誘導(dǎo)器官（組織）間“對(duì)話(huà)”：運(yùn)動(dòng)健康促進(jìn)新的解釋框架

喬玉成

（西安翻譯學(xué)院 體育學(xué)院，陜西 西安 710105）

盡管近百年來(lái)運(yùn)動(dòng)裨益健康已得到累積證據(jù)的充分證明，但對(duì)其分子機(jī)制仍不十分清楚。為什么運(yùn)動(dòng)過(guò)程中局部肌肉收縮能夠引起全身健康效應(yīng)，骨骼肌如何與身體其他器官進(jìn)行溝通和交流，身體所有的器官/組織/細(xì)胞如何對(duì)運(yùn)動(dòng)作出響應(yīng)，組織細(xì)胞對(duì)運(yùn)動(dòng)的響應(yīng)如何轉(zhuǎn)化為健康益處，一直是學(xué)者們感興趣的科學(xué)問(wèn)題。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)在健身運(yùn)動(dòng)中的整合調(diào)控機(jī)制在維持機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)方面起重要作用[1]，但難以解釋運(yùn)動(dòng)器官——骨和骨骼肌為什么能對(duì)全身各系統(tǒng)器官發(fā)揮調(diào)控作用，器官與器官之間如何產(chǎn)生相互影響。近20 年來(lái)的研究表明，運(yùn)動(dòng)能夠引起骨骼肌和身體其他器官分泌運(yùn)動(dòng)因子（exerkines），并通過(guò)特定的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)在全身器官或組織之間進(jìn)行“對(duì)話(huà)”（crosstalk），進(jìn)而產(chǎn)生健康效應(yīng)。運(yùn)動(dòng)因子、器官（組織）“對(duì)話(huà)”概念的提出為理解運(yùn)動(dòng)健康促進(jìn)機(jī)制提供了全新的視角?；诖?，本文對(duì)運(yùn)動(dòng)因子的概念、類(lèi)別、作用進(jìn)行梳理、定義，并就器官（組織）“對(duì)話(huà)”的形式，以及運(yùn)動(dòng)因子如何從骨骼肌或其他器官（組織）中分泌、如何釋放到循環(huán)并被攜帶到其他器官（組織）中、如何在其他器官（組織）中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用等生理功能進(jìn)行討論，旨在為認(rèn)識(shí)運(yùn)動(dòng)健康促進(jìn)機(jī)制提供一個(gè)新的解釋框架，為充實(shí)、完善運(yùn)動(dòng)健身理論提供參考。

1 核心概念釋義

（1）運(yùn)動(dòng)因子。運(yùn)動(dòng)因子是Safdar 等[2]在2016 年引入運(yùn)動(dòng)生理學(xué)的一個(gè)概念，主要指任何因運(yùn)動(dòng)（或響應(yīng)運(yùn)動(dòng)）而釋放到循環(huán)中的生物活性物質(zhì)[肽、核糖核酸（RNA）、微核糖核酸（miRNA）]。運(yùn)動(dòng)因子除可由骨骼肌分泌外，也可由其他器官或組織（如脂肪、骨、肝）分泌。運(yùn)動(dòng)因子可以自分泌信號(hào)機(jī)制作用于細(xì)胞自身，實(shí)現(xiàn)“自我對(duì)話(huà)”，也可與鄰近（旁分泌信號(hào)）和遠(yuǎn)處（內(nèi)分泌信號(hào)）器官（組織）的細(xì)胞交互作用。例如，運(yùn)動(dòng)引致骨骼肌分泌的 IL-6 既可介導(dǎo)肌組織，增加肌肉中的葡萄糖攝取和脂肪酸氧化，也可作為內(nèi)分泌因子作用于脂肪組織（Adipose Tissue），以增加脂肪組織的分解。目前對(duì)運(yùn)動(dòng)因子的定義比較混亂，張星等[3]認(rèn)為，作為運(yùn)動(dòng)因子必須同時(shí)具備3 個(gè)條件：①運(yùn)動(dòng)時(shí)產(chǎn)生或運(yùn)動(dòng)促進(jìn)釋放的生物活性物質(zhì)；②從組織細(xì)胞釋放作用于鄰近細(xì)胞或進(jìn)入血液循環(huán)作用于其他器官或組織細(xì)胞；③可影響接受細(xì)胞的生長(zhǎng)或功能活動(dòng)，通常介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)所引起的健康效應(yīng)。此外，運(yùn)動(dòng)因子可以直接分泌到循環(huán)中，也可以通過(guò)外泌體等細(xì)胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs）運(yùn)輸，其分子靶點(diǎn)和受體遍布全身，包括骨骼肌、脂肪組織、肝臟、胰腺、骨骼、心臟、免疫細(xì)胞和腦等[4]。

（2）細(xì)胞外囊泡和外泌體。細(xì)胞外囊泡是一種由細(xì)胞釋放的各種囊泡結(jié)構(gòu)的統(tǒng)稱(chēng)，包括凋亡小體、微囊泡和外泌體。外泌體是體積最小的細(xì)胞外囊泡，封裝有核酸、肽、信使核糖核酸（mRNA）、miRNA 和線粒體脫氧核糖核酸（mtDNA）[5]，并能將運(yùn)動(dòng)因子攜帶至受體細(xì)胞，與受體細(xì)胞膜蛋白和受體相互作用[4]，誘導(dǎo)其他細(xì)胞發(fā)生生物反應(yīng)和多種生理適應(yīng)過(guò)程[6]。研究[7]發(fā)現(xiàn)，在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，循環(huán)中細(xì)胞外囊泡數(shù)量可增加2～4 倍，并在運(yùn)動(dòng)后4 h 恢復(fù)到運(yùn)動(dòng)前的水平。

（3）對(duì)話(huà)。對(duì)話(huà)的字面意思是指2 個(gè)或2 個(gè)以上的人之間的談話(huà)、交流和溝通。人體細(xì)胞之間的信息既可通過(guò)相鄰細(xì)胞的直接接觸來(lái)實(shí)現(xiàn)，也可通過(guò)細(xì)胞分泌各種化學(xué)物質(zhì)對(duì)其他器官進(jìn)行調(diào)節(jié)，而這一切是通過(guò)信息（信號(hào)）轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)的。對(duì)哺乳動(dòng)物（包括人類(lèi)）而言，信息（信號(hào)）轉(zhuǎn)導(dǎo)通路通常由分泌釋放信息物質(zhì)的特定細(xì)胞、信息物質(zhì)（包括細(xì)胞間與細(xì)胞內(nèi)的信息物質(zhì)和運(yùn)載體、運(yùn)輸路徑等）以及靶細(xì)胞（包括特異受體）等構(gòu)成。目前已知運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌因子（myokines）、脂因子（adipokines)、骨因子（osteokines）、肝因子（hepatokines）均可作為信號(hào)分子與其他器官（組織）進(jìn)行交流，并通過(guò)與體內(nèi)受體（包括骨骼肌、脂肪組織、骨骼、肝臟、腎臟、腦和胰腺等）結(jié)合發(fā)揮全身生物學(xué)效應(yīng)[7]，進(jìn)而對(duì)代謝穩(wěn)態(tài)和疾病進(jìn)展產(chǎn)生積極或消極影響，這種過(guò)程被稱(chēng)為“對(duì)話(huà)”。事實(shí)上，身體活動(dòng)時(shí)骨骼肌收縮釋放的肌因子會(huì)引起全身幾乎所有組織的變化，其他器官釋放的細(xì)胞因子也會(huì)作用于骨骼肌，以維持全身穩(wěn)態(tài)。如此復(fù)雜的過(guò)程在很大程度上依賴(lài)于器官（組織）間的“對(duì)話(huà)”，這種機(jī)制為理解運(yùn)動(dòng)健康促進(jìn)原理建立了新的框架。

2 運(yùn)動(dòng)因子分類(lèi)

2.1 按結(jié)構(gòu)分類(lèi)

（1）肽。肽由一個(gè)氨基酸分子中的氨基與另一個(gè)氨基酸分子中的羧基縮合形成，相對(duì)分子質(zhì)量在50～5 000。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的屬于肽類(lèi)的運(yùn)動(dòng)因子包括IL-6、IL-8、IL-15、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、白血病抑制因子（LIF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF-21）、卵泡抑素樣1（FSTL1）、肌聯(lián)蛋白15（CTRP15）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）、鳶尾素（Irisin）等[8]。其功能將在2.2 詳述。

（2）miRNA。miRNA 是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的單鏈、內(nèi)源性、非編碼分子，在各種生理情況下具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)的作用。研究[9]表明，單個(gè)miRNA 可以靶向數(shù)百個(gè)基因，又可以被多個(gè)miRNA 靶向，從而使其調(diào)控潛力具有巨大的復(fù)雜性和靈活性。miRNA 參與生命中的一系列重要過(guò)程，包括早期胚胎發(fā)育、細(xì)胞死亡和增殖、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞分化和腫瘤發(fā)展[6]。其中，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的miR-29a、miR-29c、miR-1、miR-214 和miR-26a具有心臟保護(hù)作用[10]，miR-378、miR-132、miR-184、miR-338-3p 與增強(qiáng)胰腺β 細(xì)胞功能相關(guān)[11]。

