依洛尤單抗對(duì)他汀治療后存在殘余風(fēng)險(xiǎn)的超高危急性冠脈綜合征患者的早期治療效果

孫敏妮，孫國(guó)舉

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein，LDL-C)是動(dòng)脈粥樣斑塊進(jìn)展的主要決定因素[1]，既往研究也證實(shí)炎癥在動(dòng)脈斑塊的發(fā)生、進(jìn)展、破裂中起著不可或缺的作用[2]。他汀類藥物能夠降脂、抗炎、穩(wěn)定斑塊[3]，但相關(guān)研究顯示經(jīng)他汀治療的超高危急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者LDL-C達(dá)標(biāo)率低且存在殘余風(fēng)險(xiǎn)[4-6]。CSC指南推薦超高危ACS患者應(yīng)用PCSK9抑制劑作為二級(jí)預(yù)防[7-8]，但是超高危ACS患者病情重合并危險(xiǎn)因素多，斑塊不穩(wěn)定易破裂，進(jìn)而對(duì)降脂藥物以及全身炎癥狀態(tài)造成一定的影響。目前關(guān)于PCSK9抑制劑對(duì)于高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)的影響結(jié)論不一[9]，因此進(jìn)行了此次回顧性研究。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2019年10月至2021年12月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院診斷為超高危ACS且已服用中高強(qiáng)度他汀類藥物的118例患者；超高?；颊叩脑\斷標(biāo)準(zhǔn)符合《超高危動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國(guó)專家共識(shí)》[7]。根據(jù)LDL-C以及hs-CRP水平進(jìn)行分組：A組(46例)、B組(50例)、C組(8例)、D組(14例)。A組：LDL-C>1.80 mmol·L-1，hs-CRP>2 mg·L-1。B組：LDL-C>1.80 mmol·L-1，hs-CRP≤2 mg·L-1。C組：LDL-C≤1.80 mmol·L-1，hs-CRP>2 mg·L-1；D組：LDL-C≤1.80 mmol·L-1，hs-CRP≤2 mg·L-1。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為超高危ACS患者，入院前經(jīng)過中高強(qiáng)度他汀治療4周以上；②患者及家屬自愿接受治療；③對(duì)本研究所用藥物無不良反應(yīng)且可耐受；④根據(jù)醫(yī)院醫(yī)囑系統(tǒng)以及電話咨詢確定僅使用1支依洛尤單抗(140 mg)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①有可能影響本次研究的其他疾病者，如2型糖尿病血糖未控制或高血壓患者血壓未控制、持續(xù)的炎癥或惡性疾病、原發(fā)性白細(xì)胞減少或原發(fā)性血小板減少征、嚴(yán)重的肝腎功能障礙、自身免疫性疾病、器官移植者等；②妊娠及準(zhǔn)備妊娠的女性，或不能配合研究者；③曾用依洛尤單抗過敏者；④在入院前已經(jīng)使用依洛尤單抗抑制劑或者脂蛋白單采等分析技術(shù)等進(jìn)行降脂治療者；⑤入院時(shí)及隨訪資料缺失者。

1.3 研究方法

1.3.1資料收集 記錄入選者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、其他慢性疾病史(如高血壓病史、糖尿病病史等)、吸煙史、飲酒史、早發(fā)心血管病家族史、他汀藥物使用情況、冠狀動(dòng)脈病變情況(結(jié)果由高年資醫(yī)生判定，用Gensini積分[10]表示)。

入院第2天抽取患者的靜脈血，測(cè)定LDL-C、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL-C)、hs-CRP、脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]、腎功能、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，Hb1Ac)等作為患者的基線資料；對(duì)入選的患者腹部皮下注射依洛尤單抗(生產(chǎn)廠家Amgen Manufacturing Limited ，注冊(cè)證號(hào)S20180021)1支(140 mg)，于注射后3、30 d抽取患者末梢靜脈血，觀察上述指標(biāo)的變化；隨訪患者觀察其間內(nèi)有無藥物不良反應(yīng)，如皮疹、面色潮紅、注射部位反應(yīng)、過敏反應(yīng)、肌肉相關(guān)事件、肝功能異常(慢性肝病或膽紅素>2倍正常值上限、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>3倍正常值上限)、腎功能不全(肌酐水平>3倍正常值上限)、心肌酶升高、認(rèn)知障礙等不良反應(yīng)事件；觀察有無心血管死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定心絞痛住院、卒中等不良心腦血管事件(major adverse cardiac and cerebrovascular events，MACCE)。

