陽和湯治療惡性腫瘤的研究進(jìn)展

韓懿存武穎爍尚藝婉陳玉龍

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,鄭州 450046;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥科學(xué)研究院 河南省中醫(yī)方證信號傳導(dǎo)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/河南省中醫(yī)方證信號傳導(dǎo)國際聯(lián)合重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,鄭州 450046)

近年來,惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率逐漸攀升。 國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(international agency for research on cancer, IARC)最新數(shù)據(jù)顯示:2018 年全球約有1810 萬的新發(fā)病例和960 萬的癌癥死亡病例[1],其中中國的癌癥死亡病例占全球的1/3,已成為最主要的死亡原因之一[2]。 中醫(yī)認(rèn)為,惡性腫瘤為消耗性疾病,極易損耗人體陽氣,癌癥患者多以陽虛為主,故“溫陽通滯”為治療惡性腫瘤的基本法則[3-4]。 中醫(yī)經(jīng)典方劑陽和湯由熟地、鹿角膠、肉桂、姜炭、白芥子、麻黃、甘草7 味藥組成,具有宣化寒凝、溫陽通滯的功效,在臨床上輔助治療惡性腫瘤效果顯著,且近幾年關(guān)于其抗腫瘤的藥理學(xué)研究尤為詳盡[5-6]。 本文將從中醫(yī)理論淵源、臨床觀察、基礎(chǔ)研究等方面對陽和湯的機(jī)制進(jìn)行概述,同時(shí)結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)相關(guān)研究進(jìn)一步探析其治療惡性腫瘤的機(jī)制,以期為惡性腫瘤的治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 中醫(yī)“溫陽通滯”思維治療惡性腫瘤的理論淵源和現(xiàn)代認(rèn)識

腫瘤發(fā)病是一個慢性的病理過程,屬中醫(yī)“積病、癥瘕”等范疇。 《黃帝內(nèi)經(jīng)·百病始生篇》對腫瘤的形成、病理等方面的論述頗為詳盡:“積之始生,得寒乃生,厥乃成積也…溫氣不行,凝血蘊(yùn)裹而不散,津液澀滲,著而不去,而積皆成矣。”可見,寒邪作為“積聚”形成的主要病因[7],自古籍便有所考究。 中醫(yī)認(rèn)為,寒為陰邪,其性凝滯收引,而人身氣血“喜溫而惡寒,寒則泣不能留”,一旦寒邪侵犯,易使氣血津液凝結(jié)、經(jīng)脈阻滯。 若機(jī)體陽氣充盛,則“溫則消而去之”,不至使寒凝積聚;若人體陽氣受損,則無法發(fā)揮其溫煦推動的作用,痰凝、濕濁、瘀血等陰邪便壅結(jié)于臟腑,相互搏結(jié),日久積漸而成腫瘤。 現(xiàn)代研究證實(shí),在相對寒冷的環(huán)境下機(jī)體的代謝增高,這種高代謝方式易增加腫瘤的發(fā)生并使其死亡率更高[8]。 Weinberg[9]指出,低溫條件會加速癌細(xì)胞的增殖,促使腫瘤的發(fā)生發(fā)展;且小鼠處于溫度過低的環(huán)境中可抑制自身的內(nèi)源性免疫反應(yīng),進(jìn)而增加腫瘤治療的抵抗性[10]。

可見寒邪致癌不無道理,而以“溫陽”之法溫化寒痰、通絡(luò)散結(jié)可達(dá)到治療腫瘤的目的。 因而此法在臨床治療惡性腫瘤的過程中被歷代醫(yī)家所推崇[11-12],老中醫(yī)李可也明確提出治療腫瘤“保得一分元陽,便有一線生機(jī),元陽強(qiáng)一分,瘤即消一分”的見解[13]。 隨著對惡性腫瘤認(rèn)識的深入,眾多學(xué)者發(fā)現(xiàn)采用手術(shù)切除、放化療等“攻邪”的手段治療腫瘤,易使本已陽氣偏衰的癌癥患者病情加重,進(jìn)一步助長腫瘤滋生,從而陷入惡性循環(huán)。 腫瘤熱療(hyperthermia)作為一種新的治療手段,可通過增加腫瘤的血流量來增強(qiáng)腫瘤對放射療法或化學(xué)療法的反應(yīng)[14];實(shí)驗(yàn)表明,溫度適度增高可通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)等方式起到抗腫瘤作用,如增加腫瘤血管灌注、淋巴細(xì)胞運(yùn)輸、炎性細(xì)胞因子表達(dá)、腫瘤代謝[15-16]以及加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的黏附能力抑制其上皮細(xì)胞- 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化( epithelial-mesenchymal transition,EMT)進(jìn)程[17]等,這與中醫(yī)“溫陽通滯”的思想不謀而合,也為中醫(yī)“溫陽以通滯,扶陽以制陰”之法治療惡性腫瘤,提供了可靠的研究支撐。