（3）代謝物。在運(yùn)動(dòng)科學(xué)研究中，對(duì)動(dòng)物和人類(lèi)血液的分析揭示了代謝物各種子集的變化，包括乳酸、支鏈氨基酸的副產(chǎn)物、三羧酸循環(huán)中間體、葡萄糖-6-磷酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、甘油和泛酸[2,12]。盡管部分報(bào)告描述了耐力運(yùn)動(dòng)對(duì)全身循環(huán)代謝物變化的影響，但只有少數(shù)研究認(rèn)識(shí)到這些代謝物具有激素樣功能的信號(hào)調(diào)節(jié)作用[13]。

2.2 按來(lái)源分類(lèi)

（1）肌因子。肌因子又稱(chēng)肌肉因子、肌細(xì)胞因子、肌動(dòng)蛋白或肌動(dòng)因子，指骨骼肌響應(yīng)運(yùn)動(dòng)由肌纖維產(chǎn)生、表達(dá)和釋放并發(fā)揮自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌作用的細(xì)胞因子和其他肽[5]。迄今為止，雖然使用靶向和探索性蛋白質(zhì)組學(xué)方法鑒定出的細(xì)胞因子已達(dá) 600 多種，但其中絕大多數(shù)仍未得到充分表征。Murphy 等[14]提出，作為肌因子必須滿(mǎn)足以下條件：①來(lái)自骨骼肌細(xì)胞；②通過(guò)經(jīng)典途徑或細(xì)胞外囊泡分泌；③以?xún)?nèi)分泌和/或旁分泌方式誘導(dǎo)生物學(xué)功能。目前定義比較明確、與運(yùn)動(dòng)有明確循證關(guān)系的肌因子如表1 所示。

（2）脂因子。脂因子指由脂肪細(xì)胞響應(yīng)運(yùn)動(dòng)分泌的細(xì)胞因子，在脂質(zhì)積累、脂肪代謝、能量穩(wěn)態(tài)以及炎癥和胰島素敏感性方面發(fā)揮調(diào)節(jié)作用（表2）。

（3）骨因子。骨因子是骨細(xì)胞響應(yīng)運(yùn)動(dòng)分泌的激素樣活性物質(zhì)，在能量代謝、減少炎癥因子、維持骨量和肌肉質(zhì)量方面發(fā)揮調(diào)節(jié)作用（表3）。

表1 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌因子及其功能Table 1 Exercise-induced myokines and their functions

表2 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的脂因子及其功能Table 2 Exercise-induced adipokines and their functions

表3 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的骨因子及其功能Table 3 Exercise-induced osteokines and their functions

（4）肝因子。肝因子是肝臟響應(yīng)運(yùn)動(dòng)釋放的激素樣細(xì)胞因子，在減少炎癥因子、胰島素抵抗、能量穩(wěn)態(tài)和代謝性疾病中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用（表4）。

3 器官（組織）間“對(duì)話(huà)”

運(yùn)動(dòng)/身體活動(dòng)作為一種強(qiáng)大的生理刺激，可以引起身體多個(gè)器官釋放運(yùn)動(dòng)因子，以旁分泌和內(nèi)分泌形式對(duì)靶器官產(chǎn)生影響（圖1）。例如，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)可促進(jìn)神經(jīng)再生、增強(qiáng)突觸可塑性、重塑樹(shù)突形態(tài)和增強(qiáng)認(rèn)知功能[15]，在代謝系統(tǒng)中可改善全身糖脂代謝和外周胰島素敏感性[16]等。

3.1 骨骼肌—器官（組織）“對(duì)話(huà)”

運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌因子可以作為信使通過(guò)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與身體多個(gè)器官或組織進(jìn)行“對(duì)話(huà)”（圖2），對(duì)機(jī)體的代謝穩(wěn)態(tài)和疾病發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生積極影響，包括減少肥胖、增強(qiáng)心肺功能、增加腦血流量、調(diào)節(jié)全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)代謝、提高胰島素敏感性、誘導(dǎo)WAT 褐變、改善腦功能、刺激成骨細(xì)胞分化、防止氧化應(yīng)激以及控制血壓和增強(qiáng)心臟收縮力等。

表4 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肝因子及其功能Table 4 Exercise-induced hepatokines and functions

圖1 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)器官（組織）間“對(duì)話(huà)”示意Figure 1 Schematic diagram of the "crosstalk" between exercise-induced organs (tissues)

圖2 骨骼肌—器官（組織）“對(duì)話(huà)”示意Figure 2 Schematic diagram of skeletal muscle-organs (tissues) "crosstalk"

3.1.1 骨骼肌—骨骼肌“自對(duì)話(huà)”

人在40 歲左右會(huì)出現(xiàn)持續(xù)的肌肉萎縮，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和力量發(fā)生退行性變化。此外，廢用/失重（如石膏固定、住院/臥床休息、太空飛行）或創(chuàng)傷（如脊髓損傷）、疾病（如神經(jīng)退行性變性和肌萎縮側(cè)索硬化癥）會(huì)加速肌肉的丟失。經(jīng)常參加體育鍛煉可促進(jìn)肌纖維變粗、肌肉發(fā)達(dá)、力量增加，而這一切與運(yùn)動(dòng)過(guò)程中骨骼肌分泌的肌因子對(duì)自身的作用有關(guān)。在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，骨骼肌收縮會(huì)以自分泌方式釋放肌因子，并參與肌肉質(zhì)量的調(diào)節(jié)[5]。其中：肌肉素（Musclin）、LIF、IL-4、IL-6、IL-7 和IL-15 可直接參與控制肌肉質(zhì)量、肌肉增殖和修復(fù)過(guò)程；IL-6 可通過(guò)調(diào)節(jié)衛(wèi)星細(xì)胞誘導(dǎo)骨骼肌肥大；IL-1 可通過(guò)AMPK（AMP 活化蛋白激酶）和Akt 途徑減少肥胖和增加瘦體質(zhì)量。最近的研究綜述[17]表明，在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，IL-6、IL-10、IL-15 會(huì)以肌因子的形式分泌，通過(guò)PI3K/Akt 和JAK/STAT 通路，在減少炎癥因子、增加肌肉肥大和促進(jìn)蛋白質(zhì)合成方面發(fā)揮作用。LIF 作為一種多效性細(xì)胞因子，具有增加成肌細(xì)胞存活率的作用，對(duì)肌生成有積極影響。另外，有研究[18]發(fā)現(xiàn)，間歇運(yùn)動(dòng)可增加肌肉中LIF/LIFR 的表達(dá)，并刺激STAT3 信號(hào)以逆轉(zhuǎn)小鼠的肌肉萎縮。Myostatin作為一種肌因子，具有抑制骨骼肌生長(zhǎng)的作用[19]，并與骨骼肌質(zhì)量成反比[20]。阻力和耐力訓(xùn)練可降低老年男性的Myostatin，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)或延緩老年性肌肉丟失[21]。

3.1.2 骨骼肌—脂肪組織“對(duì)話(huà)”

研究[5]表明，肌因子可通過(guò)內(nèi)分泌的方式靶向人體的脂肪組織，參與與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)，具有促進(jìn)脂肪分解、誘導(dǎo)WAT 褐變、減少內(nèi)臟脂肪組織質(zhì)量的功能。缺乏身體活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪組織質(zhì)量增加，而運(yùn)動(dòng)鍛煉/訓(xùn)練會(huì)減少內(nèi)臟脂肪組織的體積和質(zhì)量。研究[5]表明：運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的IL-6 可以通過(guò)AMPK 激活機(jī)制增強(qiáng)脂肪分解和脂肪氧化，刺激脂肪組織的脂肪分解和脂質(zhì)動(dòng)員，為肌肉收縮提供能量并節(jié)省葡萄糖[22]；Irisin 可刺激解耦聯(lián)蛋白1（UCP1）表達(dá)，促進(jìn)WAT 褐變[23]； METRNL 能夠刺激與米色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱相關(guān)的基因表達(dá)[24]，并進(jìn)一步刺激能量消耗，改善葡萄糖耐量[25]。此外，運(yùn)動(dòng)過(guò)程中還有一些其他肌因子也參與了WAT 褐變，如BAIBA、Follistatin、FGF-21等[26]。運(yùn)動(dòng)還可以間接調(diào)節(jié)Leptin 和Adiponectin 水平，進(jìn)而影響脂肪組織代謝[27]。

3.1.3 骨骼肌—骨骼“對(duì)話(huà)”

