PTEN 基因在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)中的作用機制研究進展

褚云峰于紅燕楊 琪彭艷斌陳 仲于 斐

(1.北京大學(xué)深圳醫(yī)院,廣東 深圳 518036;2.濱州市濱城區(qū)市立醫(yī)院,山東 濱州 256600;3.骨科生物材料國家地方聯(lián)合工程研究中心,廣東 深圳 518036)

第10 號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10,PTEN)是一種具有蛋白和脂質(zhì)磷酸酶雙重活性的抑癌基因,與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切,編碼隸屬于酪氨酸磷酸酶家族成員的蛋白質(zhì),通過調(diào)控細胞的增殖分裂影響腫瘤的進展[1]。 近年研究證實,PTEN基因在生物體周圍神經(jīng)損傷修復(fù)中作用明顯[2],使其在骨科領(lǐng)域備受關(guān)注。

周圍神經(jīng)損傷是一種由于解剖性原因和損傷性原因造成的周圍神經(jīng)完整性變化的疾病,其致傷原因眾多,常見于體力勞動者,可造成嚴(yán)重的功能障礙,甚至殘疾,給家庭和社會帶來沉重的負擔(dān),是骨科領(lǐng)域的棘手問題,也是我國健康領(lǐng)域亟待解決的重大公共衛(wèi)生問題。 周圍神經(jīng)損傷后,近遠端神經(jīng)纖維將發(fā)生Wallerian 變性,隨時間的推移分解成小碎片,并逐步被吞噬細胞清除,神經(jīng)修復(fù)后要經(jīng)過變性、再生、跨越神經(jīng)縫合口及終末器官生長成熟的過程,才能逐步恢復(fù)其支配功能,因此造成其臨床治療效果不佳。 國內(nèi)外學(xué)者證實,PTEN基因與周圍神經(jīng)損傷修復(fù)關(guān)系密切,可通過NF-κB[3]、PI3K/AKT/mTOR[4]、Jak/stat[5]、MAPK[6]等信號通路中因子的改變影響周圍神經(jīng)損傷修復(fù)的進程。本文就PTEN基因在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)中的作用機制做一綜述,為相關(guān)研究提供便利。

1 PTEN 基因分子結(jié)構(gòu)

PTEN是一個由9 個外顯子和8 個內(nèi)含子組成的定位于染色體10q23.3 的200 kb 的基因[7],又被稱為MMAC1(mutated in multiple advanced cancer 1)或TEP1(TGF-regulated and epithelial cell-enriched phosphatase),其可編碼酪氨酸磷酸酶家族成員相關(guān)的由403 個氨基酸組成的蛋白質(zhì),該蛋白質(zhì)的分子量為58×103~60×103,由N 末端、C2 結(jié)構(gòu)域及C 末端構(gòu)成。PTEN基因最早發(fā)現(xiàn)是作為磷酸酯酶作用行使腫瘤抑制基因的功能而進行研究的,與細胞生長相關(guān)的信號通路關(guān)系密切,可通過調(diào)控細胞周期影響到細胞的增殖及分裂[8]。 當(dāng)腫瘤細胞中PTEN基因的表達量改變時,腫瘤細胞的生長、增殖及侵襲能力均受到顯著的影響。PTEN基因可通過甲基化、基因突變等方式在膀胱癌[9]、乳腺癌[10]、子宮內(nèi)膜癌[11]等腫瘤疾病中起到重要的作用。

2 PTEN 基因與周圍神經(jīng)損傷修復(fù)

研究顯示,PTEN基因也在骨科相關(guān)疾病中起到重要作用,如周圍神經(jīng)損傷[12]、骨關(guān)節(jié)炎[13]、骨腫瘤[14]等。 由于其在周圍神經(jīng)損傷后的突觸再生[15]、炎性及免疫反應(yīng)[16]、神經(jīng)元凋亡[17]、神經(jīng)營養(yǎng)相關(guān)因子調(diào)控[18]等方面起到重要的作用而備受關(guān)注,成為該領(lǐng)域中的關(guān)注焦點。

