經微導管注射凝血酶治療腦動脈穿孔1例并文獻復習

王 偉，蔡繼福，李月春，劉慧斌，姜 波，姜長春

(1.香港大學深圳醫(yī)院神經內科，廣東 深圳 518000；2.包頭市中心醫(yī)院神經內科、內蒙古自治區(qū)腦血管病研究所；3.巴彥淖爾市醫(yī)院神經內科)

腦血管介入手術中發(fā)生動脈穿孔是一種少見的并發(fā)癥，其發(fā)生概率為1.1%～9.0%[1]，穿孔后將出現蛛網膜下腔出血或顱內血腫，導致患者病情加重，甚至致命。目前，對該并發(fā)癥的報道多為個案，缺乏針對該并發(fā)癥治療現狀的全面綜述。盡早識別出動脈穿孔至關重要，一旦證實穿孔甚至是高度懷疑穿孔，必須果斷采取措施應對。通常的補救措施有[2-3]：將收縮壓降至140 mmHg以下；中和抗凝劑，必要時輸注血小板；密切觀察(出血多為自限性的)；球囊壓迫止血或限制前向血流；如果持續(xù)外滲，將微導管插入穿孔部位，注入液體栓塞材料(Onyx,Glubran)或彈簧圈栓塞止血；必要時，閉塞責任血管止血；如果上述方法無效，可能需要緊急開顱手術。本文報道1例使用顱內動脈支架治療頸內動脈(internal carotid artery,ICA)末端重度狹窄時微導絲穿孔導致蛛網膜下腔出血的病例，在常規(guī)止血方法不具備的情況下，經微導管注射小劑量凝血酶成功封閉穿孔處，挽救了患者生命，旨在提供一種新穎、實用的補救性止血方法、總結經驗并復習相關文獻。

1 病例報告

56歲男性，因左側肢體無力伴感覺障礙住院，既往有反復TIA病史。入院后經顱腦及血管磁共振成像證實右側大腦中動脈(middle cerebral artery,MCA)供血區(qū)分水嶺腦梗死，右側ICA末端重度狹窄(為責任病灶)(圖1a)，擬行支架成形術。術前口服阿司匹林100 mg/d聯合氯吡格雷75 mg/d 1周以上。局麻，全身肝素化后，Synchro-14微導絲與球囊擴張支架(Apollo，2.5 mm×8 mm，上海微創(chuàng))同軸，在球囊輔助下將微導絲頭端置于右側MCA M3段近端，支架準確定位于右側ICA末端狹窄段，以命名壓擴張并釋放球囊支架，狹窄解除，前向血流改善，支架貼壁良好 (圖1 b-c)。在撤除球囊及微導絲后患者訴右側顳頂部疼痛，立即復查造影見右側中央后溝動脈(頂前動脈)有造影劑活動性外溢，提示該段血管穿孔出血(圖2 a-d)。導管室當時沒有準備魚精蛋白，不能逆轉肝素；亦沒有諸如Onyx、Glubran等液態(tài)栓塞材料。出血部位血管直徑小，球囊無法放置到位，立即壓迫右側頸總動脈限制前向血流，靜脈使用降壓藥物降低血壓，動態(tài)復查造影，造影劑仍活動性外溢，患者頭痛逐漸加重伴惡心。緊急情況下，鑒于既往豐富的治療經驗[4]，我們決定用凝血酶止血，將一根Echelon-10微導管頭端迅速置于穿孔血管的近端，將500U凝血酶凍干粉針溶于5 mL生理鹽水中，配成100 U/mL的混合溶液，然后使用1 mL注射器由微導管經歷約10 s注入約50 U凝血酶溶液。最后血管造影見原穿孔處未再造影劑外溢，止血成功；重要的是遠端血管通暢、未發(fā)生閉塞，TICI3級(圖2 e-f)。術后復查顱腦CT示局部蛛網膜下腔出血，無明顯占位效應(圖3)，患者頭痛未再加重，神經系統(tǒng)查體無顯著變化。術后監(jiān)測并控制血壓預防再出血，次日繼續(xù)雙抗治療。術后1周復查顱腦CT示蛛網膜下腔出血明顯吸收，腦梗死病灶較前無明顯增大或增多(圖4)，患者出院，未遺留明顯后遺癥，術后90 d mRS評分0分。