1.3.2相關(guān)定義 患者并存以下情況之一被認(rèn)為是超高危動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病患者。(1)復(fù)發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病事件(下列事件2 a內(nèi)發(fā)作2次或以上：ACS、缺血性卒中/ 短暫性腦缺血發(fā)作、急性肢端缺血)；(2)冠狀動(dòng)脈多支血管病變(2支或以上主要冠狀動(dòng)脈狹窄超過50%)；(3)近期ACS；(4)心、腦或外周動(dòng)脈多血管床動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾??；(5)LDL-C≥4.9 mmol·L-1；(6)糖尿病[7]。

殘余風(fēng)險(xiǎn)：經(jīng)他汀治療后殘余風(fēng)險(xiǎn)可分為殘余膽固醇風(fēng)險(xiǎn)及殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)[11]。殘余膽固醇風(fēng)險(xiǎn)的定義為他汀治療后LDL-C>1.80 mmol·L-1，殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)的定義為hs-CRP>2 mg·L-1。

Gensini積分：定量評(píng)定冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度。無狹窄賦0分，狹窄1%～25%賦1分，26%～50%賦2分，51%～75%賦4分，76%～90%賦8分，91%～99%賦16分，完全閉塞賦32分[10]。不同病變部位加權(quán)系數(shù)：左主干為5，前降支近段、回旋支近段為2.5，前降支中段為1.5，前降支遠(yuǎn)段、回旋支遠(yuǎn)段、右冠近中遠(yuǎn)段各為1，余小分支為0.5。病變部位加權(quán)系數(shù)與之相應(yīng)狹窄程度評(píng)分相乘即為該冠脈部位積分，各冠脈部位積分總和即為Gensini積分。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料超高危ACS患者中即使用他汀后一部分患者存在較高的LDL-C水平。兩組性別、年齡、心率、TC、TG、LDL-C、hs-CRP比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 見表1。

表1 超高危ACS患者的基線特征

2.2 治療各時(shí)間點(diǎn)不同分組LDL-C的變化根據(jù)廣義估計(jì)方程模型估計(jì)不同組別患者的時(shí)間與組別之間存在交互作用(χ2=118.318，P<0.001)，進(jìn)行簡(jiǎn)單效應(yīng)分析結(jié)果顯示用藥后3 d各組LDL-C低于用藥前水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；用藥后3 d，A組與C組、D組，B組與C組、D組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；用藥后30 d各組LDL-C也低于用藥前水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，A組與B組、C組、D組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組與D組、C組與D組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在同一組別的不同時(shí)間點(diǎn)，A組、C組在用藥后30 d與用藥后3 d相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2～4和圖1。

2.3 不同時(shí)間點(diǎn)LDL-C的變化幅度比較用藥后3 d，不同組別間降幅差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。用藥30 d總體降幅為54.30%；C組降幅與A組、B組、D組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

2.4 hs-CRP的變化情況根據(jù)廣義方程估計(jì)模型(見表6)，組別與時(shí)間點(diǎn)存在交互作用(χ2=58.513，P<0.001)。進(jìn)行簡(jiǎn)單效應(yīng)分析得：用藥后3 d各組hs-CRP均高于基線水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；用藥后30 d與用藥前相比，A組、C組較用藥前降低，D組較用藥前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；4組在用藥后30 d均較用藥前3 d降低(P<0.05)；用藥后30 d，A組與D組，C組與D組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。見表7、8、9。

表2 不同分組用藥前后LDL-C的變化

表3 相同時(shí)間點(diǎn)不同分組的LDL-C兩兩比較

表4 同一分組在不同時(shí)間的LDL-C兩兩比較

圖1 不同分組在不同時(shí)間點(diǎn)的變化情況

表5 用藥后不同組別LDL-C的變化幅度(%)

2.5 不良反應(yīng)及MACCE事件在30 d的隨訪期間內(nèi)，皮下注射點(diǎn)紅腫出現(xiàn)4例；肝酶升高發(fā)生在1例男性患者中，后停用他汀藥物治療肝酶好轉(zhuǎn)。隨訪期間患者的腎功能、心肌酶、空腹血糖等未觀察到明顯異常；未觀察到明顯因用藥過量導(dǎo)致全身過敏反應(yīng)、神經(jīng)認(rèn)知事件、肌肉疼痛、腹瀉、鼻咽炎等，且在觀察期間內(nèi)未發(fā)現(xiàn)患者有新的MACCE。

表6 不同因變量的廣義估計(jì)模型

表7 用藥前后不同組別的hs-CRP變化情況(mg·L-1)

