生物制劑在白塞綜合征中的治療進(jìn)展

鮑華芳 管劍龍

（復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 上海 200040）

白塞綜合征（Beh?et’s syndrome，BS）是一種病因不明的系統(tǒng)性血管炎，以口腔潰瘍、外陰潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑和假性毛囊炎等皮膚黏膜損害為基本特征，可累及眼、神經(jīng)、胃腸道、血管、心臟、關(guān)節(jié)或血液系統(tǒng)［1］。BS 在古絲綢之路沿線國(guó)家高發(fā)，又稱為“絲綢之路病”，其中土耳其發(fā)病率最高，約240/10萬(wàn)人，中國(guó)則約為14/10 萬(wàn)人［2-3］。BS 發(fā)病年齡大多在25～35 歲，男女比例大致相當(dāng)，重癥內(nèi)臟受累以男性多見。BS 病情復(fù)雜、臨床高度異質(zhì)性。華東醫(yī)院風(fēng)濕免疫科團(tuán)隊(duì)［4］采用聚類分析將BS 分為皮膚黏膜型、關(guān)節(jié)型、胃腸道型、葡萄膜炎型和心血管及中樞神經(jīng)受累重疊型共5 個(gè)表型。此外，臨床上還可見血液系統(tǒng)受累表型。BS 內(nèi)臟受累的患者預(yù)后較差，目前推薦的一線治療方案為激素聯(lián)合傳統(tǒng)免疫抑制劑（如硫唑嘌呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺），部分患者療效不理想。生物制劑，如α 干擾素（interferonα，IFN-α）和 單 克 隆 抗 腫 瘤 壞 死 因 子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抗體，改善了BS 內(nèi)臟受累患 者 的 預(yù) 后［5］。 2018 年 歐 洲 抗 風(fēng) 濕 病 聯(lián) 盟（EULAR）關(guān)于BS 的管理建議中［6］，推薦IFN-α 或TNF-α 抑制劑（TNF-α inhibitors，TNFis）用于治療BS 皮膚黏膜損害和關(guān)節(jié)受累；BS 初發(fā)或急性復(fù)發(fā)性葡萄膜炎推薦使用IFN-α 或英夫利昔單抗；難治性血管、腸道和神經(jīng)系統(tǒng)受累的BS 患者可使用單克隆抗TNF 抗體（英夫利昔單抗或阿達(dá)木單抗），靜脈受累患者偶爾可考慮使用IFN-α。

但是，目前指南僅推薦IFN-α 和TNFis 兩類生物制劑，對(duì)兩者不能耐受或療效較差的BS 患者，選用何種替代藥物不明。相當(dāng)一部分內(nèi)臟受累表型對(duì)抗TNF-α 單抗治療的療效不理想，例如，抗TNFα 單抗類藥物治療腸BS 有效率約為60%（20%～90%）［7］。本文旨在總結(jié)生物制劑治療BS 的研究進(jìn)展，為BS 治療拓展新視野、開發(fā)新手段提供參考。

BS 發(fā)病機(jī)制簡(jiǎn)述當(dāng)前研究提示BS 的發(fā)生可能與環(huán)境、遺傳和免疫紊亂相關(guān)［8］。環(huán)境因素包括地域、細(xì)菌或病毒感染等；遺傳相關(guān)的易感基因包括HLA-B51、IL-10、IL-12 受體β2（IL-12RB2）、IL-23 受體（IL-23R）、CC 趨化因子受體基因、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子4（signal transducer and activator of transcription 4，STAT4） 、內(nèi) 質(zhì) 網(wǎng) 氨 肽 酶（endoplasmic reticulum aminopeptidase 1，ERAP1）和基因編碼殺傷細(xì)胞凝集素樣受體家族成員（killer cell lectin-like receptor subfamily K member 1，KLRC4-KLRK1）等［8-9］。而免疫紊亂被認(rèn)為是BS發(fā)生發(fā)展的基石，Th1 輔助細(xì)胞、Th17 細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）的功能改變起重要作用［10］。目前研究支持BS 的免疫發(fā)病機(jī)制有自身炎癥性疾病和自身免疫性疾病的共同參與［8，11］。BS 的發(fā)生過(guò)程大致為：環(huán)境或內(nèi)源性刺激激活固有免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生過(guò)量炎性細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6 和TNF-α）激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致Th 細(xì)胞活化（如Th1、Th17、Th22 分化）和Treg 細(xì)胞表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而刺激中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞等介導(dǎo)組織炎癥反應(yīng)發(fā)生。此外，其他免疫細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)也參與BS 的發(fā)生發(fā)展，包括B 細(xì)胞［12］、CD8+T 細(xì)胞［13-14］、巨噬細(xì)胞［15］、NK 細(xì)胞［16］、γδ T 細(xì)胞［10］等。