2.1 PTEN 基因?qū)χ車窠?jīng)損傷后修復(fù)過程中突觸再生的影響

PTEN基因在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)中可以通過其翻譯后蛋白表達量的降低而促進軸突及髓鞘的再生[19]。 Singh 等[15]研究證實,在糖尿病周圍神經(jīng)病變小鼠模型中,PTEN 蛋白上調(diào)可以抑制軸突再生,而體外培養(yǎng)這些小鼠的感覺神經(jīng)元,可因PTEN基因敲除導(dǎo)致神經(jīng)軸突生長和分支顯著增加。 Sun等[20]則證實,PTEN和細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(SOCS3)的同時缺失顯著地促進了軸突的穩(wěn)健和持續(xù)再生,而其中激活mTOR 和STAT3 通路是維持成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)長距離軸突再生的關(guān)鍵,是功能恢復(fù)的關(guān)鍵步驟,這在神經(jīng)損傷修復(fù)中起到重要作用。 Kar 等[21]實驗發(fā)現(xiàn),損傷誘導(dǎo)的miR-21 和miR-199a-3p 表達的改變可以通過調(diào)節(jié)PTEN/mTOR 途徑改變整體和軸突內(nèi)蛋白質(zhì)合成,從而改變軸突生長能力。 Ohtake 等[22]綜述他人研究發(fā)現(xiàn),通過PTEN條件敲除小鼠模型、短發(fā)夾RNA 敲除PTEN或通過藥理學(xué)方法阻斷PTEN基因作用,能夠刺激具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的幼年或成年嚙齒動物的不同程度軸突再生。 Liu 等[23]發(fā)現(xiàn),脊髓損傷后,二十二碳六烯酸(DHA)顯著上調(diào)皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元中的miR-21 并下調(diào)PTEN,在損傷后大鼠模型原代皮層神經(jīng)元中,可以觀察到DHA 引起PTEN 下調(diào)及磷酸化AKT 的上調(diào),與此伴隨神經(jīng)軸突的生長。 Urban 等[24]則通過使用PTEN拮抗肽(PAP4)恢復(fù)了頸脊髓損傷后膈肌的功能,PAP4 能夠促進損傷呼吸神經(jīng)元中頭端腹側(cè)呼吸組的軸突通過病變處長距離再生,并與膈肌運動神經(jīng)元重新連接,從而影響膈肌呼吸功能恢復(fù)。 這些研究也從側(cè)面證實PTEN基因可以通過調(diào)控周圍神經(jīng)損傷修復(fù)后的突觸再生影響神經(jīng)功能恢復(fù)。

2.2 PTEN 基因?qū)χ車窠?jīng)損傷后修復(fù)過程中炎性及免疫反應(yīng)的影響

PTEN基因在多種疾病中都能夠調(diào)控炎癥反應(yīng)影響免疫進程。 在肝炎癥中,PTEN基因介導(dǎo)的蛋白激酶B/β-連環(huán)蛋白/叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O 亞族1(Akt/β-catenin/Foxo1)信號通路在Toll 樣受體4(TLR4)相關(guān)先天性免疫調(diào)節(jié)中起到重要作用[25]。在免疫相關(guān)疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中,PTEN甲基化能夠促進成纖維細胞樣滑膜細胞中炎癥激活,造成關(guān)節(jié)軟骨的破壞[26]。 在中醫(yī)藥領(lǐng)域,補腎活血湯可以通過PI3K/AKT 途徑影響白介素-17A/白介素-17 受體(IL-17A/IL-17R)表達,導(dǎo)致PTEN mRNA上調(diào),促進不明原因反復(fù)流產(chǎn)患者的蛻膜基質(zhì)細胞增殖,這解釋了炎癥和凋亡關(guān)系及母胎界面Th17/Treg 免疫細胞之間動態(tài)平衡失衡機制[27]。