2 陽和湯的臨床觀察

臨床實(shí)踐證明,對于晚期癌癥患者給予“祛除外邪”、“ 祛瘀化痰”、“益氣養(yǎng)陰”等治療方法往往難以取得滿意療效,但采用辛溫助陽藥后癥狀反而明顯緩解,揭示其本質(zhì)仍屬陽虛。 故臨床上準(zhǔn)確辨證、加減得當(dāng)?shù)剡\(yùn)用陽和湯中藥湯劑治療惡性腫瘤效果顯著,現(xiàn)將其作用概括如下:

2.1 延緩腫瘤進(jìn)展,改善臨床癥狀

研究發(fā)現(xiàn),蔣世卿認(rèn)為惡性腫瘤為陰邪凝聚體內(nèi)日久所致,其性屬陰,當(dāng)扶陽以制陰,治療上善以溫陽法為基本治療原則,重用陽和湯,同時(shí)結(jié)合臨床證候辨證加減治療骨肉瘤及原發(fā)性惡性骨腫瘤療效顯著[18-19]。 陳麗等[20]運(yùn)用陽和湯加減治療食管癌術(shù)后、非霍奇金淋巴瘤化療后陽虛寒凝患者,可顯著延緩病情的進(jìn)展。 此外,以陽和湯為基礎(chǔ)聯(lián)合中醫(yī)特色療法督灸或相關(guān)化療方案可明顯改善癌癥病人的主要臨床癥狀,如發(fā)熱[21]、嘔吐、食欲不振[22]、術(shù)后疼痛[23]、癌因性疲乏(cancer-related fatigue, CRF)[24]等,提高患者的生活質(zhì)量[25]。 可見陽和湯在整個抗癌過程中發(fā)揮著調(diào)整機(jī)體狀態(tài),延緩病情進(jìn)展的重要作用。

2.2 提高患者免疫功能

黃芊等[26]觀察陽和湯對乳腺癌化療患者免疫功能的影響,運(yùn)用多柔比星、環(huán)磷酰胺、多西他賽(AC-T)方案聯(lián)合陽和湯進(jìn)行4 個周期的治療,治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell, NK)水平明顯高于對照組,證實(shí)陽和湯聯(lián)合化療可明顯改善乳腺癌化療患者的免疫功能。田同德等[27]研究了陽和湯對免疫微環(huán)境的相關(guān)因子表達(dá)的影響,發(fā)現(xiàn)其可調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor-1α, HIF-1α)、白介素10(interleukin-10, IL-10 )、 轉(zhuǎn) 化 生 長 因 子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1) 和骨髓來源抑制性細(xì)胞( myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(regulatory cells, Tregs)等免疫抑制細(xì)胞的水平,并通過提高干擾素-γ(interferon-γ, IFN-γ)的水平,有效逆轉(zhuǎn)腫瘤相關(guān)炎性微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)。 黃芊等[25]和田同德等[28]也證實(shí)陽和湯可提高晚期癌癥患者體內(nèi)NK 細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞的表達(dá),不僅進(jìn)一步驗(yàn)證了陽和湯干預(yù)腫瘤炎癥微環(huán)境的確切療效,同時(shí)也證實(shí)其可通過改善腫瘤相關(guān)炎癥狀態(tài),重塑腫瘤免疫微環(huán)境,對中醫(yī)藥在腫瘤的臨床免疫治療方面具有重要意義。