IL-1 抑制劑

IL-1 IL-1 家族的主要功能與先天免疫應(yīng)答和炎癥相關(guān)。IL-1α 和IL-1β 最早被發(fā)現(xiàn)；第三個(gè)被發(fā)現(xiàn)的家族成員IL-1 受體拮抗劑（IL-1Ra）可天然阻斷IL-1 受體，其重組形式已被開發(fā)為生物療法用于治療各種風(fēng)濕免疫疾?。?7］。研究表明，IL-1 參與BS發(fā)病，IL-1 基因多態(tài)性可能影響B(tài)S 的病理進(jìn)展，BS患者單核細(xì)胞可分泌高水平的IL-1β。IL-1β 為自身炎癥疾病中關(guān)鍵的促炎細(xì)胞因子，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，被胞質(zhì)半胱胺酸蛋白酶1（caspase 1）裂解，形成成熟的IL-1β 后與其受體IL-1R1 結(jié)合而誘導(dǎo)促炎信號(hào)［18］，導(dǎo)致炎癥產(chǎn)生。

IL-1 抑制劑 目前，以下幾種以IL-1 為靶點(diǎn)的生物制劑已用于BS 的研究或治療，包括IL-1 受體拮抗劑阿那白滯素（anakinra，ANA）、抗IL-1β 全人源單克隆抗體卡那單抗（canakinumab，CAN）和抗IL-1β 人源單克隆抗體吉伏組單抗（gevokizumab，GEV）。一項(xiàng)對(duì)9 例多器官受累經(jīng)TNFis 和標(biāo)準(zhǔn)化治療無(wú)效的BS 患者使用ANA 治療的研究發(fā)現(xiàn)［19］，經(jīng)ANA 100 mg/d 聯(lián)合口服小劑量潑尼松治療，多數(shù)患者（8/9）在ANA 治療開始1～2 周后有反應(yīng)，但有8 例患者經(jīng)（29.00±21.65）周后出現(xiàn)一至多種臨床癥狀復(fù)發(fā)，提示ANA 對(duì)BS 治療有效但易復(fù)發(fā)。9 例患者中3 例出現(xiàn)ANA 注射部位皮疹，可通過(guò)局部 激 素 控 制，無(wú) 嚴(yán) 重 不 良 反 應(yīng)。Emmi 等［20］增 加ANA 的每日劑量或改用CAN，可以減輕最初對(duì)ANA 反應(yīng)較差患者的癥狀；縮短輸注間隔，可改善對(duì)CAN（2 個(gè)月150 mg）治療初始反應(yīng)不佳患者的病情。15%接受ANA 治療的患者報(bào)告了局部皮膚反應(yīng)，而接受CAN 的患者未觀察到不良反應(yīng)。美國(guó)一項(xiàng)納入6 例患者的研究［21］發(fā)現(xiàn)，對(duì)比ANA 使用劑量為100 mg/d 的患者，使用200 mg/d 的患者口腔潰瘍（65%vs.74%，P=0.01）和外陰潰瘍（10%vs.22%，P＜0.001）愈合更快，口腔潰瘍?cè)侔l(fā)時(shí)癥狀更 輕（P＜0.001）；而 在ANA 使 用 量 增 加 至300 mg/d 時(shí)患者癥狀則無(wú)進(jìn)一步改善。該研究中不良反應(yīng)包括注射部位反應(yīng)、上呼吸道感染、陰道酵母菌感染、脫發(fā)、浮腫等。綜上，ANA 的最佳治療劑量為200 mg/d，在此劑量下患者皮膚黏膜癥狀可以得到安全有效的控制。