在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)過程中,炎性細胞引起的免疫反應(yīng)也尤為重要。 Smith 等[28]發(fā)現(xiàn),早期炎癥事件可能會抑制周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的功能恢復(fù),免疫相關(guān)因子腫瘤壞死因子介導(dǎo)周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)膠質(zhì)細胞(schwann,又名雪旺細胞)中損傷誘導(dǎo)的NF-κB DNA 結(jié)合的快速激活,并且這些調(diào)控與損傷后軸突發(fā)芽的抑制有關(guān)。Schuld 等[29]認為,免疫蛋白酶體可被疾病、氧化應(yīng)激及炎癥因子上調(diào),在免疫蛋白酶體亞單位缺乏的視神經(jīng)損傷小鼠模型中,位于炎癥經(jīng)典通路NF-κB下游及PTEN基因上游的AKT 通路受到影響,參與視神經(jīng)損傷修復(fù)進程。 Dodd 等[16]則認為,PTEN基因缺失能夠加快小鼠模型中惡性周圍神經(jīng)鞘瘤這種影響機體免疫炎癥的形成,嵌合多肽阿霉素納米膠囊藥物制劑能夠使該模型中阿霉素濃度高于單純使用阿霉素給藥,這對于納米包載化療藥物治療類似腫瘤有重要的意義。 Kan 等[30]發(fā)現(xiàn)糖尿病神經(jīng)病變中微血管病、血栓形成和炎癥浸潤明顯,伴隨缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和PTEN 的上調(diào),而CD40 是引起兩者上調(diào)的關(guān)鍵分子之一。 由此可知,炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)中有重要意義。

2.3 PTEN 基因?qū)χ車窠?jīng)損傷后修復(fù)過程中神經(jīng)元凋亡的影響

神經(jīng)元凋亡是周圍神經(jīng)相關(guān)疾病中經(jīng)常出現(xiàn)的一個進程,對其機制闡述有臨床意義。 周圍神經(jīng)損傷通常會伴有缺血缺氧性損傷,尤其是當(dāng)合并血管損傷時,可引起神經(jīng)元凋亡,Cong 等[17]發(fā)現(xiàn),皮膚前體來源的雪旺細胞的細胞外小泡,對暴露于氧糖剝奪條件下感覺神經(jīng)元的存活和恢復(fù)意義重大,這一過程可能與miR-21-5p/PTEN/PI3K/Akt 軸有關(guān)。 Zhang 等[31]通過觀察Withaferin A 這種從催眠睡茄(Withaniasomnifera)中提取的甾體內(nèi)酯對中風(fēng)后神經(jīng)元的作用,發(fā)現(xiàn)該物質(zhì)可以抑制PTEN基因的表達,并通過激活PI3K/AKT 信號通路等作用抑制神經(jīng)元的凋亡。 Song 等[32]通過實驗證實,PTEN磷酸酶代表了大鼠神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元存活和凋亡信號通路之間的一種新的轉(zhuǎn)化,PTEN 的抑制可以活化腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子磷酸化AKT 的能力,并使基底前腦神經(jīng)元免受前神經(jīng)營養(yǎng)因子介導(dǎo)的凋亡。李叢琴等[33]認為,運動訓(xùn)練可以通過抑制PTEN 通路的激活而減少海馬齒狀回區(qū)域凋亡蛋白的表達,減輕神經(jīng)元凋亡并且減少大鼠抑郁程度。 林平等[34]則證實,神經(jīng)生長因子過表達聯(lián)合PTEN基因敲減可以提升大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞的生存能力及分化為神經(jīng)元樣細胞的能力,有利于神經(jīng)元的再生從而提升周圍神經(jīng)再生能力。 周坤等[35]則發(fā)現(xiàn),甲氨蝶呤腹腔注射有利于急性脊髓損傷大鼠脊髓組織中PTEN 及衰老凋亡相關(guān)因子Bax 和Caspase-3的表達量降低,從而保護了神經(jīng)組織,這樣也證實了PTEN基因下調(diào)對神經(jīng)元的保護作用。