2.3 抑制腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是長期以來面臨的治療難題,中醫(yī)藥在預(yù)防以及治療腫瘤轉(zhuǎn)移方面有一定優(yōu)勢[29]。 臨床觀察發(fā)現(xiàn),對于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者,運(yùn)用陽和湯聯(lián)合唑來膦酸可使病灶保持穩(wěn)定,具有改善骨性疼痛及活動能力等臨床療效,是中西醫(yī)結(jié)合提高乳腺癌骨轉(zhuǎn)移療效行之有效的方法之一[30-32];李陽等[33]深入探討其抑制骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制,提示陽和湯可通過降低趨化因子CXCL12/趨化因子受體CXCR4 及下游血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表達(dá),提高磷酸鹽類藥物抗骨轉(zhuǎn)移的臨床療效,無疑為陽和湯治療腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了可靠依據(jù),可見,基于藥理學(xué)之上的相關(guān)系統(tǒng)研究是闡明中藥作用機(jī)制的關(guān)鍵。

2.4 與放化療結(jié)合增效減毒

田同德等[27]對120 名陽虛型胃癌患者觀察陽和湯對化療的增效作用,結(jié)果證實(shí)陽和湯顯著促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用可能是重要機(jī)制。 程培育等[34]將陽和湯聯(lián)合化療治療晚期三陰性乳腺癌患者,二者聯(lián)合能明顯緩解患者的消化道不良反應(yīng),且對腫瘤標(biāo)志物CEA、CA153 有一定的抑制作用。此外陽和湯聯(lián)合R-CHOP 方案(利妥昔單抗R-環(huán)磷酰胺C、多柔比星H、長春新堿O、潑尼松龍P)治療CD20 陽性的彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤寒痰凝滯證患者[35]、聯(lián)合GP 方案(吉西他濱+順鉑)治療脾腎陽虛型中晚期非小細(xì)胞肺癌患者[36-37]、聯(lián)合鈣鎂合劑防治奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性[38]、聯(lián)合阿片類藥物緩解晚期骨轉(zhuǎn)移患者的癌性痛及便秘[39]等均具有顯著的療效,可減少化療及阿片類藥物的使用量和毒性,安全性可靠,為中西醫(yī)結(jié)合治療惡性腫瘤提供了可靠的臨床依據(jù)。

3 陽和湯的基礎(chǔ)研究

近年來,陽和湯在臨床上的療效使眾多學(xué)者對其藥理學(xué)機(jī)制進(jìn)行了探索,對陽和湯的作用機(jī)制研究不斷深入,同時(shí)結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)手段明確其起作用的主要成分和作用靶點(diǎn),以探討陽和湯干預(yù)惡性腫瘤的作用機(jī)制。

3.1 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展為中醫(yī)藥治療疾病提供了新的思路和較為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)支撐,其在揭示中醫(yī)藥的有效成分、明確發(fā)揮實(shí)際作用的小分子等方面發(fā)揮著重要的作用,以直觀的方式展示了中藥靶點(diǎn)的整體網(wǎng)絡(luò)。 據(jù)Zeng 等[6]報(bào)道,陽和湯治療HER2 陽性乳腺癌,麻黃和熟地涉及基因占多數(shù),可能是發(fā)揮作用的主要中藥。 全方含有383 種有效成分,其中兒茶素、β-谷甾醇、菜油甾醇、香葉木素、草質(zhì)素、槲皮素、木犀草素、山奈酚、柚皮素、柳穿魚黃素、肉桂酸、甘草查爾酮A、異甘草素、香橙烯、7-甲氧基-2-甲基異黃酮、鱗葉甘草素A、1-甲氧基菜豆素、豆甾醇等在治療乳腺癌中發(fā)揮著重要的作用,是治療HER2 陽性乳腺癌的主要中藥。 組方對HER2 陽性乳腺癌具有顯著影響的信號通路有11 條:癌癥、RAS、PI3K-AKT、MAPK、FOXO、P53、mTOR、Toll 樣受體、VEGF、雌性激素以及酪氨酸激酶受體。 眾所周知,EGFR、FOXO 通路與細(xì)胞周期和代謝密切相關(guān)[40-41],PI3K-AKT 信號通路參與耐藥[42],HIF-1 促進(jìn)了腫瘤的免疫逃逸[43],VEGF、MAPK 參與癌癥的轉(zhuǎn)移[44],而陽和湯組方均與上述通路有密切的關(guān)系,且基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測的靶點(diǎn)及通路已有現(xiàn)代藥理學(xué)的相關(guān)研究進(jìn)行證實(shí):麻黃與甘草當(dāng)中的有效成分木犀草素可通過介導(dǎo)PI3K/AKT、MAPK/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2 (extracellular regulated protein kinases, ERK1/2) 抑制人乳腺癌細(xì)胞的EGFR 信號通路[45],能通過信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription3, STAT3)途徑顯著縮小裸鼠MDA-MB-231 移植瘤的大小和減輕腫瘤重量[46];異甘草素可通過下調(diào)花生四烯酸代謝網(wǎng)絡(luò)使PI3K/AKT 通路失活,從而抑制乳腺癌細(xì)胞的生長和誘導(dǎo)凋亡[47];槲皮素不僅可以調(diào)節(jié)AKT/AMPK/mTOR 信號通路,還可抑制腫瘤新生血管形成,降低VEGFR-2 的表達(dá)[48];肉桂當(dāng)中的有效成分香橙烯可抑制腫瘤細(xì)胞增殖,并通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species, ROS)的積累引起細(xì)胞凋亡[49];熟地當(dāng)中的有效成分β-谷甾醇可通過p53/NF-κB/乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein, BCRP)信號通路逆轉(zhuǎn)多藥耐藥[50];可見陽和湯方中單藥均具有抗腫瘤的作用,全方合用可從多種途徑治療惡性腫瘤。