一 項(xiàng) 回 顧 性 研 究［22］總 結(jié) 了ANA 或CAN 治 療BS 的有效性：將持續(xù)治療滿52 周且在一年隨訪中無(wú)復(fù)發(fā)者納入有反應(yīng)組（18 例），其余納入無(wú)反應(yīng)組（18 例）。結(jié)果提示，IL-1 阻斷劑對(duì)BS 治療有效，尤其適用于BS 葡萄膜炎（有反應(yīng)組中葡萄膜炎表型占66.7%，無(wú)反應(yīng)組僅占16.7%）和病程較長(zhǎng)的患者，而對(duì)胃腸道表型和關(guān)節(jié)表型BS 患者的療效欠佳。該研究記錄的不良事件如下：注射部位反應(yīng)（n=5）、過(guò)敏反應(yīng)（n=1）、膀胱乳頭狀癌（n=1）、復(fù)發(fā)性尿路感染（n=1）和上呼吸道感染（n=1）。此外，ANA治療BS 血管病變療效不明，將ANA（150 mg/d）、甲氨蝶呤（每周15 mg）和秋水仙堿（1 mg/d）聯(lián)用，多靜脈血栓形成的患者病情能得到平穩(wěn)控制，而1 名患者在使用ANA 治療6 個(gè)月后卻出現(xiàn)了血栓性病變［19］。GEV 是一種重組人源化單克隆抗體，可高親和力地與人IL-1β 結(jié)合來(lái)抑制IL-1β 的活性。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，GEV 可快速控制BS 急性葡萄膜炎，且無(wú)需使用大劑量皮質(zhì)類固醇。但在之后的Ⅲ期臨床研究中，GEV 因未能達(dá)到治療主要終點(diǎn)而終止研究。與安慰劑相比，GEV 未能延長(zhǎng)第一次葡萄膜炎復(fù)發(fā)的時(shí)間，也沒有顯著減少葡萄膜炎復(fù)發(fā)的例數(shù)［23］。

基于以上研究，IL-1 抑制劑治療BS 安全且有一定療效，ANA 和CAN 可作為難治性BS 皮膚受累和眼葡萄膜炎的新選擇，而不推薦GEV 用于BS 治療。ANA 治療血管BS 的安全性和有效性仍需進(jìn)一步探討。當(dāng)前關(guān)于IL-1 抑制劑治療BS 的研究多為小樣本且隨訪時(shí)間較短，需高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）以及長(zhǎng)期隨訪進(jìn)一步探究。

IL-17 抑制劑

IL-17 IL-17 主 要 由 輔 助 性T 細(xì) 胞17（T helper cell 17，Th17）產(chǎn)生，也可由細(xì)胞毒性T17 細(xì)胞（cytotoxic T 17 cells，Tc17）、γδT 細(xì) 胞 等 產(chǎn) 生。IL-17 家族由6 個(gè)配體（IL-17A～F）和5 個(gè)受體（IL-17RA～I(xiàn)L-17RD 和SEF）組成。IL-17A 即為IL-17，在自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要促炎作用［24］。在 信 號(hào) 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 方 面，IL-17 與IL-17RA 和IL-17RC 形成受體復(fù)合物可激活NF-KB、MAPKs 等信號(hào)通路引起下游炎性因子釋放，介導(dǎo)一系列炎癥反應(yīng)。IL-17 可增加IL-8、單核趨化因子-1、中性粒細(xì)胞趨化因子、生長(zhǎng)趨化因子α 等局部趨化因子的產(chǎn)生，招募單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、Th17 細(xì)胞自身和先天淋巴樣細(xì)胞（innate lymphoid cells，ILCs），等免疫細(xì)胞，增加局部炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，導(dǎo)致局部組織損傷［10，25］。IL-17 與BS 發(fā)病及疾病活動(dòng)密切相關(guān)，在BS 患者血清、眼房水、腦脊液、外周血單個(gè)核細(xì)胞培養(yǎng)上清液中表達(dá)水平明顯高于健康對(duì)照，同時(shí)活動(dòng)期BS 患者表達(dá)水平明顯高于靜止期，可通過(guò)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞在炎癥部位聚集和浸潤(rùn)，導(dǎo)致BS 急性炎癥。