骨骼肌與骨骼在發(fā)生學(xué)上密切相關(guān)，在解剖生理學(xué)上相互聯(lián)系、相互影響，對(duì)人體的運(yùn)動(dòng)和新陳代謝起著至關(guān)重要的作用。既往研究[28]顯示，肌肉和骨骼之間的耦合通過(guò)機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)完成，機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)要求施加到肌肉的機(jī)械力傳遞到骨以啟動(dòng)骨形成。近年來(lái)研究[28]表明，骨骼肌與骨骼之間也可通過(guò)肌因子、骨因子進(jìn)行“對(duì)話(huà)”。其中運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌因子IL-6、Irisin、Myostatin和FGF-21 對(duì)骨骼的合成/分解代謝具有不可替代的作用[28]。因此，肌肉廢用和/或肌肉萎縮導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥也可通過(guò)運(yùn)動(dòng)時(shí)骨骼肌衍生的肌肉因子來(lái)調(diào)節(jié)[5]。同時(shí)，骨因子OCN 和SOST 已被證明分別誘導(dǎo)肌肉合成代謝和分解代謝[29]。

運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌因子多以旁分泌方式對(duì)骨骼產(chǎn)生靶向作用[30]。對(duì)動(dòng)物和人體的研究證實(shí)：肌因子IL-6可刺激成骨細(xì)胞分化，激活骨骼系統(tǒng)中多種信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并在病理狀態(tài)和炎癥條件下維持骨骼的正常生長(zhǎng)[31]；BAIBA 作為一種骨保護(hù)因子，可防止活性氧誘導(dǎo)的骨細(xì)胞死亡和骨質(zhì)流失[32]。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的Myostatin表達(dá)下調(diào)可減少破骨細(xì)胞形成和骨質(zhì)破壞，促進(jìn)骨骼修復(fù)和愈合[33]。Irisin 可以促進(jìn)SOST 的生成[34]，對(duì)保持皮質(zhì)和小梁骨礦物質(zhì)密度、防止小梁骨體積分?jǐn)?shù)急劇下降、防止后肢懸吊小鼠肌肉質(zhì)量下降和保持纖維橫截面積具有有益作用[35]。肌肉來(lái)源的IGF-1 可以作用于表達(dá)IGF-1 受體局部的成骨細(xì)胞，從而促進(jìn)骨形成[36]；睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（CNTF）以性別特異性方式抑制成骨細(xì)胞分化和骨質(zhì)形成[37]。此外，包括IL-6、IL-7和MCP-1 在內(nèi)的其他肌因子也可以各種方式影響骨代謝[38]。

3.1.4 骨骼肌—肝臟“對(duì)話(huà)”

來(lái)自肝臟的循環(huán)葡萄糖和從脂肪組織釋放的游離脂肪酸（FFA）被認(rèn)為是骨骼肌的主要燃料[5]。因此，骨骼肌—肝臟“對(duì)話(huà)”可能在調(diào)節(jié)全身代謝穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮作用。有報(bào)道[5]稱(chēng)，IL-6 在運(yùn)動(dòng)期間會(huì)增加肝臟葡萄糖的產(chǎn)生和輸出。Irisin 被認(rèn)為是影響肝臟代謝最重要的肌因子之一，可通過(guò)抑制肝細(xì)胞中的甾醇調(diào)節(jié)結(jié)合蛋白2（SREBP2）以減少脂質(zhì)積累和降低膽固醇水平，進(jìn)而抑制脂肪生成[38]；也可通過(guò)維持糖異生和糖原之間的平衡，在控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮作用[39]；還可通過(guò)PI3K-Akt-Foxo1 途徑減少糖異生，通過(guò) PI3KAkt-糖原合酶激酶（GSK3）途徑增加糖生成，增強(qiáng)葡萄糖穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而提高胰島素敏感性[39]。CTRP15 可通過(guò)控制細(xì)胞自噬發(fā)揮維持能量穩(wěn)態(tài)的生理功能，還可通過(guò)上調(diào)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因表達(dá)增加肝臟脂肪酸攝取，改善全身脂質(zhì)代謝[40]。FGF-21 能通過(guò)抑制糖尿病動(dòng)物肝臟中的糖異生，刺激葡萄糖吸收并減少葡萄糖釋放[41]。BAIBA 可通過(guò)激活過(guò)氧化物酶增殖物激活受體α（PPAR-α）減少肝臟脂肪生成，通過(guò)AMPK 途徑減弱肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，從而改善2 型糖尿?。═2DM）小鼠的葡萄糖/脂質(zhì)代謝紊亂[42]。這些發(fā)現(xiàn)表明，肌因子主要通過(guò)肝細(xì)胞中的不同途徑調(diào)節(jié)葡萄糖吸收、糖異生、糖生成、膽固醇合成、脂質(zhì)攝取和脂肪生成，在調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖和脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用。

3.1.5 骨骼肌—腦“對(duì)話(huà)”

腦在全身傳入信號(hào)（神經(jīng)遞質(zhì)、激素、營(yíng)養(yǎng)素以及運(yùn)動(dòng)背景下的肌肉信號(hào)）的整合中起著核心作用，并能將下游傳出信息發(fā)送到外周代謝器官。研究[43]發(fā)現(xiàn)，肌因子中的組織蛋白酶B（CTSB）、Irisin、BDNF 和FGF-21 等在骨骼肌—腦“對(duì)話(huà)”中具有重要作用，可能是運(yùn)動(dòng)引發(fā)的神經(jīng)保護(hù)作用、增強(qiáng)神經(jīng)可塑性、改善情緒和認(rèn)知的關(guān)鍵介質(zhì)。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)釋放的肌因子（CTSB、Irisin、IL-6）可以調(diào)控大腦認(rèn)知功能（包括學(xué)習(xí)、記憶和情緒），對(duì)減輕壓力、焦慮和抑郁也有積極影響[44]。從病理生理學(xué)上看，運(yùn)動(dòng)可影響齒狀回的神經(jīng)發(fā)生，增加突觸可塑性[45]，可在增強(qiáng)腦組織抗氧化能力、改變神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子狀態(tài)、減少氧化應(yīng)激方面發(fā)揮積極作用[46]，而這一切都可能與運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的肌因子在骨骼肌和大腦之間的直接“對(duì)話(huà)”有關(guān)。其中：運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的IL-6 增加可能會(huì)抑制食欲，進(jìn)而改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)；CTSB 可穿過(guò)血腦屏障（BBB）進(jìn)入腦中，刺激BDNF 產(chǎn)生，并具有調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生、改善記憶、學(xué)習(xí)、情緒等認(rèn)知功能的作用[47]。運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)骨骼肌中的 PGC1 α 上調(diào)，增強(qiáng)神經(jīng)元Ⅲ型纖連蛋白域蛋白5（FNDC5）的表達(dá)，刺激海馬中BDNF的生成，改善學(xué)習(xí)、記憶[47]。Irisin 可刺激神經(jīng)元增殖和分化，通過(guò)激活A(yù)kt 和ERK1/2 信號(hào)通路對(duì)腦神經(jīng)起保護(hù)作用[48]；LIF 可影響大腦疾病和損傷中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和功能[49]。VEGF 具有促進(jìn)腦血管生成、增加齒狀回的微血管密度、增加腦血流量以及增強(qiáng)向大腦輸送富氧血液的作用[50]。

3.1.6 骨骼肌—胰腺“對(duì)話(huà)”

現(xiàn)有證據(jù)表明，骨骼肌誘導(dǎo)的肌因子在胰島素刺激的葡萄糖代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用[51]，其機(jī)制可能與運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌因子參與了β 細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)適應(yīng)過(guò)程有關(guān)。研究[5]表明，IL-6 是在運(yùn)動(dòng)環(huán)境中產(chǎn)生的最具特征的肌因子之一，它能與胰島β 細(xì)胞進(jìn)行“對(duì)話(huà)”，增強(qiáng)原代胰島β 細(xì)胞增殖和葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌。早在2011 年，Ellingsgaard 等[52]觀察到肌肉收縮釋放的IL-6 可誘導(dǎo)腸L 細(xì)胞和胰腺α 細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽1（GLP-1），從而促進(jìn)胰島素分泌。近年來(lái)研究[53]發(fā)現(xiàn)，Apelin 作為一種肌因子，不僅可以提高胰島素敏感性和葡萄糖處理能力，也可以促進(jìn)T2DM 大鼠內(nèi)源性胰腺β 細(xì)胞增殖，還可以通過(guò)減少中性粒細(xì)胞募集和胰腺星狀細(xì)胞活性減少炎癥和纖維化。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的趨化因子C-X3-C 基序趨化因子配體1（CX3CL1）對(duì)培養(yǎng)β 細(xì)胞中葡萄糖刺激的胰島素分泌有正向調(diào)節(jié)作用[54]。此外，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ 共激活因子1-α（PGC1α），Irisin 可以增強(qiáng)人和大鼠胰腺β 細(xì)胞中的胰島素生物合成和葡萄糖刺激的胰島素分泌[55]；運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌因子FST 可在T2DM 模型的胰腺中高度表達(dá)，并可通過(guò)中和激活素（Activin）和Myostatin刺激胰島增殖、維持胰島質(zhì)量，以保護(hù)胰腺β 細(xì)胞的功能[56]。