2.4 PTEN 基因?qū)χ車窠?jīng)損傷后修復(fù)過程中神經(jīng)營養(yǎng)相關(guān)因子調(diào)控的影響

機體內(nèi)有多種神經(jīng)相關(guān)的營養(yǎng)因子,如神經(jīng)生長因子( NGF)[36]、 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)[37]、睫狀神經(jīng)生長因子(CTNF)[38]、神經(jīng)營養(yǎng)因子3(NT-3)[39]、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)[40]等,這些神經(jīng)營養(yǎng)相關(guān)的因子在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)中也起到一定的作用。 本課題組前期研究證實,大鼠坐骨神經(jīng)鉗夾傷后的早期階段,CTNF 大致呈現(xiàn)出逐步上升的趨勢[38];當(dāng)使用小分子多肽NP1 肌間隙單次注射治療坐骨神經(jīng)鉗夾傷時,與損傷后注射生理鹽水組相比,β-NGF 的表達量明顯上調(diào),周圍神經(jīng)損傷也得到一定程度的修復(fù)[41]。 Sultan 等[42]將牙髓干細胞(DPSC)和三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元細胞(TGNC)共培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)DPSC 可以通過調(diào)控NGF、BDNF、NT-3 和GDNF 表達影響TGNC的存活和再生,在三叉神經(jīng)無細胞修復(fù)中起重要作用。 Liu 等[43]通過生物信息學(xué)分析相關(guān)研究證實,PTEN 和BDNF 均可作為大鼠脊髓損傷后microRNA的靶點進行疾病的治療。 而且PTEN 抑制劑可以模擬人參皂苷Rg1 的作用上調(diào)海馬區(qū)BDNF 和ProBDNF 的表達,進而改善小鼠中神經(jīng)相關(guān)的記憶問題[44]。 Cho 等[45]發(fā)現(xiàn),脊髓損傷可導(dǎo)致膀胱功能障礙,此時相關(guān)組織中BDNF 和NGF 過度表達,使用PTEN 抑制劑后,膀胱功能改善,同時減弱了相關(guān)因子的過度表達。 陳歆維[18]發(fā)現(xiàn),喉返神經(jīng)損傷修復(fù)過程中PTEN基因起到負向調(diào)控作用,當(dāng)敲減PTEN基因后,BDNF 和GDNF mRNA 的表達量上調(diào),激活PI3K/Akt/GSK-3β 通路并實現(xiàn)喉返神經(jīng)修復(fù)。 也由此可知,神經(jīng)相關(guān)的營養(yǎng)因子能夠參與周圍神經(jīng)損傷修復(fù)的進程。

3 PTEN 基因通過相關(guān)信號通路的作用對周圍神經(jīng)損傷修復(fù)的影響

周圍神經(jīng)損傷后的修復(fù)機制仍不清楚,只有對其機制了解清楚才能更好的治療該病。 在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)過程中,PTEN基因可以通過多條信號通路的作用影響損傷后的修復(fù)進程,如NF-κB[3]、PI3K/AKT/mTOR[4]、Jak/stat[5]、MAPK[6]等(表1)。

表1 PTEN 基因在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)過程中起作用的機制途徑Table 1 Mechanism and pathway of PTEN gene in the repair of peripheral nerve injury

3.1 PTEN 基因通過NF-κB 信號通路對周圍神經(jīng)損傷修復(fù)的影響

NF-κB 信號通路是一條與炎癥關(guān)系密切的通路,參與機體的應(yīng)激和損傷反應(yīng),其本身是蛋白因子轉(zhuǎn)錄家族,主要包括p50、p52、p65、RelB、c-Rel 5個亞單位。 由于周圍神經(jīng)損傷修復(fù)過程中炎癥反應(yīng)明顯,故該信號通路參與其中[46]。

Wang 等[3]發(fā)現(xiàn),健康雪旺細胞的外顯體(SCExos)對糖尿病周圍神經(jīng)病變具有治療作用,在這一過程中,SC-Exos 尾靜脈注射治療小鼠2 型糖尿病周圍神經(jīng)病變時,逆轉(zhuǎn)了miR-21、27a、146a、PTEN及NF-κB 的表達,進而起到治療作用。 王尋等[47]證實,星形膠質(zhì)細胞缺氧模型內(nèi)PTEN誘導(dǎo)假定激酶1(PINK1)沉默后NF-κB 信號通路的活性明顯降低,使缺血神經(jīng)元的凋亡升高,從而證實PINK1 介導(dǎo)缺氧損傷時星形膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元具有保護作用。 趙敏[48]也認為,脂多糖處理過的海馬神經(jīng)元細胞,神經(jīng)元不是神經(jīng)炎癥反應(yīng)中的被動者,這一過程TLR4 介導(dǎo)的PTEN/PI3K/AKT/NF-κB 信號通路激活后,TNF-α 和IL-1β 等因子表達上調(diào),最終參與了神經(jīng)炎癥反應(yīng)。 王澤夏[49]則發(fā)現(xiàn),天然中藥小分子化合物姜黃素對神經(jīng)膠質(zhì)瘤的增殖、遷移、侵襲和凋亡具有影響,在細胞中,10 μmol/L 以上的姜黃素能夠抑制膠質(zhì)母細胞瘤細胞株的增殖,在降低其遷移和侵襲能力的同時促進了細胞凋亡,在裸鼠皮下成瘤模型中也抑制了瘤的生長,這一過程中姜黃素抑制NF-κB 蛋白表達,但促進PTEN 蛋白的表達。 由此可知,NF-κB 信號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在PTEN基因的影響下參與周圍神經(jīng)損傷修復(fù)的進程。