IL-17 抑制劑 司庫(kù)奇尤單抗（secukinumab，SEC）是全人源抗IL-17A 單克隆抗體，可高選擇性中和IL-17A，阻斷與受體相互作用，抑制下游通路從而改善炎癥，已被批準(zhǔn)用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊狀銀屑病、強(qiáng)直性脊柱炎和放射學(xué)陰性脊柱關(guān)節(jié) 病。Di Scala 等［26］對(duì)5 例 使 用SEC 治 療 的BS 患者進(jìn)行了回顧性研究，1 例開始使用SEC 300 mg/月后3 個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)了完全緩解且無(wú)復(fù)發(fā)；4 例SEC起始劑量150 mg /月的BS 患者中，2 例在第6 個(gè)月達(dá)到完全緩解，1 例復(fù)發(fā)。該復(fù)發(fā)患者和2 例在第6 個(gè)月未達(dá)到完全緩解的患者增加SEC 劑量至300 mg/月后，3 個(gè)月內(nèi)均獲得完全緩解。該研究中，2 例（2/5）患者出現(xiàn)輕微泌尿道感染，其余患者均無(wú)顯著藥物不良反應(yīng)。結(jié)果提示，SEC 150 mg/月和300 mg/月均可改善難治性BS 皮膚黏膜病變，而SEC 300 mg/月可誘導(dǎo)BS 患者疾病活動(dòng)度降低和關(guān)節(jié)癥狀緩解。2020 年一項(xiàng)多中心回顧性研究［27］分析了15 例難治性BS 患者，發(fā)現(xiàn)在150 mg/月和300 mg/月劑量下，SEC 對(duì)皮膚黏膜和關(guān)節(jié)表型BS 患者有效（3 個(gè)月內(nèi)66.7%BS 患者的黏膜和關(guān)節(jié)病變好轉(zhuǎn)，使用SEC 滿2 年時(shí)好轉(zhuǎn)率為100%），300 mg/月療效更佳且無(wú)嚴(yán)重或劑量相關(guān)的不良反應(yīng)。該研究中，2 例患者使用SEC 300 mg/月治療6個(gè)月后出現(xiàn)念珠菌感染（口腔和陰道念珠菌?。? 例患者在治療18 個(gè)月后出現(xiàn)牙齦炎，SEC 減至較低劑量后癥狀恢復(fù)；1 例患者報(bào)告了眩暈和輕度情緒障礙。英國(guó)一項(xiàng)納入118 例BS 葡萄膜炎的Ⅲ期臨床研究［28］發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，皮下注射SEC 300 mg/2 周或300 mg/月均未能達(dá)到主要終點(diǎn)（葡萄膜炎復(fù)發(fā)減少或停用免疫抑制藥物期間玻璃體混濁評(píng)分降低），但有助于伴隨服用的免疫抑制劑減量。該研究報(bào)告的不良反應(yīng)包括上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛、關(guān)節(jié)痛，未觀察到劑量-反應(yīng)關(guān)系。Letko 等［29］進(jìn)行RCT 研究來(lái)比較在非感染性葡萄膜炎患者中靜脈注射和皮下注射SEC 的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)靜脈和皮下給藥安全性均良好，但與300 mg 皮 下 注 射 相 比，SEC 30 mg/kg 和10 mg/kg靜脈注射產(chǎn)生更高的反應(yīng)率（72.7%、61.5%vs.33.3%）和緩解率（27.3%、38.5%vs.16.7%）。32 例（86.5%）患者有1 個(gè)或以上不良反應(yīng)，最常見的是頭痛（32.4%）、疲勞（13.5%）和鼻咽炎（13.5%）；最常見的眼部不良反應(yīng)是眼痛（8.1%）和視力模糊（8.1%）。該研究提示，既往研究中皮下注射的給藥方式可能使藥物治療濃度不足，高濃度靜脈注射SEC 對(duì)非感染性葡萄膜炎（無(wú)BS）治療較皮下注射更有效。該結(jié)論有待在眼BS 患者中驗(yàn)證。其他IL-17 抑制劑如依奇珠單抗（ixekizumab）、柏達(dá)魯單抗（brodalumab）尚未見與BS 相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。