3.1.7 骨骼肌—心血管“對(duì)話(huà)”

研究[57]發(fā)現(xiàn)，肌肉質(zhì)量和功能與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。體育鍛煉/運(yùn)動(dòng)可通過(guò)肌肉釋放肌因子增強(qiáng)血管內(nèi)皮功能，改善線粒體生物合成，并增加骨骼肌和心肌中代謝酶活性等以改善心血管健康，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。研究表明：運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌因子Dermcidin 可通過(guò)控制心肌細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的存活和功能[58]；FSTL1 可通過(guò)減弱心內(nèi)膜形成，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞功能并刺激血運(yùn)重建；CTRP15 負(fù)責(zé)保護(hù)心臟免受缺血再灌注損傷；Apelin 可以同時(shí)支持心臟功能并防止心肌肥大向心力衰竭轉(zhuǎn)變[59]。此外，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌因子還具有調(diào)節(jié)全身毛細(xì)血管的功能。例如，ANGPTL4 具有調(diào)節(jié)血管生成和血管通透性的作用[60]，F(xiàn)STL1 會(huì)對(duì)血管修復(fù)過(guò)程產(chǎn)生有益影響[61]。運(yùn)動(dòng)能上調(diào)miR-342-5p、miR-119 的循環(huán)水平，這有助于其對(duì)心肌缺血/再灌注損傷的心臟保護(hù)作用[4]。來(lái)自嚙齒動(dòng)物的數(shù)據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)也能對(duì)脂肪組織中的內(nèi)皮功能和血管生物學(xué)指標(biāo)產(chǎn)生積極影響[62]。

3.1.8 骨骼肌—皮膚“對(duì)話(huà)”

Crane 等[63]研究發(fā)現(xiàn)：耐力運(yùn)動(dòng)可以改善小鼠和人類(lèi)與年齡相關(guān)的皮膚變化；運(yùn)動(dòng)可通過(guò)骨骼肌AMPK途徑調(diào)節(jié)肌肉IL-15 的表達(dá)；肌肉AMPK 的降低可導(dǎo)致皮膚結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，而IL-15 注射模擬了運(yùn)動(dòng)對(duì)小鼠皮膚的一些抗衰老作用。該研究支持運(yùn)動(dòng)通過(guò)涉及肌肉IL-15 的機(jī)制延緩皮膚衰老的觀點(diǎn)。

3.2 脂肪組織—器官（組織）“對(duì)話(huà)”

在過(guò)去20 年里，人們對(duì)脂肪組織的理解發(fā)生了根本性變化。脂肪組織已經(jīng)從能量?jī)?chǔ)存組織（主要儲(chǔ)存甘油三酯）演變?yōu)榛钴S的內(nèi)分泌組織。研究表明，脂肪組織作為一種高度活躍的內(nèi)分泌組織能響應(yīng)運(yùn)動(dòng)/身體活動(dòng)產(chǎn)生和分泌多種脂肪因子（如Adiponectin、Visfatin、Leptin、MCP-1、TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-10、TGF-β 等），并以旁分泌/內(nèi)分泌的方式將信息傳遞到身體的其他器官[64]，通過(guò)改變脂肪因子譜，調(diào)節(jié)脂肪組織穩(wěn)態(tài)，干擾肝臟的正常信號(hào)通路對(duì)周?chē)M織和遠(yuǎn)距離器官進(jìn)行調(diào)節(jié)，對(duì)改善身體的能量和代謝穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[65]。見(jiàn)圖3。

圖3 脂肪組織—器官（組織）“對(duì)話(huà)”示意Figure 3 Schematic diagram of adipose tissue-organs (tissues) "crosstalk"

3.2.1 脂肪組織—脂肪組織“自對(duì)話(huà)”

脂肪組織由不同的細(xì)胞類(lèi)型組成。除了成熟的脂肪細(xì)胞外，脂肪組織中還存在其他細(xì)胞類(lèi)型，如前脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。其分泌的脂因子不僅可通過(guò)旁分泌和內(nèi)分泌的形式影響身體其他器官（組織），也可通過(guò)自分泌的形式對(duì)脂肪組織自身產(chǎn)生影響。

眾所周知，巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子（如TNF-α）會(huì)影響脂肪細(xì)胞的代謝和分泌功能，且這種“對(duì)話(huà)”和“溝通”是雙向的，因?yàn)橹炯?xì)胞衍生因子（如Leptin）也可調(diào)節(jié)脂肪組織中的免疫細(xì)胞功能。研究[66]表明，脂肪生成中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子是PPAR-c 和CCAAT 增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（C/EBPs）。肥胖發(fā)生中促炎性脂因子的分泌不僅會(huì)損害其他器官，還會(huì)損害脂肪組織內(nèi)的脂肪生成。從巨噬細(xì)胞和脂肪細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子（如TNF-α 和IL-6）已被證明可抑制脂肪細(xì)胞分化。

運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的脂因子變化在多種生物過(guò)程中具有重要作用，包括但不限于食欲和飽腹感、胰島素作用、脂質(zhì)代謝、血壓、凝血和繁殖[64]。高脂肪飲食和久坐生活方式可改變脂肪組織形態(tài)（即脂肪細(xì)胞肥大和增生），進(jìn)而導(dǎo)致脂肪組織低灌注、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥脂肪因子異常分泌。運(yùn)動(dòng)可激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)并刺激肌因子釋放，影響脂肪組織的質(zhì)量、功能和代謝表型[67]。

此外，在哺乳動(dòng)物中，脂肪組織主要以2 種形式存在：WAT 和BAT。WAT 的主要功能是儲(chǔ)存和釋放能量，而B(niǎo)AT 的主要功能是產(chǎn)生熱量以維持核心體溫。在BAT 中，熱量產(chǎn)生是UCP1 介導(dǎo)ATP 合成解偶聯(lián)發(fā)生的[68]。運(yùn)動(dòng)會(huì)增加能量消耗和熱量產(chǎn)生，進(jìn)而下調(diào)BAT 活性和WAT 褐變，而這一切與運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)BAT 活性和/或WAT 褐變的脂因子有關(guān)。研究[63]表明，12 周的力量和耐力運(yùn)動(dòng)干預(yù)可增加正常體質(zhì)量參與者和糖尿病前期患者皮下WAT 中UCP1 的mRNA 表達(dá)。

3.2.2 脂肪組織—骨骼肌“對(duì)話(huà)”

作為胰島素刺激葡萄糖處理的主要目標(biāo)，骨骼肌在胰島素敏感性中起關(guān)鍵作用。脂肪組織質(zhì)量增加與胰島素抵抗密切相關(guān)。在代謝疾病中，骨骼肌胰島素抵抗是脂肪組織功能障礙導(dǎo)致的促炎性脂肪因子、細(xì)胞因子和趨化因子以及FFA 釋放增加所致[66]。此外，脂肪細(xì)胞衍生的miR-27a 可以通過(guò)PPAR-γ 抑制誘導(dǎo)骨骼肌中的胰島素抵抗，表明脂肪組織來(lái)源的miR-27a 可能在肥胖引發(fā)的骨骼肌胰島素抵抗發(fā)展中起關(guān)鍵作用[69]。

研究[70]發(fā)現(xiàn)，來(lái)自脂肪組織的一些miRNA 可以調(diào)節(jié)骨骼肌細(xì)胞中的脂質(zhì)代謝和胰島素信號(hào)傳導(dǎo)。肥胖小鼠表現(xiàn)出高水平的miR-130 與BMI 相關(guān)。這種miRNA 調(diào)節(jié)骨骼肌中的脂質(zhì)代謝，抑制PGC1α 的表達(dá)，從而促進(jìn)線粒體脂肪酸氧化和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT-4）表達(dá)，并增加胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)[71]。外泌體中的miR-227a 和miR-27a 能夠通過(guò)下調(diào)PPAR-γ信號(hào)傳導(dǎo)、改變骨骼肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中的 PI3K/Akt活化來(lái)降低GLUT-4 表達(dá)，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[72]。此外，miR-27a 已被描述為可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和核因子kappa B（NF-κB）的激活，誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞炎癥，最終通過(guò)改變胰島素受體底物1 抗體（IRS1）和GLUT-4表達(dá)來(lái)影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)[72]。

研究[29]表明，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的脂肪因子變化可以調(diào)節(jié)肌肉和骨骼代謝，而運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的脂肪分解肌因子（IL-6、Irisin、LIF）的釋放可通過(guò)促進(jìn)脂肪細(xì)胞褐變來(lái)刺激產(chǎn)熱，并通過(guò)降低全身性低度炎癥，改善機(jī)體的新陳代謝。

3.2.3 脂肪組織—肝臟“對(duì)話(huà)”

