(gè)導(dǎo)聯(lián)取3個(gè)心動(dòng)周期(剔除T波終點(diǎn)不清、基線(xiàn)不穩(wěn)定、T波振幅不足1.5 mm和T波、U波相融合的波形)的均值。為了排除心率的影響，測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期R-R值的均值，采用Bazwtt′s平方根校正公式計(jì)算QTc值(QTc=QT/RR0.5)；QTd為不同導(dǎo)聯(lián)間最長(zhǎng)和最短QT間期的差值(QTd=QTmax-QTmin)；JT間期取QRS波終點(diǎn)至T波終點(diǎn)時(shí)限；Tp-e取T波頂點(diǎn)至T波終點(diǎn)時(shí)限(T波頂點(diǎn)為正向波峰值點(diǎn)或負(fù)向T波波谷點(diǎn)，T波終點(diǎn)為T(mén)波末端與Q-P等電位線(xiàn)的交點(diǎn)，直立T波下降支切線(xiàn)與Q-P等電位線(xiàn)的交點(diǎn))，測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期并取其均值；采用Bazwtt′s公式計(jì)算Tp-ec值。如化療期間有室性心律失常情況發(fā)生，選取距離發(fā)生時(shí)間最近的心電圖形和血清心肌損傷標(biāo)志物作為檢測(cè)結(jié)果。

2 結(jié) 果

2.1 室性心律失常組與正常組化療前后心室復(fù)極離散度指標(biāo)比較 經(jīng)協(xié)方差分析，兩組化療前后Tp-e、Tp-ec變化明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；QT、QTc無(wú)明顯改變，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；熐昂髢山M之間Tp-e/QT、QTd變化明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；JT無(wú)明顯改變，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 室性心律失常組與正常組化療前后心室復(fù)極離散度指標(biāo)比較(±s)

2.2 室性心律失常組與正常組化療前后心肌損傷標(biāo)志物cTnT、CK-MB、MYO水平比較 經(jīng)協(xié)方差分析，兩組之間化療前后心肌損傷標(biāo)志物cTnT、MYO水平?jīng)]有明顯改變，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但化療后數(shù)值均較化療前有所升高；兩組之間化療前后CK-MB水平明顯改變，室性心律失常組較正常組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 室性心律失常組與正常組化療前后心肌損傷標(biāo)志物水平比較(±s)

2.3 室性心律失常組化療后心室復(fù)極離散度指標(biāo)與心肌損傷標(biāo)志物的相關(guān)性 化療后心室復(fù)極離散度指標(biāo)QTd與心肌損傷標(biāo)志物cTnT有相關(guān)性(P<0.05)；Tp-e、QTd與CK-MB有相關(guān)性(P<0.05)；MYO與各心室復(fù)極離散度指標(biāo)之間無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 室性心律失常組化療后心室復(fù)極離散度與心肌損傷標(biāo)志物的相關(guān)性

2.4 ROC曲線(xiàn)分析心室復(fù)極離散度指標(biāo)對(duì)化療期間室性心律失常的診斷價(jià)值 心室復(fù)極離散度指標(biāo)QT、QTc、Tp-e、Tp-ec、JT、QTd對(duì)化療期間室性心律失常的發(fā)生具有預(yù)測(cè)價(jià)值。其中，QT間期ROC曲線(xiàn)下面積(AUC)為0.658，最佳截?cái)嘀禐?99.33 ms，靈敏度和特異度分別為48.40%、87.90%，準(zhǔn)確率為68.75%；QTc間期A(yíng)UC為0.687，最佳截?cái)嘀禐?41.00 ms，靈敏度和特異度分別為54.80%、81.80%，準(zhǔn)確率為68.75%；Tp-e間期A(yíng)UC為0.719，最佳截?cái)嘀禐?01.00 ms，靈敏度和特異度分別為61.30%、78.80%，準(zhǔn)確率為70.31%；Tp-ec間期A(yíng)UC為0.675，最佳截?cái)嘀禐?06.84 ms，靈敏度和特異度分別為77.40%、54.50%，準(zhǔn)確率為65.63%；JT間期A(yíng)UC為0.718，最佳截?cái)嘀禐?96.50 ms，靈敏度和特異度分別為54.80%、90.90%，準(zhǔn)確率為73.44%；QTd間期A(yíng)UC為0.978，最佳截?cái)嘀禐?9.50 ms，靈敏度和特異度分別為90.30%、90.90%，準(zhǔn)確率為90.63%。詳見(jiàn)表4、圖1。