圖1 右側頸內動脈末端支架置入術前及術中造影圖

2 討論

動脈穿孔是一種嚴重的并發(fā)癥，多由于操作過程中導絲、導管、支架等直接刺破血管壁造成[3,5-6]。規(guī)范的、輕柔的手術操作很重要，但該并發(fā)癥尚不能完全規(guī)避。術中動脈穿孔的傳統(tǒng)補救策略分3類：保守治療(如控制血壓和逆轉肝素)[7]；永久性閉塞穿孔區(qū)域(如使用彈簧圈或液體栓塞材料)；暫時性阻塞穿孔部位(如球囊控制近端血流、球囊局部壓迫)。永久性止血法多數需要閉塞穿孔的責任動脈，有導致患者神經功能缺損風險；而臨時性止血法可能面臨出血復發(fā)。傳統(tǒng)的補救方法也存在以下缺陷：(1)逆轉肝素有支架內血栓形成和急性腦梗死風險[8]。(2)Onyx除了可能閉塞穿孔部位的主體血管外，還可能發(fā)生異位栓塞。盡管“微導管回撤技術”降低了栓塞主體血管的風險[6]，但Onyx從準備到使用至少需要15 min，操作耗時。此外，Onyx溶劑二甲基亞砜(DMSO)具有全身毒性副作用[9]。(3)使用球囊有血栓形成和腦低灌注風險[8-10]，再者，單純球囊壓迫對于已充分抗血小板、肝素化未逆轉的病人止血效果不好[11]。

圖2 腦動脈穿孔及凝血酶治療前后造影圖

圖3 術后即刻顱腦CT檢查圖

圖4 術后1周復查顱腦CT圖

本病例是在極其特殊情況下采取的補救性措施。我們的確意識到使用凝血酶有動脈血栓形成、導致患者神經功能缺損的風險，但盡快止血挽救生命最重要，即使部分血管閉塞，后期康復訓練也可能改善病人預后，加之我們中心之前有使用凝血酶治療腦動脈瘤栓塞術中急性破裂出血的成功經驗[4]。最終，我們使用凝血酶再次止血成功(圖2 f)。該方法為介入術中動脈穿孔止血又提供了一種新思路，一種新的補救措施，可能挽救更多患者的生命。但鑒于凝血酶應用于腦血管介入術中止血的臨床病例少[4]，尤其是目前尚無凝血酶用于缺血性腦血管介入術中止血的文獻報道，該方法是否具有可復制性，是否有較強的臨床可行性及實用性，仍需要進一步的實驗和臨床研究來驗證。