肝臟是脂因子的主要靶器官。miR-99b 或miR-141-3p 是從脂肪庫(kù)中釋放的[70]，miR-99b 能夠通過(guò)與肝臟中mRNA 的3 個(gè)主要非翻譯區(qū)（3'UTR）結(jié)合調(diào)節(jié)FGF-21 的表達(dá)[70]。此外，在全身低度性炎癥中，Leptin可以上調(diào)IL-6 和TNFα，并下調(diào)Adiponectin；高瘦素血癥會(huì)導(dǎo)致瘦素抵抗，從而限制肌肉脂肪酸（FA）氧化并減少脂肪組織中的脂肪分解[73]，而這種病理生理學(xué)反應(yīng)可被身體活動(dòng)有效抵消[74]。

3.2.4 脂肪組織—胰腺“對(duì)話(huà)”

T2DM 是由于胰腺β 細(xì)胞無(wú)法分泌足夠的胰島素來(lái)補(bǔ)償增加的胰島素抵抗。在疾病的早期階段，胰島素抵抗可通過(guò)增加β 細(xì)胞功能和質(zhì)量得到補(bǔ)償。隨著疾病的發(fā)展，由于細(xì)胞凋亡加速，β 細(xì)胞的功能和質(zhì)量發(fā)生惡化。因此，維持β 細(xì)胞功能和質(zhì)量是預(yù)防T2DM發(fā)病的關(guān)鍵[66]。

以前認(rèn)為脂肪組織和胰腺之間的相互作用僅限于胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取，從而導(dǎo)致脂肪細(xì)胞中甘油三酯的儲(chǔ)存增加?，F(xiàn)在公認(rèn)肥胖個(gè)體脂肪組織中的促炎性脂肪因子分泌失調(diào)可導(dǎo)致低度慢性炎癥和胰島素抵抗[5]。研究[2]發(fā)現(xiàn)，脂肪組織中分泌的脂因子會(huì)因急性和慢性耐力運(yùn)動(dòng)而發(fā)生改變，這些運(yùn)動(dòng)可通過(guò)內(nèi)分泌樣作用影響胰腺β 細(xì)胞功能和T2DM 的病理生理學(xué)變化。

3.2.5 脂肪組織—血管組織“對(duì)話(huà)”

內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的關(guān)鍵步驟，其特征是抗動(dòng)脈粥樣硬化分子一氧化氮（NO）的生物利用度降低、血管穩(wěn)態(tài)受損導(dǎo)致血管收縮增加、白細(xì)胞黏附、血小板活化、平滑肌增殖等病理生理變化[75]。更重要的是，脂因子（如Adiponectin、Leptin 和Visfatin等）已被公認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成疾病的促進(jìn)劑。研究[76]表明，Adiponectin 可靶向血管內(nèi)皮，通過(guò)與T-鈣黏蛋白結(jié)合而引發(fā)器官保護(hù)功能。肥胖誘導(dǎo)的T-鈣黏蛋白與Adiponectin 的結(jié)合可減少內(nèi)皮細(xì)胞外囊泡的分泌。這會(huì)影響內(nèi)皮健康和脂肪組織細(xì)胞與遠(yuǎn)處器官之間的細(xì)胞間通信，從而影響全身能量穩(wěn)態(tài)[76]。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的脂因子可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞中抗炎信號(hào)通路，通過(guò)釋放經(jīng)典的血管活性因子（如NO 或血管緊張素Ⅱ）、控制纖溶因子（如PAI-1 和血管活性脂肪因子）促進(jìn)血管穩(wěn)態(tài)[77]。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的Adiponectin 可在血管壁中發(fā)揮抗炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[66]。

3.2.6 脂肪組織—骨骼“對(duì)話(huà)”

脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞來(lái)自共同的祖細(xì)胞——多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞。多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞可以分化成脂肪細(xì)胞或成骨細(xì)胞譜系，這取決于存在的調(diào)節(jié)因子。PPAR-γ 通路驅(qū)動(dòng)向脂肪細(xì)胞生成通路分化，同時(shí)抑制成骨細(xì)胞通路，而激活骨轉(zhuǎn)錄因子RUNX2（runt-related transcription factor 2）和Osterix（成骨細(xì)胞特異基因）則有利于骨細(xì)胞的形成[78]。臨床研究表明，肥胖和瘦體重的減少與老年肥胖成年人骨礦物質(zhì)密度（BMD）降低、脂肪因子水平升高和虛弱程度呈正相關(guān)，全身性低度炎癥與BMD 呈負(fù)相關(guān)[79]，肥胖患者骨折發(fā)生率的增加源于脂肪組織體積膨脹產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致的骨質(zhì)流失[80]。對(duì)931 項(xiàng)研究的薈萃分析[81]表明，Leptin 與BMD 呈正相關(guān)，Adiponectin 與BMD 呈負(fù)相關(guān)。多變量分析結(jié)果顯示，Adiponectin 是脂肪量與BMD 之間關(guān)聯(lián)的重要介質(zhì)[79]，而運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的脂因子（IL-6、C 反應(yīng)蛋白、Adiponectin、Leptin 等）的變化則能對(duì)骨轉(zhuǎn)換和BMD 產(chǎn)生有益影響[29]，并且這種表型可以通過(guò)體育鍛煉恢復(fù)[82]。

3.2.7 脂肪組織—腦“對(duì)話(huà)”

越來(lái)越多的證據(jù)表明，Leptin、Adiponectin、Apelin、Visfatin 等由脂肪組織產(chǎn)生并釋放到循環(huán)系統(tǒng)的脂因子可以穿過(guò)BBB 在大腦中廣泛表達(dá)[65]。Leptin 作為一種靶向下丘腦的內(nèi)分泌激素，可調(diào)節(jié)能量平衡、飽腹感、新陳代謝和體質(zhì)量，其信號(hào)傳導(dǎo)還可參與海馬神經(jīng)的可塑性變化[65]。Adiponectin 可促進(jìn)胰島素敏感性，而Adiponectin 缺乏會(huì)加劇胰島素抵抗[83]。Leptin 和Adiponectin 途徑可以調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、存活和突觸可塑性，而Apelin、Visfatin 等脂因子對(duì)神經(jīng)炎癥機(jī)制具有深遠(yuǎn)影響[65]。研究發(fā)現(xiàn)，體育鍛煉不僅可以通過(guò)誘導(dǎo)這些脂因子分泌，改善血脂、脂肪組織炎癥和胰島素抵抗來(lái)有效減輕肥胖和代謝綜合征，而且可以有效對(duì)抗Leptin 抵抗[43]，增強(qiáng)海馬神經(jīng)發(fā)生[84]，改善記憶缺陷和淀粉樣蛋白沉積，減少抑郁癥狀，恢復(fù)成人神經(jīng)發(fā)生，改善突觸可塑性和認(rèn)知功能[85]。

3.3 骨骼—器官（組織）“對(duì)話(huà)”

像骨骼肌、脂肪組織一樣，骨骼也具有內(nèi)分泌功能——產(chǎn)生和分泌骨因子。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的骨因子除了通過(guò)自分泌形式調(diào)節(jié)骨骼穩(wěn)態(tài)、引導(dǎo)骨細(xì)胞適應(yīng)和修復(fù)，使整個(gè)骨骼系統(tǒng)不斷適應(yīng)變化的外環(huán)境外，還可通過(guò)內(nèi)分泌的形式對(duì)非骨器官產(chǎn)生影響[86]，在調(diào)節(jié)全身穩(wěn)態(tài)、能量代謝和認(rèn)知功能等方面發(fā)揮重要作用（圖4）。

圖4 骨骼—器官（組織）“對(duì)話(huà)”示意Figure 4 Schematic diagram of bone-organs(tissues) "crosstalk"

3.3.1 骨骼—骨骼“自對(duì)話(huà)”

骨骼是一個(gè)不斷重塑的動(dòng)態(tài)器官。骨組織中的成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞分泌的骨因子可以自分泌的方式對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞和血管生成發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，從而影響骨的形成[87]。其中，OCN 是由骨細(xì)胞分泌的一種活性多肽，對(duì)羥基磷灰石具有高親和力，并負(fù)責(zé)其在骨骼中的鈣磷儲(chǔ)存[88]，在調(diào)節(jié)骨代謝中起重要作用。FGF-23由成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞產(chǎn)生，可以調(diào)節(jié)磷酸鹽代謝[87]。骨細(xì)胞分泌的SOST 可抑制Wnt/β-catenin 信號(hào)通路，進(jìn)而抑制成骨細(xì)胞分化、增殖，具有強(qiáng)有力的抑制骨形成的作用[89]。骨保護(hù)素（OPG）通過(guò)與核因子κ-B 配體受體致活劑（RANKL）結(jié)合并阻止其與RANK 的相互作用對(duì)骨骼起保護(hù)作用[34]。

研究[86]表明，骨細(xì)胞可通過(guò)響應(yīng)機(jī)械刺激機(jī)制精細(xì)調(diào)節(jié)SOST 水平。免疫組織化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，機(jī)械負(fù)荷與SOST 陽(yáng)性骨細(xì)胞染色減少、骨形成、骨體積的增加有關(guān)[34]。此外，還有證據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)RANK/RANKL/OPG 通路，進(jìn)而對(duì)骨骼健康產(chǎn)生有益影響[34]。