目前研究提示，抗IL-17A 單克隆抗體SEC 可能對(duì)皮膚黏膜表型和關(guān)節(jié)表型BS 患者有效。靜脈注射SEC 治療眼BS 的療效是否優(yōu)于皮下注射，有待進(jìn)一步RCT 研究驗(yàn)證。

IL-6 抑制劑

IL-6 IL-6 是由多種免疫細(xì)胞（如T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞）產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子，能促進(jìn)Th17 細(xì)胞分化，刺激免疫球蛋白生成和急性期蛋白合成，參與BS、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性大動(dòng)脈炎等疾病的發(fā)病機(jī)制［30］。在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因 子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）單 獨(dú)作用下，活化的初始CD4+T 細(xì)胞分化為Treg，從而顯著抑制免疫作用；在TGF-β 和IL-6 共同誘導(dǎo)下則分化為Th17 細(xì)胞，促進(jìn)炎癥產(chǎn)生。若在誘導(dǎo)的過(guò)程中加入抗IL-6 抗體，可促進(jìn)Foxp3+Treg 細(xì)胞分化且抑制Th1、Th17 等效應(yīng)T 細(xì)胞分化，此機(jī)制支持IL-6 抑制劑用于BS 治療。

IL-6 抑制劑 托珠單抗（tocilizumab，TCZ）為抗IL-6 受體人源單克隆抗體，可通過(guò)特異性結(jié)合跨膜可溶性IL-6 受體，來(lái)阻斷IL-6 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，以防止IL-6 介導(dǎo)的促 炎反應(yīng)［31］。一項(xiàng)11 例中樞神經(jīng) 表型BS 患者的回顧性研究［32］發(fā)現(xiàn)，TCZ 在重癥和難治性神經(jīng)BS 中具有安全性和有效性（11/11），其中1例患者在第8 個(gè)月和第18 個(gè)月時(shí)復(fù)發(fā)，在加用甲氨蝶呤和增加TCZ 至隔周使用1 次后恢復(fù)穩(wěn)定，所有患者未發(fā)生嚴(yán)重的感染或過(guò)敏反應(yīng)。Deroux 等［33］對(duì)4 例難治性BS 患者使用每月8 mg/kg 的TCZ 治療，并對(duì)11 例使用TCZ 治療難治性BS 的文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，得出TCZ 對(duì)BS 的有效率分別為100%（4/4）和73%（8/11），發(fā)現(xiàn)TCZ 可降低BS 疾病活動(dòng)，緩解皮膚黏膜癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)受累和葡萄膜炎，但對(duì)關(guān)節(jié)和腸道受累療效較差。報(bào)告的不良反應(yīng)為：4 例患者中僅1 例發(fā)生腹瀉及復(fù)發(fā)性唇皰疹，文獻(xiàn)回顧的11 例患者中有3 例（27.3%）分別發(fā)生陰囊膿腫、胸痛和中性粒細(xì)胞減少。Atienza-Mateo 等［34］對(duì)11例眼BS 患者使用TCZ，發(fā)現(xiàn)TCZ 使BS 葡萄膜炎產(chǎn)生快速且持續(xù)的改善，其中8 例完全緩解，但對(duì)大多數(shù)眼外表現(xiàn)（如口腔及外陰潰瘍、皮膚病變和關(guān)節(jié)炎）療效不佳。2 例患者因不良反應(yīng)停用TCZ，1例是嚴(yán)重的輸液反應(yīng)，另1 例是關(guān)節(jié)炎。一項(xiàng)研究納入47 例接受TCZ 治 療的BS［35］總結(jié)得出：TCZ 使得幾乎所有眼受累（24/25）、中樞神經(jīng)受累（6/6）和血管病變（7/7）的BS 患者病情改善，然而口腔或外陰潰瘍（8/21）、皮膚病變（6/14）和關(guān)節(jié)受累（4/11）好轉(zhuǎn)僅見于少部分患者，一部分患者甚至出現(xiàn)潰瘍（6/21）和皮膚（2/14）癥狀加重。5 例（5/47）患者出現(xiàn)不良事件：血脂異常2 例，陰囊膿腫1 例，復(fù)發(fā)性唇皰疹1 例，輸液反應(yīng)1 例。上述研究提示，托珠單抗TCZ 對(duì)難治性眼、神經(jīng)和血管BS 有效，但不建議用于皮膚黏膜、關(guān)節(jié)和腸道受累的患者。以上結(jié)果需要通過(guò)RCT 進(jìn)一步驗(yàn)證。