3.2 作用機(jī)制研究

3.2.1 抑制癌細(xì)胞增殖,阻滯細(xì)胞周期,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

眾多研究證實(shí),陽和湯含藥血清對乳腺癌MDA-MB-231、 MCF-7、 4T1、 SK-BR-3 細(xì) 胞、 胃 癌MGC-803 細(xì)胞均有抑制作用,并能影響細(xì)胞周期分布、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,體內(nèi)相關(guān)實(shí)驗(yàn)也有明顯的抑瘤效應(yīng)[51]。 李康樂等[52]以早期生長反應(yīng)因子1(early growth response 1, Egr1)/細(xì)胞周期蛋白依賴性抑制因子(p21)信號通路為基礎(chǔ),探討陽和湯對腫瘤細(xì)胞凋亡的影響,并指出陽和湯可以顯著抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231 的增殖,使其在G2/M 期阻滯,并誘導(dǎo)凋亡,作用機(jī)制可能是通過激活Egr1/p21 信號通路發(fā)揮抗癌作用;陽和湯能降低Bcl-2/Bax 比值、降低AKT、mTOR 磷酸化率,抑制AKT、mTOR 的活化,從而抑制AKT/mTOR 信號通路誘導(dǎo)凋亡[53];彭湃[54]闡述了陽和湯抑制乳腺癌增殖的另一機(jī)制:降低癌基因EZH2 與核因子κB(nuclear factor kappa-B, NF-κB)的表達(dá),抑制二者在細(xì)胞核內(nèi)結(jié)合,從而減少下游相關(guān)因子的分泌,影響乳腺癌的增殖。

陽和湯抑制腫瘤增殖的作用機(jī)制眾多:抑制PI3K/AKT/mTOR 信號通路相關(guān)蛋白的磷酸化水平[55-56]、抑制有絲分裂原激活蛋白激酶(p38)/STAT3 信號通路促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[57]、負(fù)調(diào)控JAK/STAT3 通路等[58],但更詳盡的機(jī)制有待補(bǔ)充。

3.2.2 調(diào)控腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)具有“缺氧[59]、慢性炎癥[60]、免疫抑制[61]”3 大特征,TME 與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及免疫逃逸有密切的關(guān)系[62]。 研究表明,缺氧狀態(tài)會激活HIF 及其下游VEGF 信號通路,加速癌細(xì)胞生長。 陽和湯可顯著降低HIF-1α 的mRNA 及蛋白表達(dá)[63],且能抑制乳腺癌細(xì)胞的跨內(nèi)皮能力和血管生成能力,降低VEGF C 的表達(dá),減少新生血管形成[64]。 劉曉菲等[65]闡明其抗腫瘤的機(jī)制可能與有效抑制PI3K/AKT 調(diào)控通路活化有關(guān)。 陽和湯能調(diào)節(jié)多種炎性相關(guān)因子的分泌和表達(dá),如IL-2/4/6/8/10、TNF-α/β、IFN-γ、環(huán)氧化酶2(COX-2)等[66-71],有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長,多個研究證實(shí)此種抗炎作用主要是通過降低NF-κB 的表達(dá)[54,70,72]、負(fù)性調(diào)節(jié)JAK/STAT3 通路實(shí)現(xiàn)的[58]。 骨髓來源的抑制性細(xì)胞MDSCs 負(fù)向調(diào)控機(jī)體的免疫應(yīng)答,可通過沉默免疫反應(yīng)促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和免疫逃逸,陽和湯可以逆轉(zhuǎn)此種免疫抑制,增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。 Mao 等[58]證實(shí)陽和湯可顯著降低腫瘤微環(huán)境當(dāng)中的MDSCs、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、IL-6、TGF-β 的表達(dá),同時(shí)通過增加NKT、CD4+T 細(xì)胞、IFN-γ 激活信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1(STAT1)的表達(dá),逆轉(zhuǎn)免疫抑制;袁文佳[73]發(fā)現(xiàn)其能提高荷S180 肉瘤小鼠的脾指數(shù)與胸腺指數(shù),降低腫瘤對小鼠免疫器官的損害,增強(qiáng)小鼠的免疫功能。