3.3.2 骨骼—骨骼肌“對(duì)話(huà)”

如本文3.1.3 所述，骨骼肌響應(yīng)運(yùn)動(dòng)所分泌的肌因子可顯著影響骨代謝和修復(fù)。同時(shí)，骨響應(yīng)運(yùn)動(dòng)所分泌的骨因子也可向骨骼肌細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，調(diào)控骨骼肌的結(jié)構(gòu)和功能。有研究[34]指出，身體活動(dòng)通過(guò)機(jī)械應(yīng)力可同時(shí)調(diào)節(jié)骨因子和肌因子的分泌，在骨骼—骨骼肌“對(duì)話(huà)”中發(fā)揮核心作用。在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，一方面，骨因子OCN、OPG 和FGF-23 釋放增加而SOST 分泌降低，另一方面身體活動(dòng)刺激肌肉組織產(chǎn)生的IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-15、Irisin 和BAIBA 增加而Myostatin 分泌降低。這些機(jī)械和生化信號(hào)確保了骨骼和骨骼肌之間的通信[34]。因此，骨骼和骨骼肌不僅在生理學(xué)上相互依存（如肌肉發(fā)達(dá)與高骨量并存），在病理學(xué)上也存在相互作用（如骨質(zhì)疏松癥和肌肉減少癥）[90]。

骨源性O(shè)CN 可向骨骼肌細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，促進(jìn)葡萄糖和脂肪酸的攝取和利用，同時(shí)刺激骨骼肌分泌 IL-6；IL-6 再次反饋給骨細(xì)胞以增強(qiáng)OCN 的釋放[84]。羧化不足的OCN 可導(dǎo)致收縮后葡萄糖攝取的胰島素依賴(lài)性增加，而缺乏OCN 的小鼠肌肉量減少。OCN 有助于運(yùn)動(dòng)過(guò)程中骨骼肌的營(yíng)養(yǎng)吸收和分解代謝[88]，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的OCN 足以逆轉(zhuǎn)小鼠衰老過(guò)程中發(fā)生的骨骼肌功能下降[34]。骨骼肌質(zhì)量的維持取決于合成代謝和分解代謝之間的平衡，它們共同決定了肌肉蛋白質(zhì)的水平。Mera 等[91]觀察到，老年小鼠肌肉纖維中的OCN信號(hào)可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，而其他肌肉合成代謝激素可激活 PI3K/Akt/mTOR 通路，從而刺激蛋白質(zhì)合成和骨骼肌肥大，表明OCN 對(duì)運(yùn)動(dòng)過(guò)程中刺激骨骼肌中Akt磷酸化起關(guān)鍵作用[92]。

骨源性FGF-23 是FGF 家族的獨(dú)特成員，不僅可以調(diào)節(jié)磷酸鹽和維生素D 的代謝，而且參與骨骼肌的多種適應(yīng)性變化。研究[86]表明，慢性運(yùn)動(dòng)可以上調(diào)骨骼肌中FGF-23 mRNA 的表達(dá)，增強(qiáng)骨骼肌中的線粒體功能。此外，F(xiàn)GF-23 給藥可顯著降低骨骼肌中的ROS水平。這些結(jié)果表明，F(xiàn)GF-23 在骨骼肌健康中起重要作用。

SOST 是一種非常有效的成骨Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，對(duì)骨細(xì)胞具有特異性。然而，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，血清SOST 水平與骨骼肌質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[93]，并證明骨骼肌是OCN 的新來(lái)源。這一令人驚訝的發(fā)現(xiàn)將骨骼—骨骼肌“對(duì)話(huà)”的復(fù)雜性提高到一個(gè)更高的水平，因?yàn)榧∪庵挟a(chǎn)生的SOST 可以與骨骼中產(chǎn)生的SOST 協(xié)同作用，并加劇以骨骼和骨骼肌同時(shí)喪失為特征的病理狀況的典型脆弱狀態(tài)，如骨質(zhì)疏松癥[34]。另有研究[90]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以下調(diào) SOST 和Dkk-1（Dickkopf-1）的血清水平，這標(biāo)志著骨骼肌和骨骼之間可以通過(guò)運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生重要聯(lián)系。

3.3.3 骨骼—腦“對(duì)話(huà)”

作為機(jī)械敏感器官，骨骼在生物力學(xué)、身體—環(huán)境關(guān)系和神經(jīng)系統(tǒng)通信中扮演著重要角色。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的骨因子不僅能夠?qū)崿F(xiàn)與周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)（PNS）的間接“對(duì)話(huà)”，而且能穿過(guò)BBB 與大腦進(jìn)行直接“對(duì)話(huà)”。

研究[86]表明，大腦是OCN、LCN2、SOST、Dkk-1和FGF-23 等骨因子的重要靶點(diǎn)，運(yùn)動(dòng)對(duì)大腦產(chǎn)生的一些有益影響可能與這些骨因子與大腦之間的“對(duì)話(huà)”有關(guān)。因此，通過(guò)運(yùn)動(dòng)刺激骨因子的釋放有助于改善大腦的結(jié)構(gòu)和功能。

動(dòng)物研究[94]表明，OCN 是大腦發(fā)育和發(fā)揮功能所必需的。在懷孕期間，母體循環(huán)中的OCN 可穿過(guò)胎盤(pán)并調(diào)節(jié)胎兒大腦發(fā)育。OCN 的循環(huán)水平和大腦的認(rèn)知功能與年齡密切相關(guān)，這表明OCN 可能也是遏制與衰老相關(guān)的認(rèn)知衰退所必需的[86]。有文獻(xiàn)[86]報(bào)道，OCN 可以穿過(guò)BBB 直接作用于腦干和海馬，影響血清素、多巴胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的合成，并抑制主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的合成。因此，OCN 可能對(duì)學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)產(chǎn)生積極影響。臨床研究[95]發(fā)現(xiàn)，血漿OCN、執(zhí)行功能和認(rèn)知功能之間存在正相關(guān)關(guān)系。此外，還有研究報(bào)道，低水平的OCN 與中年女性通過(guò)磁共振成像觀察到的腦微結(jié)構(gòu)變化有關(guān)[96]，有氧運(yùn)動(dòng)和聯(lián)合運(yùn)動(dòng)均可增加小鼠和人血清OCN 水平[97]。據(jù)此可以推測(cè)，OCN 可能是調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)促進(jìn)大腦健康的因素之一，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的OCN 可能會(huì)在運(yùn)動(dòng)預(yù)防焦慮和抑郁、改善與年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退、防治阿爾茨海默?。ˋD）中具有潛在的治療調(diào)節(jié)作用[86]。

研究[86]表明，在正常情況下，循環(huán)血液中至少50%的LCN2 由成骨細(xì)胞釋放。LCN2 具有多種生理調(diào)節(jié)功能，其中包括調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞對(duì)病原體的反應(yīng)、腎小管細(xì)胞氧化應(yīng)激、胰島素釋放和能量代謝，以維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。LCN2 還可以穿過(guò)BBB，與下丘腦神經(jīng)元中的黑皮質(zhì)素4 受體結(jié)合以抑制食物攝入[87]。另外，目前已經(jīng)證明SOST 與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5 和6（LRP5/6）結(jié)合并抑制Wnt 信號(hào)傳導(dǎo)，而Wnt信號(hào)可調(diào)節(jié)突觸可塑性和記憶，并與AD 等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[86]。Dkk-1 在小鼠海馬中的過(guò)度表達(dá)會(huì)導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶受損，Dkk-1 蛋白表達(dá)增加可能會(huì)導(dǎo)致腦缺血、癲癇和神經(jīng)退行性病變過(guò)程中的腦細(xì)胞死亡[86]，而長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)會(huì)降低Dkk-1 的血清水平[98]，進(jìn)而對(duì)腦的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生有益影響。

盡管上述證據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的骨因子能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行“對(duì)話(huà)”，但骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)之間的“對(duì)話(huà)”是雙向交流的，除腦可以接受骨因子的調(diào)節(jié)外，骨骼也可以直接接受周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，間接接受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。研究[86]表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)骨骼的調(diào)節(jié)機(jī)制主要是通過(guò)下丘腦-垂體釋放激素來(lái)介導(dǎo)的。例如：促卵泡激素（FSH）和促甲狀腺激素（TSH）可以直接調(diào)節(jié)骨重塑；催乳素（PRL）可通過(guò)抑制成骨細(xì)胞增殖和骨礦化調(diào)節(jié)骨骼穩(wěn)態(tài)；促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）可通過(guò)刺激成骨細(xì)胞增殖促進(jìn)骨形成；生長(zhǎng)激素（GH）可通過(guò)刺激調(diào)節(jié)骨骼發(fā)育IGF-1 和直接作用于骨細(xì)胞來(lái)間接刺激骨生成，而抗利尿激素（ADH）和催產(chǎn)素（OT）可以通過(guò)相反的方式調(diào)節(jié)骨代謝；褪黑激素通過(guò)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和生成來(lái)調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)；下丘腦弓狀核（ARC）產(chǎn)生的神經(jīng)肽Y（NPY）可通過(guò)外周位點(diǎn)的特異性效應(yīng)調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)[86]。