IL-12、IL-23 相關(guān)抑制劑

IL-12 和IL-23 IL-12 和IL-23 屬 于IL-12 細(xì) 胞因子家族，IL-12 和IL-23 的結(jié)構(gòu)都具有IL-12 家族細(xì)胞因子典型的異二聚體特征，由α 鏈（IL-12p35 或IL-23p19）和β 鏈（IL-12/IL-23p40）組成。兩者β 鏈p40 亞 基 相 同，以IL-12/IL-23p40 表 示［36］。IL-12 與IL-12 受體結(jié)合誘導(dǎo)JAK2 和TYK2 活化，導(dǎo)致STAT4 和其他STAT 分子磷酸化。IL-23 受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也通過(guò)JAK-STAT 通路發(fā)生，但主要作用于STAT3。IL-12 信 號(hào) 傳 導(dǎo) 最 終 誘 導(dǎo)IFN-γ 產(chǎn) 生，促進(jìn)Th1 細(xì)胞免疫應(yīng)答；而IL-23 促進(jìn)Th17 細(xì)胞分化并 促 進(jìn)IL-17A、IL-17F 和IL-22 產(chǎn) 生。除Th 細(xì) 胞外，IL-12 和IL-23 還能通過(guò)調(diào)節(jié)其他先天性淋巴細(xì)胞（包括NK 細(xì)胞、γT 細(xì)胞和ILC 細(xì)胞）的功能，來(lái)促進(jìn)局部組織炎癥產(chǎn)生［37］。既往研究已經(jīng)證實(shí)，Th1、Th17 細(xì)胞及IL-23、IL-17 等細(xì)胞因子參與BS的發(fā)病機(jī)制并加重疾病活動(dòng)。在日本和土耳其進(jìn)行的全基因組關(guān)聯(lián)分析也表明，IL-23R 和IL-12RB2基因座的變化與BS 發(fā)生相關(guān)［38］。

IL-12、IL-23 相關(guān)抑制劑 優(yōu)特克單抗（ustekinumab，UST）為針對(duì)IL-12 和IL-23 共有p40亞基的人源化IgG 單克隆抗體，已應(yīng)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎［36，39］。2013 年，Baerveldt 等［40］首次報(bào)道1例UST 治療有效的BS 患者，該患者為39 歲白人女性，癥狀表現(xiàn)為：口腔潰瘍、生殖器潰瘍、葡萄膜炎、膿皰疹以及針刺反應(yīng)陽(yáng)性，除BS 外還伴有銀屑病和化膿性汗腺炎，于第0、4 周皮下注射UST 45 mg，此后每12 周1 次；患者銀屑病、BS 和化膿性汗腺炎癥狀均逐漸好轉(zhuǎn)，在無(wú)輔助免疫抑制治療的情況下，維持了至少36 個(gè)月完全緩解。Lopalco 等［41］在2017 年報(bào)道1 例36 歲女性BS 患者口腔潰瘍、外陰潰瘍伴膿胞瘡，使用傳統(tǒng)免疫抑制劑治療無(wú)效后，更換為阿達(dá)木單抗治療數(shù)月后復(fù)發(fā)，再改用IL-1 受體拮抗劑ANA（100 mg/d），無(wú)任何臨床癥狀改善，使用UST 治療幾周后，黏膜和皮膚癥狀消失，隨訪9 個(gè)月，期間患者無(wú)癥狀復(fù)發(fā)、未觀察到不良事件。一項(xiàng)多中心前瞻性研究以UST 治療伴有難治性口腔潰瘍BS 患者［42］，以第12 周完全緩解為主要療效終點(diǎn)。結(jié)果顯示，在第12 和24 周分別有60.0%和88.9%的患者完全緩解，且患者口腔潰瘍個(gè)數(shù)減少、疾病活動(dòng)度評(píng)分降低，在中位隨訪12 個(gè)月后，26 例患者（86.7%）仍接受UST 治療，提示UST 治療BS難治性口腔潰瘍有效。7 例患者（23.3%）報(bào)告了不良反應(yīng)，最常見的是頭痛（13.3%），此外還有惡心、腹瀉和局部反應(yīng)。綜上，UST 可能對(duì)BS 難治性口腔潰瘍、外陰潰瘍、皮膚病變和葡萄膜炎有效。