表9 不同組別用藥前后hs-CRP(mg·L-1)兩兩比較

3 討論

超高危ACS患者應(yīng)用他汀后血脂多不達(dá)標(biāo)，具有較高的殘余風(fēng)險(xiǎn)[3]。本研究發(fā)現(xiàn)超高危ACS患者存在殘余膽固醇風(fēng)險(xiǎn)與殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)并存(A組)的患者占39.0%，多為老年患者，通常有高血壓、糖尿病或者多種老年性疾病共存；僅存在殘余膽固醇風(fēng)險(xiǎn)的患者(B組)占42.4%，只存在殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)患者(C組)占6.8%，多為青年男性，通常具有較高的心率。冠脈積分作為量化冠脈病變嚴(yán)重程度的指標(biāo)，本研究中發(fā)現(xiàn)4組冠脈積分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而冠脈病變的進(jìn)展主要是LDL-C與炎癥導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊累積，在各種因素的作用下，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂致使心血管事件發(fā)生；而超高危ACS患者合并危險(xiǎn)因素多、病情重，未來心血管事件發(fā)生率更高[12]。因此，控制LDL-C水平是控制超高危ACS病情進(jìn)展的重中之重。

由于國(guó)人體質(zhì)的特殊性通常使用中等強(qiáng)度他汀作為基礎(chǔ)降脂治療[13]，但是按照中等強(qiáng)度他汀治療后，100%的超高?；颊週DL-C水平不能實(shí)現(xiàn)LDL-C<1.4 mmol·L-1且降幅≥50%雙達(dá)標(biāo)[4,7]，需要進(jìn)一步考慮聯(lián)合降脂治療。既往研究結(jié)果表明，聯(lián)合依折麥布可使LDL-C水平在他汀治療的基礎(chǔ)上再下降18%左右，但是他汀、依折麥布藥物起到降脂作用的時(shí)間通常為4～6周[14]，以及在超高危ACS患者事件的早期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)高、血脂需早達(dá)標(biāo)等，亟需要一種藥物快速降低超高危ACS患者的LDL-C水平。相關(guān)循證學(xué)證據(jù)已表明PCSK9抑制劑降脂幅度大、達(dá)標(biāo)率高，但是在超高危ACS患者中早期降脂速度的報(bào)道較少。本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用依洛尤單抗抑制劑后3 d LDL-C即可迅速降低，在3 d時(shí)LDL-C的降幅可達(dá)53.40%。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于PCSK9抑制劑在ACS患者早期應(yīng)用的研究較少，EVOPACS 研究將ACS參與者隨機(jī)分為依洛尤單抗或安慰劑組，用藥后4周LDL-C降幅為40.7%，但是該研究只觀察了4周和8周的血脂結(jié)果，未觀察用藥后4周內(nèi)LDL-C的變化[15]。本研究補(bǔ)充了這一不足。其次，一項(xiàng)薈萃分析表明，LDL-C下降越多，斑塊重塑情況越好，LDL-C降幅超過50%，斑塊開始逆轉(zhuǎn)[16]。本研究提示依洛尤單抗使用早期即可起到穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊的作用。臨床上患者由于經(jīng)濟(jì)等方面的原因，經(jīng)常使用1支依洛尤單抗作為治療，本研究發(fā)現(xiàn)在用藥后30 d時(shí)LDL-C的總體降幅41.26%，仍有一定的降脂作用，表明在國(guó)人中單月1支的用法仍是有效的。

ACS超高危患者合并危險(xiǎn)因素多[17]，斑塊不穩(wěn)定易破裂，破裂斑塊多離不開LDL-C和hs-CRP的協(xié)同作用[18]，同時(shí)PCSK9在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中表達(dá)，在校正所有因素(包括LDL-C)后，PCSK9與斑塊面積呈線性相關(guān)，且在斑塊發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[19-20]。體內(nèi)研究表明，感染和炎癥刺激PCSK9的表達(dá)[9,21]，那么應(yīng)用PCSK9抑制劑早期在不同的hs-CRP水平中降脂效果是否會(huì)有所不同？本研究發(fā)現(xiàn)在ACS超高危患者中炎癥水平與LDL-C水平較高的患者占絕大多數(shù)，使用依洛尤單抗后3 d LDL-C降幅在不同組別中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別對(duì)比C組(只存在殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)的患者)與D組(不存在殘余風(fēng)險(xiǎn)的患者)、A組(殘余膽固醇風(fēng)險(xiǎn)與殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)并存)和B組(存在殘余膽固醇風(fēng)險(xiǎn))，也未發(fā)現(xiàn)組間降幅不一致的情況，表明應(yīng)用依洛尤單抗抑制在早期不受hs-CRP、LDL-C水平的影響。在用藥后30 d，A組和B組的降幅差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是A組用藥后30 d的LDL-C水平與用藥后3 d差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，B組用藥后3 d與30 dLDL-C差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同樣在C組與D組中也發(fā)現(xiàn)了類似的情況，由此推論雖然hs-CRP早期并不影響LDL-C的降低幅度，但是基線hs-CRP水平較高的患者用藥后30 d患者的LDL-C水平仍然相對(duì)較高。一項(xiàng)研究表明治療誘導(dǎo)細(xì)胞因子和斑塊失穩(wěn)標(biāo)志物(如hs-CRP、細(xì)胞黏附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶等)釋放減少可能有助于PCSK9抑制劑在動(dòng)脈粥樣硬化治療中的臨床療效[9]。本研究似乎說明了這一點(diǎn)，在應(yīng)用依洛尤單抗抑制劑后若進(jìn)一步控制體內(nèi)的炎癥狀態(tài)能在擁有30 d后仍能保持一個(gè)較好的降脂作用。