3.3.4 骨骼—胰腺“對(duì)話(huà)”

目前已證實(shí)，至少有2 種骨因子（OCN 和LCN2）與葡萄糖和能量代謝有關(guān)。OCN 可刺激胰腺β 細(xì)胞產(chǎn)生和分泌胰島素，而LCN2 主要通過(guò)激活大腦中抑制食欲的信號(hào)來(lái)影響能量代謝。此外，還有研究[34]表明，SOST 可抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路，在胰島素抵抗、炎癥因子減少和代謝紊亂中發(fā)揮核心作用。

OCN 可分為羧化完全骨鈣素（cOCN）和羧化不全骨鈣素（uOCN）。其中，uOCN 可進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)激活包括胰腺、腦和睪丸等多組織生物學(xué)功能[99]。多項(xiàng)臨床研究[29]表明，運(yùn)動(dòng)后uOCN 增加，其效應(yīng)包括增加胰島素分泌和敏感性以及葡萄糖攝取。橫斷面研究[97]表明，抗阻訓(xùn)練可引起uOCN 增加，同時(shí)降低HbA1c、胰島素抵抗和血糖。

3.3.5 骨骼—腎臟“對(duì)話(huà)”

骨源性FGF-23 是血清磷酸鹽水平的重要調(diào)節(jié)劑，它可以通過(guò)控制磷酸鈉轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)和插入腎臟的近端小管膜增加磷酸鹽的排泄[86]，并可通過(guò)與腎臟中的FGFR1 和共受體Klotho 的復(fù)合物結(jié)合，抑制磷酸鹽再吸收并抑制1,25(OH)2D3的產(chǎn)生[87]，還可通過(guò)下調(diào)1α-羥化酶（維生素D 激活酶）調(diào)節(jié)腎臟中的磷酸鹽排泄和腸道磷酸鹽的攝取[90]。

3.3.6 骨骼—血管組織“對(duì)話(huà)”

骨骼在很大程度上是一種機(jī)械敏感器官。在骨穩(wěn)態(tài)和再生過(guò)程中，成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞釋放的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）的增殖、存活和遷移。內(nèi)皮細(xì)胞是表達(dá)VEGF 受體2（VEGFR2）的主要細(xì)胞群。血小板衍生的生長(zhǎng)因子-BB（PDGF-BB）是破骨細(xì)胞前體分泌的血管生成因子，可以誘導(dǎo)H 型血管形成，從而刺激骨形成[87]。研究[100]表明，機(jī)械負(fù)荷刺激后這些因子在血漿中質(zhì)量濃度升高。此外，運(yùn)動(dòng)后釋放的成骨因子IGF-1、FGF-23 和Follistatin 相關(guān)蛋白1（FSTL1）也可改善血管系統(tǒng)的內(nèi)皮功能，并與心血管疾病的改善有關(guān)[4]。

3.4 肝臟—器官（組織）“對(duì)話(huà)”

肝臟是機(jī)體能量代謝的中心器官，介于能量?jī)?chǔ)存和利用之間，因此在生理（運(yùn)動(dòng)、禁食、食物攝入）和病理生理（代謝綜合征、糖尿病、肥胖、惡病質(zhì)）條件下都會(huì)受到挑戰(zhàn)。運(yùn)動(dòng)期間肝臟受胰高血糖素與胰島素比率變化的影響，會(huì)釋放多種肝因子（FST、SeP、Fetuin-A、ANGPTL4、FGF-21、IGF-1、IGFBP1 等），直接或被包裹在外泌體中釋放到血液[101]，并被血液循環(huán)攜帶至肝外組織或器官，通過(guò)提高胰島素敏感性、增加葡萄糖攝取、降低血漿甘油三酯濃度、調(diào)節(jié)膽固醇穩(wěn)態(tài)，改善炎癥和線粒體功能，重新平衡自身和其他器官，在調(diào)節(jié)能量平衡中發(fā)揮作用，以維持糖脂代謝穩(wěn)態(tài)。見(jiàn)圖5。

圖5 肝臟—器官（組織）“對(duì)話(huà)”示意Figure 5 Schematic diagram of liver-organs (tissues) "crosstalk"

3.4.1 肝臟—肝臟“自對(duì)話(huà)”

肝因子可以自分泌方式作用于肝臟自身。運(yùn)動(dòng)可通過(guò)促進(jìn)脂肪分解增加FFA 的釋放，并增加胰高血糖素與胰島素的比例，從而導(dǎo)致肝臟cAMP 水平升高。在肝臟中，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）等轉(zhuǎn)錄因子和其他轉(zhuǎn)錄因子被激活，導(dǎo)致肝因子NGPTL4、FGF-21 和FST 轉(zhuǎn)錄活性的產(chǎn)生和釋放增加。通過(guò)PPAR 的脂肪酸信號(hào)傳導(dǎo)可能有助于肝臟中FGF-21和ANGPTL4 的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，其效應(yīng)包括增加肝脂肪氧化、減少肝脂肪生成[101]。

研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)對(duì)肝臟FGF-21 表達(dá)有直接影響[102]，有氧運(yùn)動(dòng)可增加FGF-21 mRNA 在肝臟中的表達(dá)[103]，自主跑輪運(yùn)動(dòng)可減輕小鼠肝臟炎癥、降低高胰島素血癥和肝臟脂肪酸水平[104]。這些研究表明，肝臟在運(yùn)動(dòng)期間可以自分泌的方式對(duì)自身的代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)。

3.4.2 肝臟—腦“對(duì)話(huà)”

在生理學(xué)上，由FGF-21 受體（FGFR1c、FGFR2c或FGFR3c）和單通道跨膜蛋白β-Klotho 組成的復(fù)合物可通過(guò)FGF-21 信號(hào)作用于下丘腦背側(cè)調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律行為的腦迷走神經(jīng)復(fù)合體[105]。FGF-21 可以進(jìn)入大腦并激活下丘腦-垂體-腎上腺軸釋放皮質(zhì)酮，進(jìn)而刺激肝臟糖異生，通過(guò)下丘腦室旁核中的FGF-21 受體發(fā)出信號(hào)調(diào)節(jié)單糖攝入和對(duì)甜食的偏好[106]。FGF-21 還被證明可以通過(guò)改善海馬突觸可塑性和大腦FGF-21 信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)預(yù)防肥胖大鼠的認(rèn)知功能下降[107]。在病理學(xué)上，IGF-1 可能在酒精性肝?。ˋLD）并發(fā)的抑郁癥中起作用[47]。

在下丘腦中，F(xiàn)GF-21 發(fā)出的信號(hào)可以調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律行為和葡萄糖的攝入。另有證據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的FGF-21 釋放對(duì)神經(jīng)元具有直接保護(hù)作用[43]。還有文獻(xiàn)[108]報(bào)道，嚙齒動(dòng)物運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后中樞和外周IGF-1 水平也有所增加，進(jìn)而促使海馬中的BDNF、突觸可塑性標(biāo)志物（如突觸素和突觸后密度蛋白）表達(dá)，并對(duì)健康大鼠的空間和厭惡性記憶產(chǎn)生積極影響。

3.4.3 肝臟—脂肪組織“對(duì)話(huà)”

肝源性FGF-21 在脂肪組織中能對(duì)能量消耗和全身葡萄糖代謝產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。血管生成素樣蛋白3、4 或8（ANGPTL3/4/8）可促進(jìn)人類(lèi)肝脂肪變性，并作用于脂蛋白脂肪酶（LPL）以調(diào)節(jié)血漿脂質(zhì)水平[109]。此外，肝臟在脂質(zhì)過(guò)載的情況下，還可通過(guò)直接分泌miRNA 調(diào)節(jié)脂肪組織代謝[110]。

運(yùn)動(dòng)或體力活動(dòng)可以通過(guò)影響肝因子釋放防治代謝紊亂和脂肪生成。目前已觀察到FGF-21、Fetuin-A、ANGPTL4 和FST 參與肝因子和脂肪之間的“對(duì)話(huà)”機(jī)制[111]。研究表明，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的FGF-21 可能會(huì)增加脂肪組織褐變[101]，改善全身胰島素敏感性，控制血糖，增加脂肪組織脂肪分解及能量消耗[112]，還可在運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)脂肪組織Adiponectin 釋放、防止血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成方面發(fā)揮積極作用[113]。