表4 心室復(fù)極離散度指標(biāo)對(duì)化療期間室性心律失常的診斷價(jià)值

圖1 ROC曲線(xiàn)分析心室復(fù)極離散度指標(biāo)對(duì)化療期間室性心律失常的診斷價(jià)值

3 討 論

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，針對(duì)癌癥的化療藥物種類(lèi)越來(lái)越多，顯著減輕了腫瘤病人的痛苦，延長(zhǎng)了其生存期限。然而在藥物化療過(guò)程中所誘發(fā)的各種心臟毒性反應(yīng)嚴(yán)重影響了病人生活質(zhì)量和預(yù)后效果。國(guó)外一項(xiàng)針對(duì)1 807例腫瘤病人隨訪(fǎng)7年的研究結(jié)果顯示：33%的病人死于心臟疾病，51%的病人死于腫瘤本身[3]。常見(jiàn)的蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)、氟尿嘧啶類(lèi)和曲妥珠單抗、貝伐珠單抗等分子靶向化療藥物廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤化療過(guò)程中，在聯(lián)合化療增強(qiáng)抗腫瘤效果時(shí)，經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生心律失常、心力衰竭、心肌病等多種心臟毒性反應(yīng)，隨著藥物累積劑量增加，其毒性反應(yīng)愈加明顯，嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用范圍，增加了癌癥化療病人心血管疾病的發(fā)病率和死亡率[4]。

心臟毒性化療藥物在給藥后幾小時(shí)或幾天內(nèi)往往出現(xiàn)傳導(dǎo)紊亂和心律失常等急性心臟毒性表現(xiàn)，長(zhǎng)期慢性發(fā)展會(huì)產(chǎn)生左心室功能衰竭、心肌病等。主要癥狀為胸悶、心悸、呼吸困難，可結(jié)合心電圖異常、超聲心動(dòng)圖和心肌酶譜變化進(jìn)行診斷[5]。由于心肌外、中、內(nèi)3層工作細(xì)胞電位時(shí)程(APD)長(zhǎng)短不同導(dǎo)致復(fù)極結(jié)束時(shí)間有差異，心肌跨室壁復(fù)極產(chǎn)生不均一性，表現(xiàn)為心室跨壁復(fù)極離散度異常增大，引起多種室性心律失常[6-7]。

QT間期從QRS波起始點(diǎn)開(kāi)始計(jì)算，直至T波終點(diǎn)，代表心室除極開(kāi)始到復(fù)極結(jié)束時(shí)限；QTc為QT間期心率校正后數(shù)值，心肌復(fù)極不均一時(shí)可引起QTc延長(zhǎng)，容易產(chǎn)生折返現(xiàn)象，造成室性心律失常[8]；QTd主要反映心室肌復(fù)極的同步性和電位穩(wěn)定性，早期監(jiān)測(cè)QTd與血清肌酸激酶水平可了解蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)乳腺癌病人心臟的損傷程度[9]。Tp-e間期反映T波頂點(diǎn)與終點(diǎn)之間時(shí)限，與心室肌外膜細(xì)胞和中層M細(xì)胞復(fù)極結(jié)束時(shí)間相互對(duì)應(yīng)[10]。Tp-ec為T(mén)p-e間期排除心率干擾后校正時(shí)限。Tp-e/QT比值排除了心率和QT變異性的影響，也可作為預(yù)測(cè)心律失常指標(biāo)之一[11]，為了消除心室內(nèi)差異性傳導(dǎo)或傳導(dǎo)異常引起束支傳導(dǎo)阻滯等寬QRS波群現(xiàn)象，導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)而引入JT間期概念。有研究顯示，急性心肌梗死病人室性心律失常的發(fā)生與QTc、Tp-ec、Tp-e/QT數(shù)值呈正相關(guān)[12]。