3.2.3 抑制癌細(xì)胞侵襲,干預(yù)肺、骨轉(zhuǎn)移

腫瘤成纖維細(xì)胞(CAFs)是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的重要組成部分,可直接誘導(dǎo)EMT,使腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力,楊亦奇[74]和鄭川[75]證實(shí),陽和湯可通過降低裸鼠肺組織中TGF-β1 mRNA 及CAFs 的表達(dá), 調(diào)節(jié)間充質(zhì)蛋白如波形蛋白(Vimentin)、N-鈣粘蛋白(N-cadherin)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)進(jìn)而抑制EMT 過程,阻止乳腺癌肺轉(zhuǎn)移。 此外,胰島素樣生長因子(insulin like growth factor II, IGF-II)、L-選擇素(L-Selectin)與乳腺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移密不可分,肖玉潔等[63]發(fā)現(xiàn)陽和湯能通過調(diào)節(jié)HIF-1α/IGF-II 信號通路及LSelectin 的表達(dá)抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移;竇建衛(wèi)等[76]和張欣萌[77]闡述了陽和湯抑制乳腺癌EMT的另一重要機(jī)制,即下調(diào)EMT 過程所必需的NF-κB的蛋白表達(dá)。 Liu 等[78]則認(rèn)為抑制腫瘤血管形成同樣是阻止腫瘤細(xì)胞侵襲的重要手段,并證明陽和湯可通過調(diào)節(jié)pAKT 信號顯著抑制腫瘤血管生成,從而降低腫瘤細(xì)胞的侵襲性。

癌癥的進(jìn)一步擴(kuò)散面臨著骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn),在此過程中,骨保護(hù)素(Osteoprotegerin, OPG)的表達(dá)量降低,甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(parathyroid hormone related protein, PTHrP)和RANK-配體(RANKL)的表達(dá)量增加,進(jìn)一步加劇骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展[79],對上述因子進(jìn)行調(diào)節(jié)就能夠在一定程度上抑制骨轉(zhuǎn)移[80]。田莎等[81]和馮磊等[82]先后探討了陽和湯對裸鼠移植性人乳腺癌骨轉(zhuǎn)移模型的作用及其相關(guān)調(diào)節(jié)因子的影響:陽和湯對骨轉(zhuǎn)移相關(guān)調(diào)節(jié)因子具有調(diào)控作用,可促進(jìn)OPG,抑制PTHrP、RANKL 的表達(dá),從而抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移,可見陽和湯可通過靶向RANKL 起到治療或預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的作用。

3.2.4 預(yù)防癌前病變

及早發(fā)現(xiàn)并治療癌前病變是是降低癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要舉措,中醫(yī)藥在此方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。 李靜蔚等[83]指出陽和湯相關(guān)加減方能通過激活死亡受體Fas/FasL 和半胱氨酸蛋白酶(caspase3/8)級聯(lián)反應(yīng)抑制細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)凋亡,阻斷乳腺癌癌變的進(jìn)展。 王云龍等[84]從抑制腫瘤血管生成的角度闡明了陽和湯預(yù)防癌前病變的機(jī)制,下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子VEGF 受體(Flk-1)及堿性成纖維細(xì)胞生長因子2(fibroblast growth factor2, FGF-2)的表達(dá),對血管內(nèi)皮細(xì)胞的生存和增殖造成障礙,抑制新生血管的形成,從而逆轉(zhuǎn)乳腺癌癌前病變的發(fā)生;激活細(xì)胞色素C[85]、降低Ki67[86-87]、突變型P53的表達(dá)[88]、改善細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)也是其干預(yù)癌前病變的重要機(jī)制。 由此可見,陽和湯抑制惡性腫瘤癌前病變主要是通過加速癌細(xì)胞的凋亡及阻斷相關(guān)通路實(shí)現(xiàn)的。