相關(guān)研究表明C反應(yīng)蛋白與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，它可以作為一個(gè)獨(dú)立的心血管預(yù)測(cè)因素，而hs-CRP能反映更靈敏的C反應(yīng)蛋白水平[11]。他汀類藥物雖然能起到降脂與抗炎作用，但是由于超高危ACS常合并多支血管病變、糖尿病、高血壓病等，即使用他汀治療后也存在很高的殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)和殘余膽固醇風(fēng)險(xiǎn)，本研究發(fā)現(xiàn)他汀治療后存在殘余風(fēng)險(xiǎn)的患者為88.14%。在ACS超高危患者中發(fā)現(xiàn)他汀治療后在hs-CRP較高的患中具有較高的LDL-C水平；而臨床上對(duì)于應(yīng)用PCSK9抑制劑后hs-CRP的變化情況不一[9]。本研究發(fā)現(xiàn)用藥后3 d各組hs-CRP水平較用藥前輕度升高，用藥后30 d呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。推想應(yīng)用依洛尤單抗后，降低了體內(nèi)PCSK9對(duì)LDL-C與LDLR受體結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，上調(diào)PCSK9表達(dá)水平，導(dǎo)致體內(nèi)PCSK9水平升高，通過炎癥反應(yīng)途徑促進(jìn)了再用藥后hs-CRP水平的升高，此外，用藥后早期升高明顯考慮也與手術(shù)應(yīng)激以及手術(shù)過程中介入治療對(duì)斑塊的擠壓等引起體內(nèi)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。用藥后30 d與用藥前相比，A組、C組較用藥前降低，D組較用藥前升高，表明PCSK9抑制劑對(duì)于hs-CRP呈現(xiàn)出一定影響，這是本研究的一個(gè)新發(fā)現(xiàn)。由于hs-CRP受患者感染、自身情況等因素影響較大，仍需要進(jìn)一步研究來探討PCSK9抑制劑對(duì)hs-CRP的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)短期應(yīng)用依洛尤單抗安全性良好，在EVOPACS研究中也證實(shí)ACS急性期在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)用依洛尤單抗不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)，且患者耐受性好[22]。但是目前仍缺乏關(guān)于在超高危ACS患者中應(yīng)用安全性的長(zhǎng)期研究，這是未來需要努力證實(shí)的。使用依洛尤單抗抑制劑期間，LDL-C水平進(jìn)一步降低，4例患者出現(xiàn)皮下注射反應(yīng)，1例患者用藥后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平升高，停用他汀后好轉(zhuǎn)。患者也未出現(xiàn)出血性卒中等不良反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)了極低LDL-C水平的安全性。本研究也證實(shí)了超高危ACS患者在急性期內(nèi)使用PCSK9抑制劑的安全性。

綜上所述，依洛尤單抗早期即可迅速降低超高危ACS患者的LDL-C水平，且早期降脂效果不受LDL-C、hs-CRP水平的影響；用藥后30 d在hs-CRP水平較高的患者中LDL-C仍較高，對(duì)于存在殘余膽固醇風(fēng)險(xiǎn)與殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)共存的患者以及僅存在殘余膽固醇風(fēng)險(xiǎn)的患者獲益大于僅存在殘余炎癥風(fēng)險(xiǎn)的患者；應(yīng)用PCSK9后對(duì)體內(nèi)hs-CRP水平具有一定影響。此外，本研究依照臨床情況入選C組和D組數(shù)量相對(duì)較少，隨訪時(shí)間短，即使使用廣義方程估計(jì)也仍然可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成混雜因素的干擾。未來仍需要增加病例，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以便得到進(jìn)一步的結(jié)果。