本研究結(jié)果顯示，化療過(guò)程中產(chǎn)生室性心律失常的病人，化療后心電參數(shù)Tp-ec、Tp-e、Tp-e/QT、QTd值均明顯升高，與未產(chǎn)生室性心律失常的化療病人比較變化明顯；此外，QT、QTc、JT數(shù)值與未產(chǎn)生室性心律失常病人比較雖無(wú)明顯變化，但化療后數(shù)值較化療前均有所升高。

血清cTnT、CK-MB和MYO是心肌損傷標(biāo)志物，如發(fā)生急性心肌梗死、病毒性心肌炎等疾病，受損壞死程度不同的心肌細(xì)胞膜通透性增加，迅速釋放cTnT、CK-MB和MYO進(jìn)入血液。其中，MYO是存在于心肌和骨骼肌中的非酶類(lèi)蛋白，在發(fā)病1～2 h即可出現(xiàn)異常增高，但血中半衰期短，特異性并不高；CK-MB主要存在于心肌細(xì)胞中，當(dāng)心肌損傷時(shí)，CK-MB立刻被釋放入血液循環(huán)，在心肌損傷后3～6 h開(kāi)始升高[13]；cTnT是心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白，主要分布在心肌細(xì)胞中，在心肌細(xì)胞損傷時(shí)釋放進(jìn)入外周血中，3.5 h左右即可出現(xiàn)升高，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，特異性較高[14]。三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于判斷是否發(fā)生心肌損傷壞死診斷價(jià)值很高，明顯優(yōu)于單項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)[15-16]。

本研究結(jié)果顯示，化療后室性心律失常組病人血清CK-MB濃度較正常組明顯升高，cTnT、MYO兩組間比較雖未出現(xiàn)明顯改變，但化療后均較化療前有所升高。經(jīng)相關(guān)性分析顯示，QTd與cTnT濃度呈正相關(guān)；Tp-e、QTd與CK-MB濃度呈正相關(guān)，MYO與各項(xiàng)心室復(fù)極離散度指標(biāo)之間無(wú)相關(guān)性，考慮與其特異性不高有關(guān)。通過(guò)ROC曲線(xiàn)分析，心室復(fù)極離散度指標(biāo)QT、QTc、Tp-e、Tp-ec、JT、QTd對(duì)化療病人是否發(fā)生室性心律失常具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。QTd預(yù)測(cè)化療期間室性心律失常的AUC最高，其他依次為T(mén)p-e、JT、QTc、Tp-ec、QT，而QT比值最低；QTd準(zhǔn)確率最高，其他依次為JT、Tp-e、QT、QTc、Tp-ec，QT和QTc準(zhǔn)確率相等且相對(duì)較低，Tp-ec準(zhǔn)確率最低。

綜上所述，在應(yīng)用具有心臟毒性的化療藥物進(jìn)行抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的過(guò)程中，可通過(guò)心電圖中心室復(fù)極離散度中某些心電參數(shù)變化結(jié)合血清心肌損傷標(biāo)志物的水平來(lái)判斷化療藥物對(duì)心肌細(xì)胞的損傷程度，盡早采取干預(yù)措施，預(yù)防出現(xiàn)各類(lèi)室性心律失常等心臟毒性表現(xiàn)。該方法具有采集方便、簡(jiǎn)單實(shí)用的特點(diǎn)，同時(shí)易為病人所接受，但實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中需注意心室復(fù)極離散度與血清心肌損傷標(biāo)志物兩者某些指標(biāo)之間變化并不平行，還需結(jié)合病人臨床表現(xiàn)具體分析。