3.2.5 其它

近期,有研究證實(shí)陽和湯不僅對異常增殖的腫瘤細(xì)胞起作用,且對乳腺癌干細(xì)胞HMLER90hi 同樣具有抑制作用,機(jī)制可能與抑制單核巨噬細(xì)胞近分泌通路分泌的細(xì)胞因子有關(guān)[89],如簇分化抗原90(CD90)[90]。 腫瘤耐藥是導(dǎo)致治療失敗的主要原因,中西醫(yī)聯(lián)合治療是克服耐藥的關(guān)鍵策略之一,陽和湯可逆轉(zhuǎn)阿霉素[91]、他莫昔芬[92]耐藥,并能增強(qiáng)曲妥珠單抗的療效[65,93]等,可能與干預(yù)ER/PI3K/AKT/mTOR 通路有關(guān)。 有報(bào)道表明陽和湯對白血病HL-60、K562 細(xì)胞有誘導(dǎo)分化的作用,使腫瘤細(xì)胞發(fā)育為成熟細(xì)胞而喪失惡性[94],是中醫(yī)“扶正”療法的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),為陽和湯治療惡性腫瘤提供了諸多實(shí)驗(yàn)依據(jù)和科學(xué)參考。

4 總結(jié)和討論

綜上所述,眾多臨床觀察及基礎(chǔ)研究證實(shí),陽和湯具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制血管生成、調(diào)節(jié)免疫功能、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化以及預(yù)防癌前病變等多種抗腫瘤作用,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究進(jìn)一步揭示陽和湯組方涉及TNF、MAPK、NFκB、JAK-STAT、鉑類耐藥、細(xì)胞凋亡等多個癌癥相關(guān)通路(歸納總結(jié)見表1)。 盡管目前存在的數(shù)據(jù)庫尚不完善,某些中藥當(dāng)中的活性成分也未完全闡明,但仍為中醫(yī)藥治療惡性腫瘤提供了眾多分子層面的證據(jù)。 大多數(shù)研究已驗(yàn)證陽和湯可通過MAPK、NF-κB、JAK-STAT 等諸多信號通路發(fā)揮抗癌作用,但多集中在乳腺癌方向的探索,作用于其它癌種的有效性仍欠缺充分的證據(jù),且對藥理學(xué)機(jī)制的研究尚待進(jìn)一步挖掘補(bǔ)充。 陽和湯作為多途徑、多成分、多靶點(diǎn)的中藥方劑對惡性腫瘤復(fù)雜的疾病優(yōu)勢明顯,可不只局限于對乳腺癌的治療,因此完善基礎(chǔ)研究、進(jìn)行基于藥理學(xué)之上的相關(guān)系統(tǒng)研究是闡明中藥作用機(jī)制的關(guān)鍵;其次,目前針對惡性腫瘤,盡管靶向治療與免疫治療近幾年進(jìn)展迅速,但耐藥和副反應(yīng)已然成為提高療效的主要障礙,陽和湯在克服耐藥與減輕不良反應(yīng)方面優(yōu)勢顯著,其逆轉(zhuǎn)耐藥的應(yīng)用前景不容忽視,需要大規(guī)模的展開臨床觀察驗(yàn)證其效果;其三,大多數(shù)惡性腫瘤被發(fā)現(xiàn)往往處于晚期,治療困難,因此癌前病變期是扼殺腫瘤發(fā)病的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),及早發(fā)現(xiàn)并治療癌前病變可有效減低癌癥的死亡率,諸多陽和湯治療癌前病變的研究已初步闡述其機(jī)制,但更令人信服的證據(jù)仍待進(jìn)一步發(fā)掘,陽和湯應(yīng)用于預(yù)防癌前病變的價(jià)值值得深入探索。

表1 陽和湯治療惡性腫瘤的作用機(jī)制Table 1 Mechanism of Yanghe decoction in the treatment of malignant tumors