ANGPTL4 可在人和小鼠的脂肪組織和肝臟中高度表達(dá)。它可通過(guò)抑制脂蛋白脂肪酶活性調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，從而減少甘油三酯衍生的脂肪酸進(jìn)入組織并刺激脂肪組織的脂肪分解[114]，同時(shí)它也是支持血管生成的重要細(xì)胞因子[60]。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的ANGPTL4 可作為肝臟衍生的信號(hào)傳遞到外周組織，可在脂質(zhì)分配、FFA 攝取或釋放，以及改善葡萄糖代謝中發(fā)揮作用，并可與降低T2DM 風(fēng)險(xiǎn)和改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)聯(lián)系起來(lái)[115]。Ingerslev 等[116]報(bào)告，單腿運(yùn)動(dòng)可使受試者脂肪組織和肝臟中的ANGPTL4 mRNA 表達(dá)增加，進(jìn)而在代謝性疾病中發(fā)揮調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。還有文獻(xiàn)[117]報(bào)道，在運(yùn)動(dòng)期間血漿ANGPT4 水平僅略微增加，而在運(yùn)動(dòng)后增加更為明顯，并與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間相關(guān)。因此，ANGPTL4 可能有助于運(yùn)動(dòng)后脂肪組織的脂肪分解，但這種作用會(huì)隨著時(shí)間的推移而消散[118]。

3.4.4 肝臟—胰腺“對(duì)話(huà)”

肝臟和胰腺在葡萄糖代謝和體內(nèi)平衡中起互補(bǔ)作用，這種互補(bǔ)作用在很大程度上依賴(lài)于肝臟和胰腺之間的“對(duì)話(huà)”。研究[119-121]表明，作為能量?jī)?chǔ)存以及葡萄糖和脂質(zhì)代謝的重要器官和全身能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器官，肝臟可以通過(guò)與多個(gè)組織的相互作用感知和應(yīng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩和缺乏，在胰島素抵抗和T2DM 發(fā)生發(fā)展中具有核心作用。肝臟分泌的ANGPTL8 可控制胰腺β 細(xì)胞增殖和質(zhì)量增加[119]；肝細(xì)胞衍生的Kisspeptin1（KISS-1）在胰高血糖素的控制下，能轉(zhuǎn)運(yùn)到胰腺并與胰腺β 細(xì)胞中大量表達(dá)的KISS-1 受體相結(jié)合，從而抑制cAMP 的產(chǎn)生和胰島素分泌[120]。FGF-21 能夠誘導(dǎo)胰島素敏感性和體質(zhì)量減輕[47]；ANGPTL4 能抑制胰脂肪酶，進(jìn)而減少脂肪的吸收，還可作用于WAT，刺激脂肪分解并降低脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性 ，減少脂質(zhì)在WAT 中的積累[16]。

研究[121]表明，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肝因子FGF-21 的增加可通過(guò)胰高血糖素的機(jī)制引起全身FGF-21 水平增加。在T2DM 動(dòng)物模型中，爬梯運(yùn)動(dòng)后FGF-21 水平顯著增加[122]。Lee 等[123]報(bào)告，12 周的運(yùn)動(dòng)可降低血糖異?；颊叩腇etuin-A 水平，并改善葡萄糖代謝。Fetuin-A 水平的降低可以預(yù)測(cè)巨噬細(xì)胞和脂肪組織中與炎癥TLR4（Toll-like receptors 4）信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的基因表達(dá)的改變。基于這一證據(jù)，通過(guò)運(yùn)動(dòng)下調(diào)TLR4導(dǎo)致的Fetuin-A 降低可能是肥胖、NAFLD、NASH 和T2DM 患者運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)抗炎作用的潛在機(jī)制。此外，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的FST 可以調(diào)節(jié)胰腺的胰島素和胰高血糖素分泌[101]。長(zhǎng)時(shí)間的耐力運(yùn)動(dòng)促進(jìn)胰高血糖素與胰島素的比例和FFA 的增加，通過(guò)激活A(yù)TF4/cAMP/ PPARα 和cAMP 信號(hào)通路，觸發(fā)FGF-21、FST 和ANGPTL4的產(chǎn)生和釋放[111]。這表明，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肝因子產(chǎn)生和釋放對(duì)改善胰腺功能和糖脂代謝具有重要意義。

3.4.5 肝臟—骨骼肌“對(duì)話(huà)”

肝源性FST 作為一種多功能分子，可以作為肝臟與胰腺、骨骼肌或脂肪組織聯(lián)系的紐帶。運(yùn)動(dòng)可以觸發(fā)肝因子的分泌，包括FGF-21、FST、ANGPTL4 和熱休克蛋白72（HSP72）等。FST 與Myostatin、胰島素、IGF 以及睪酮協(xié)同作用在調(diào)節(jié)肌肉肥大中意義非凡[124]，而ANGPTL4 可調(diào)節(jié)肌肉中的脂肪酸攝取[101]。研究[111]表明，單次耐力運(yùn)動(dòng)可以顯著增加肝臟FGF-21 mRNA 的表達(dá)。薈萃分析[125]表明，無(wú)論體質(zhì)量如何，在急性運(yùn)動(dòng)后循環(huán)FGF-21 質(zhì)量濃度都會(huì)暫時(shí)增加。此外，在10 周內(nèi)進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)會(huì)增加肝臟和骨骼肌中HSP72 的表達(dá)，從而改善T2DM 大鼠的全身胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝[126]。

此外，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肝因子還可與骨骼、腎臟、心臟、血管組織、腸、眼、皮膚等器官或組織進(jìn)行“對(duì)話(huà)”。然而，目前尚缺乏令人信服的證據(jù)，限于篇幅不再贅述。

4 結(jié)論與展望

隨著對(duì)運(yùn)動(dòng)在人類(lèi)健康和疾病發(fā)生發(fā)展中作用的關(guān)注，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的細(xì)胞因子作為調(diào)控身體代謝穩(wěn)態(tài)的新機(jī)制，已成為當(dāng)代體育科學(xué)和運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。然而，迄今為止，人們對(duì)運(yùn)動(dòng)因子及其與器官（組織）之間“對(duì)話(huà)”作用的認(rèn)識(shí)還十分有限。最初認(rèn)為，骨骼肌作為一種具有內(nèi)分泌功能的器官，可響應(yīng)運(yùn)動(dòng)而產(chǎn)生和釋放肌因子進(jìn)入血液循環(huán)，對(duì)全身其他器官產(chǎn)生影響。但根據(jù)近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道可知，骨骼、脂肪組織、肝臟也可被視為內(nèi)分泌器官或組織，響應(yīng)運(yùn)動(dòng)分泌骨因子、脂因子、肝因子，與肌因子一起構(gòu)成復(fù)雜的“運(yùn)動(dòng)因子網(wǎng)絡(luò)”，通過(guò)“對(duì)話(huà)”或“交互作用”機(jī)制對(duì)代謝信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行調(diào)控，以維持身體的代謝穩(wěn)態(tài)。運(yùn)動(dòng)因子、器官（組織）“對(duì)話(huà)”概念的提出進(jìn)一步拓寬了人們對(duì)運(yùn)動(dòng)健康促進(jìn)機(jī)制的認(rèn)識(shí)，可能會(huì)為運(yùn)動(dòng)生理學(xué)研究開(kāi)辟一條全新的路徑。

運(yùn)動(dòng)作為一種“多效藥”和“復(fù)方藥”，可同時(shí)影響身體多個(gè)器官，而身體不同器官（組織）也會(huì)同時(shí)對(duì)運(yùn)動(dòng)作出響應(yīng)，其機(jī)制除經(jīng)典的神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控外，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的肌因子、骨因子、脂因子、肝因子等運(yùn)動(dòng)因子在器官（組織）之間“多層次”“多路徑”的“對(duì)話(huà)”作用不可小覷。了解運(yùn)動(dòng)因子如何從骨骼肌、骨骼、脂肪組織和肝臟分泌和釋放，以及它們?nèi)绾巫饔糜谶h(yuǎn)端靶器官，將有助于建立運(yùn)動(dòng)、新陳代謝和健康之間的聯(lián)系，可以為運(yùn)動(dòng)裨益健康提供新的證據(jù)。然而，身體內(nèi)的細(xì)胞因子數(shù)以千計(jì)，許多新的運(yùn)動(dòng)因子仍有待確定。本文描述的運(yùn)動(dòng)因子可能只是“冰山一角”，但就這些運(yùn)動(dòng)因子而言，仍有一些問(wèn)題需要進(jìn)一步闡明：①運(yùn)動(dòng)因子釋放的確切機(jī)制；②運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)因子釋放的量效關(guān)系；③急性運(yùn)動(dòng)、慢性運(yùn)動(dòng)、耐力運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)與運(yùn)動(dòng)因子釋放的關(guān)系；④基線健康水平對(duì)運(yùn)動(dòng)因子釋放的影響；⑤運(yùn)動(dòng)因子“對(duì)話(huà)”的精確調(diào)控機(jī)制；⑥運(yùn)動(dòng)因子的協(xié)同作用。相信隨著研究的深入，運(yùn)動(dòng)因子復(fù)雜“對(duì)話(huà)”的本質(zhì)必將浮出水面，以進(jìn)一步揭開(kāi)運(yùn)動(dòng)裨益健康的神秘面紗。