3.2 PTEN 基因通過PI3K/AKT/mTOR 信號通路對周圍神經(jīng)損傷修復(fù)的影響

PI3K/AKT/mTOR 信號通路在細胞增殖、分化、凋亡、葡萄糖轉(zhuǎn)運中起到重要的作用,該通路與PTEN基因關(guān)系密切,參與多種神經(jīng)相關(guān)疾病,如缺血性中風(fēng)[50]、脊髓損傷[51]、帕金森病[52]等。

該通路在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)中作用明顯。 Xin等[4]發(fā)現(xiàn),在大鼠中風(fēng)模型尾靜脈注射miR-17-92慢病毒,可增加缺血邊界區(qū)神經(jīng)軸突和髓鞘的密度,這種增強軸突髓鞘重塑的作用可能是通過PTEN下調(diào)誘導(dǎo)的PI3K/Akt/mTOR 通路激活實現(xiàn)的,從而證實MiR-17-92 簇能夠促進中風(fēng)后功能的恢復(fù)。 Li 等[53]則證實,雪旺細胞中神經(jīng)纖維蛋白1(Nf1)和PTEN的條件性失活導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭異常成熟,這一過程是由于RAS/PI3K/AKT/mTOR 信號通路過度活躍造成的,這一通路對神經(jīng)肌肉接頭的發(fā)育及隨后的肌肉成熟意義重大。 Leibinger等[54]認為,高表達的IL-6 聯(lián)合視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞特異性敲除PTEN基因可通過PI3K/AKT/mTOR 信號通路的激活促進神經(jīng)突起生長,從而發(fā)現(xiàn)了治療視神經(jīng)損傷的新方法。 彭湃等[55]實驗研究說明,右美托咪定聯(lián)合放療與單純放療相比,可以通過抑制PTEN/Akt/mTOR 增強神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞的自噬與放療敏感性,這一過程中AKT 和mTOR 的磷酸化水平降低,細胞凋亡率及PTEN 蛋白的水平升高。Bradtm?ller 等[56]則認為,PTEN 在惡性神經(jīng)纖維鞘瘤組織中的表達量明顯低于神經(jīng)纖維瘤和正常組織,使用mTOR 相關(guān)制劑與辛伐他汀合用,能夠起到協(xié)同抗細胞增殖的作用。

3.3 PTEN 基因通過Jak/Stat 信號通路對周圍神經(jīng)損傷修復(fù)的影響

Jak/Stat 信號通路是一條由細胞因子刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,參與免疫調(diào)節(jié)、細胞增殖分化及凋亡等生物學(xué)過程。 該通路同樣對神經(jīng)相關(guān)疾病進程起到重要的作用,如慢性青光眼早期的視神經(jīng)頭膠質(zhì)細胞增殖[57]、坐骨神經(jīng)瓦勒變性的損傷修復(fù)[58]等。