凝血酶凍干粉主要成份為牛血或豬血中提取的凝血酶原，經激活而得的供口服或局部止血用。凝血酶凍干粉的藥理作用機制為促使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白，應用于創(chuàng)口，使血液凝固而止血。鑒于可能繼發(fā)血栓的風險，一般嚴禁將凝血酶血管內注射，但近年來，臨床上應用超聲或數字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)引導下血管內注射凝血酶成功治療相關疾病的經驗也越來越多被報道，患者從中獲益。例如：超聲引導下局部注射凝血酶治療假性動脈瘤[12-14]，Maluenda等[15]使用微導管由血管穿孔部位注射“凝血酶-血貼片”治療導管相關性動脈穿孔；Fischell等[16-17]報道了使用微導管冠狀動脈內注射凝血酶治療導絲性冠狀動脈穿孔，但這些報道都僅限于針對外周血管的治療，亦存在一定風險及并發(fā)癥[12-17]，需要嚴格篩選病例并在超聲或DSA嚴密引導下謹慎進行，尚未廣泛推廣。本文作者曾報道了在DSA引導下使用凝血酶治療腦動脈瘤栓塞術中急性破裂出血的成功經驗[4]，而除本病例外，目前尚無使用凝血酶治療缺血性腦血管介入治療術中出血并發(fā)癥的報道。本病例中，我們應用凝血酶治療腦動脈穿孔止血成功，且遠端血管通暢未發(fā)生閉塞，我們推測可能的機制為：在流動的血液中，一定劑量范圍的凝血酶在局部止血和廣泛血栓形成之間達到了平衡。在非抗凝、非抗血小板治療條件下，小動脈輕微出血有一定自限性，這歸因于生理性止血機制。當血管損傷時，內皮下膠原暴露，2 s內即有少量血小板附著于內皮下的膠原上，此為形成血栓的第一步；通過血小板的黏附，機體會準確識別損傷處，使血栓形成定位準確；血流中的血小板進一步聚集、黏附在內皮膠原上的血小板周圍。損傷血管啟動凝血系統(tǒng)，在局部迅速發(fā)生血液凝固，其中凝血酶(凝血因子Ⅱa)具有重要作用，它使血漿中可溶性的纖維蛋白原轉變?yōu)椴蝗苄缘睦w維蛋白，嵌入血小板間并交織成網、成栓，加固止血。正常情況下組織因子不存在于循環(huán)中或不與循環(huán)血液接觸,只有當血管壁的完整性遭到破壞時組織因子才暴露于循環(huán)血液，從而通過激活凝固級聯反應發(fā)揮止血作用。止血栓只局限于損傷血管局部，而不殃及未損傷部位，其生理機制在于：首先，完整的血管內皮細胞可防止血液凝固進一步蔓延；其次，纖維蛋白與凝血酶高度親和，在凝血過程中所形成的凝血酶，近90%可被纖維蛋白吸附，這不僅有助于加速局部凝血反應的進行，也可避免凝血酶向周圍擴散；此外，進入血液循環(huán)的額外的活化凝血因子可被血流稀釋，并被血漿中的抗凝物質滅活和被單核巨噬細胞吞噬。綜上，當腦動脈穿孔時，使用微導管向穿孔部位注射適當劑量的凝血酶有助于加速穿孔血管局部血栓形成，不會造成廣泛血栓形成，尤其在術前充分抗血小板治療的前提下，使用一定劑量的凝血酶可能是相對安全的。該方法的技術要點是：將微導管頭端盡快并盡可能接近破口，酌情、分次注射凝血酶溶液(濃度為100U/mL)，勤剪影，止血即停藥。

此外，要總結經驗教訓，注重細節(jié)。以單導絲帶球囊擴張型支架進入顱內血管直接釋放，若不采用交換技術、不用球囊預擴張，手術風險則增加，存在血管穿孔、支架打開不良、遠端栓塞等風險。結合本例，盡可能避免將微導絲、微導管放置過遠，禁止將微導絲頭端帶張力下抵在血管壁上，禁止將微導絲放置在多分支、不平整血管段，以免微導絲、微導管由于張力突然釋放前跳刺破血管；微導絲頭端塑形要適中，降低損傷血管風險；開環(huán)支架需要球囊后擴張?zhí)幚頃r謹防支架刺破血管；術后不要著急立即下臺并拔除動脈穿刺鞘，建議多角度復查造影，不留死角，更不要忽略遠端血管的細微變化，遠端小血管穿孔有時僅表現為局部造影劑滯留或血管痙攣，而不是造影劑外滲[18]；術中、術后及時做Dyna CT或X-per CT檢查有重要意義；局麻手術雖便于術中觀察病情，但手術風險增高，仍建議全麻下行顱內血管介入治療，患者耐受性好，血壓容易控制。仍需要強調的是，術前的手術耗材及相關藥品務必準備齊全，以備不時之需，切勿心存僥幸，正如《中庸》中所說：凡事預則立，不預則廢。

綜上，介入術中腦動脈穿孔出血時，經微導管動脈內局部注射凝血酶具有可行性及實用性，關鍵時刻迅速止血，可最大程度降低損失、挽救患者生命，為后續(xù)治療贏得寶貴時間。而且該方法易操作，凝血酶相對廉價易獲得，有積極的臨床意義。但仍需要進一步的動物實驗及前瞻性研究來證實凝血酶在腦血管介入治療中的安全性和有效性。