IL-23 主要由抗原遞呈細(xì)胞產(chǎn)生，促進(jìn)Th17 分化，故IL-23 阻滯劑有望用于BS 的治療。瑞莎珠單抗（risankizumab）是IgG1 人源化單克隆抗體，通過(guò)與IL-23 的p19 亞基結(jié)合，阻 斷IL-23 對(duì)Th17 細(xì)胞的激活作用，從而阻斷IL-17 和IL-22 等炎癥因子的產(chǎn)生及后續(xù)炎癥反應(yīng)，已獲批用于銀屑病及銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療。目前瑞莎珠單抗治療炎癥性腸病的臨床研究正在進(jìn)行［39］，但未見其治療BS 的研究報(bào)道。

其他

利妥昔單抗 利妥昔單抗（rituximab）是一種嵌合鼠/人單克隆抗體，通過(guò)與B 淋巴細(xì)胞上縱貫細(xì)胞膜的CD20 抗原特異性結(jié)合，導(dǎo)致B 細(xì)胞溶解。Garcia 等［43］報(bào) 道 利 妥 昔 單 抗 成 功 治 療1 例BS 假 性腫瘤性病變合并脊髓炎的患者，提示利妥昔單抗可能是治療神經(jīng)BS 的一種有效選擇，患者放射學(xué)和臨床癥狀的改善也支持該觀點(diǎn)。一項(xiàng)納入20 例眼BS 患者的RCT 研究［44］結(jié)果提示，利妥昔單抗優(yōu)于傳統(tǒng)免疫抑制劑（潑尼松龍+硫唑嘌呤+環(huán)磷酰胺沖擊治療），對(duì)嚴(yán)重或難治性BS 眼病有效，能顯著改善BS 眼葡萄膜炎患者的疾病活動(dòng)度（20.4±9.5vs.12.1±11.0，P=0.009），視網(wǎng)膜血管炎有所改善，但治療前后改變不顯著（P= 0.057）。11 例患者中，不良反應(yīng)發(fā)生情況為：結(jié)膜炎（2 例）、肺炎（1 例）、帶狀皰疹（1 例）、輸液反應(yīng)（2 例）。此外，Zhao 等［45］報(bào)道1 例BS 患者經(jīng)利妥昔單抗治療后，皮膚黏膜和關(guān)節(jié)癥狀明顯改善且激素減量。利妥昔單抗可能對(duì)皮膚黏膜BS、關(guān)節(jié)BS、神經(jīng)BS 和眼BS 有一定療效。

阿巴西普 阿巴西普［5］（abatacept）是細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyteassociated protein 4，CTLA-4）胞外成分的重組融合蛋白，可抑制T 細(xì)胞共刺激分子B7 對(duì)T 細(xì)胞的刺激，從而抑制T 細(xì)胞上游的CTLA-4 和PD-1/PDL1 信號(hào)通路，以快速抑制全身T 細(xì)胞的活性。阿巴西普對(duì)抗TNF 藥物難治性的BS 皮膚黏膜病變和葡萄膜炎有一定療效［46-47］。