Lu 等[59]發(fā)現(xiàn),PTEN/mTOR、Jak/Stat、DLK/JNK信號軸在哺乳動物成年成熟神經(jīng)元的固有再生能力及軸突再生中起到重要作用。 Zareen 等[5]認為,皮質(zhì)脊髓束受損時,慢性刺激將PTEN 轉(zhuǎn)變?yōu)榉腔钚粤姿峄问?此時受損神經(jīng)軸突向生長狀態(tài)過度,選擇性阻斷Jak/stat 信號通路并不消除刺激依賴性軸突發(fā)芽,而是阻止了慢性運動皮質(zhì)刺激產(chǎn)生的皮質(zhì)脊髓束突觸前位點增加,證實了Jak/Stat 信號通路在活動依賴性皮質(zhì)脊髓束突觸形成中的重要作用。 Riffault 等[60]確認,RhoA-Rock-PTEN 途徑能夠降低神經(jīng)系統(tǒng)中典型抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的A 型受體(GABAAR)的磷酸化水平,進而影響神經(jīng)功能并觸發(fā)內(nèi)吞和降解內(nèi)化受體;JAK-STATICER 途徑則在這一過程中受到影響, 減少GABAAR 的合成。 Gallaher 等[61]則在小鼠模型中看到,PTEN基因缺失能夠增強坐骨神經(jīng)損傷后軸突的再生,當(dāng)合并SOCS3 雙基因缺失時,再生能力更強,而Jak/Stat 信號通路在坐骨神經(jīng)損傷后早期階段內(nèi)被激活,但損傷后7 d 時該通路恢復(fù)到基線水平。 因而我們可知道,PTEN基因能夠通過激活或抑制Jak/Stat 信號通路調(diào)控周圍神經(jīng)損傷修復(fù)。

3.4 PTEN 基因通過MAPK 信號通路對周圍神經(jīng)損傷修復(fù)的影響

MAPK 是一組進化保守的絲/蘇氨酸蛋白激酶,在哺乳動物中有四種類型的MAPK 級聯(lián)通路,研究最廣的是ERK1/ERK2 (p42/p44)激酶,此外JNK/SAPK、p38 和BMK1 均為其級聯(lián)通路。 該通路在細胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等過程中至關(guān)重要[62]。

Zhang 等[6]通過酪氨酸激酶通路的活性程度,發(fā)現(xiàn)了成人彌漫性膠質(zhì)瘤聚集的分子表征亞群,確定了與NF1、Sprouty和PTEN共表達的膠質(zhì)瘤基因模塊,從而使WHO II-IV 級成人彌漫性膠質(zhì)瘤能夠從5 個獨立數(shù)據(jù)集中聚集成兩個亞型,分別與RASRAF-MEK-MAPK 級聯(lián)和PI3K-AKT 通路相關(guān),這項研究有助于解釋該類型膠質(zhì)瘤患者的存活情況,并從微環(huán)境相關(guān)層面研究膠質(zhì)瘤的進展。 Wang 等[63]則發(fā)現(xiàn),右旋美托咪定這種α2 腎上腺素能受體激動劑能夠通過保護神經(jīng),起到治療衰老大鼠的認知功能障礙的作用,這一過程中右旋美托咪定能夠抑制異氟醚所致認知損害大鼠組織中PTEN 和p38 MAPK 蛋白的表達,并激活p-AKT 蛋白表達。 Farid等[64]則認為,惡性周圍神經(jīng)鞘瘤這種罕見病中,PTEN功能喪失,MAPK 通路活性上調(diào),從而為該類疾病患者的治療護理提供了理論基礎(chǔ)。 Wang 等[65]實驗證實,細胞粘附分子L1 通過激活CK2α 刺激神經(jīng)細胞生成,這一過程導(dǎo)致PTEN 和p53 下調(diào),同源src/MAP 激酶信號通路參與這一過程。 也有研究全面描述了叢狀神經(jīng)纖維瘤中microRNA 的表達情況,發(fā)現(xiàn)叢狀神經(jīng)纖維瘤中PTEN mRNA 表達降低,該病中參與RAS-MAPK 通路的四種miRNA(miR-370、miR-143、 miR-181a 和 miR-145) 出 現(xiàn) 異 常表達[66]。

4 結(jié)語與展望

當(dāng)前的研究中,周圍神經(jīng)損傷修復(fù)的機制并不明確,臨床醫(yī)生無法針對性的用藥促進其損傷后的修復(fù)進程,使該病的治療效果不佳。 研究證實,PTEN基因在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)中起到重要作用,它可以通過調(diào)控周圍神經(jīng)損傷后的突觸再生、炎性及免疫反應(yīng)、神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)營養(yǎng)相關(guān)因子等過程以及NF-κB、PI3K/AKT/mTOR、Jak/stat、MAPK等信號通路的作用,影響周圍神經(jīng)損傷后的修復(fù)。由于PTEN基因功能多樣且復(fù)雜,需要更多的研究論述其在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)中的作用機制,從而為臨床治療該病提供實驗依據(jù)。