阿侖單抗 CD52 是一種糖基化抗原，在T、B淋巴細(xì)胞和其他白細(xì)胞表面高表達(dá)。阿侖單抗（alemtuzumab）是一種人源抗CD52 單克隆抗體，可導(dǎo)致T 細(xì)胞和B 細(xì)胞快速和長(zhǎng)期耗竭。研究提示，阿侖單抗能成功改善BS 患者難治性中樞神經(jīng)、眼和血管受累癥狀，為難治性或復(fù)發(fā)性BS 患者提供了一種替代治療策略［48-50］。BS 患者阿侖單抗治療后容易出現(xiàn)淋巴細(xì)胞耗竭（比基線淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降72%以上），但不易發(fā)生機(jī)會(huì)性感染，淋巴細(xì)胞耗竭常伴隨快速的臨床癥狀改善，且淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與BS 復(fù)發(fā)明顯相關(guān)［48］。阿侖單抗能有效誘導(dǎo)難治性BS 持續(xù)緩解，但由于其淋巴細(xì)胞耗竭特性需在給藥前對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估，以減小感染風(fēng)險(xiǎn)。尚需進(jìn)一步探索低劑量使用阿侖單抗以改善其血液學(xué)毒性。常規(guī)治療無(wú)效的嚴(yán)重BS 患者可考慮使用阿侖單抗。

小劑量IL-2 既往IL-2 被認(rèn)為是一種促炎細(xì)胞因子，通過(guò)刺激效應(yīng)T 細(xì)胞、記憶細(xì)胞和NK 細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞激活免疫系統(tǒng)。經(jīng)過(guò)深入研究逐漸發(fā)現(xiàn)，IL-2 不僅是促炎細(xì)胞因子，還可作為抗炎因子發(fā)揮作用。小劑量IL-2 選擇性抑制Th17 細(xì)胞并激活Treg 細(xì)胞，初步揭示了IL-2 發(fā)揮抗炎作用和維持免疫耐受的機(jī)制［51-52］。小劑量IL-2 療法已被用于治療各種自身免疫疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。一項(xiàng)納入包括BS 在內(nèi)共11 種自身免疫疾病、46 名患者的Ⅰ～Ⅱa 期臨床研究［52］中發(fā)現(xiàn)，小劑量IL-2 對(duì)46 名患者均具良好安全性，并能選擇性激活和擴(kuò)增患者的Treg 細(xì)胞，從而改善病情。該研究中，13.0%（6/46）患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要包括局部注射反應(yīng)和呼吸道感染。目前小劑量IL-2 治療BS 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。各生物制劑特點(diǎn)和治療有效的BS 表型詳見表1。

表1 各生物制劑特點(diǎn)及其可能治療有效的白塞綜合征表型Tab 1 Features of the biological agents and their possible indications in BS

結(jié)語(yǔ)本綜述對(duì)當(dāng)前除外TNFi 和IFN-α 的BS生物制劑治療研究進(jìn)行總結(jié)。IL-1 拮抗劑ANA 和康納單抗可改善BS 葡萄膜炎和皮膚黏膜癥狀；抗IL-17A 的司庫(kù)奇尤單抗可能對(duì)皮膚黏膜和關(guān)節(jié)表型BS 患者有效；IL-6 受體抑制劑托珠單抗對(duì)BS 葡萄膜炎、中樞神經(jīng)受累和血管受累患者的療效較好，但對(duì)皮膚黏膜、關(guān)節(jié)和腸道受累的療效較差；抗IL-12/IL-23 單克隆抗體優(yōu)特克單抗可能對(duì)BS 難治性皮膚黏膜癥狀和葡萄膜炎有效。隨著生物制劑時(shí)代到來(lái)，大量生物制劑的出現(xiàn)為BS 治療提供了更多選擇。但是，BS 患者病情復(fù)雜、臨床異質(zhì)性較高，一種生物制劑無(wú)效時(shí)是否改變劑型和用量、如何換用其他生物試劑；兩種不同機(jī)制的生物制劑能否聯(lián)用；生物制劑能否聯(lián)用小分子靶向藥托法替布或阿普斯特等；聯(lián)用如何避免腫瘤發(fā)生和微生物感染等問題，尚需更多大樣本臨床深入研究。

作者貢獻(xiàn)聲明鮑華芳 綜述構(gòu)思和撰寫，文獻(xiàn)收集和整理，制表。管劍龍 綜述構(gòu)思和審校。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。