丹黃祛瘀膠囊聯(lián)合亮丙瑞林應(yīng)用于腹腔鏡子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的療效觀察

劉 葉，趙亞芹

（秦皇島市第二醫(yī)院，河北 秦皇島 066600）

子宮內(nèi)膜異位癥是婦科接診率較高的一種疾病，常見于育齡期女性的，高發(fā)年齡段為25～45歲，發(fā)病率達(dá)10%～15%[1-3]。目前臨床對(duì)于本病的治療方案主要包括口服藥物和手術(shù)治療[4-5]?？诜幬镏饕獮榇傩韵偌に丶?dòng)劑，能夠獲得一定的治療效果，但是效果并不理想。手術(shù)治療主要為腹腔鏡內(nèi)膜異位癥術(shù)，操作技術(shù)成熟，且安全性較高，但是術(shù)后容易復(fù)發(fā)。丹黃祛瘀膠囊對(duì)于本病的治療具有一定的效果[6-7]。本研究在采取腹腔鏡手術(shù)后，再給予丹黃祛瘀膠囊和亮丙瑞林治療，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年12月－2021年12月腹腔鏡手術(shù)的子宮內(nèi)膜異位癥患者100例作為本次研究對(duì)象，術(shù)后隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，各50例。對(duì)照組，年齡25～36歲，平均年齡（30.5±2.6）歲；病程1～6年，平均病程（3.5±0.6）年；體質(zhì)指數(shù)18.3～24.9 kg·m-2，平均體質(zhì)指數(shù)（21.6±0.8）kg·m-2。觀察組，年齡26～37歲，平均年齡（31.5±2.6）歲；病程1～5年，平均病程（3.1±0.8）年；體質(zhì)指數(shù) 18.2～ 25.2 kg·m-2，平均體質(zhì)指數(shù)（21.7±0.9）kg·m-2；2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具體可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后仍有生育需求的患者；經(jīng)臨床觀察后符合手術(shù)治療的患者；經(jīng)病理診斷為子宮內(nèi)膜異位癥；入組前6個(gè)月沒有服用激素類藥物；術(shù)前肝功、腎功等常規(guī)生化檢查無異常，不存在血液病疾病以及血栓；無免疫性疾病、內(nèi)分泌疾病以及代謝性疾??；術(shù)前TCT檢查結(jié)果無異常，且HPV呈陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷為非子宮內(nèi)膜異位癥；入組前6個(gè)月口服避孕藥；合并乙型肝炎、丙型肝炎或者存在谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，或者出現(xiàn)肌酐、尿素氮水平上升；合并血栓性疾??；對(duì)醋酸曲普瑞林或者醋酸亮丙瑞林藥物禁忌；合并生殖系統(tǒng)惡性腫瘤患者[8-11]。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)臨床觀察后符合《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療規(guī)范》[12]和《婦產(chǎn)科學(xué)》[13]中關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.2 子宮內(nèi)膜異位癥臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）出現(xiàn)明顯痛經(jīng)癥狀，且疼痛程度逐年增加；2）出現(xiàn)性交不適；3）經(jīng)期延長(zhǎng)且月經(jīng)量增多，或者出現(xiàn)月經(jīng)淋漓不盡；4）內(nèi)診時(shí)可以觸及陰道后穹隆、子宮峽部或者子宮骶骨韌帶的觸痛性結(jié)節(jié)，或者肉眼可見的陰道后穹隆、陰道后壁以及子宮頸藍(lán)紫色斑點(diǎn)；5）可觸及的子宮雙側(cè)或者一側(cè)囊實(shí)性包塊，與周圍組織粘連固定，活動(dòng)度不佳；6）血清CA125水平上升；7）經(jīng)B超檢查后考慮子宮內(nèi)膜異位癥。如果患者存在前三點(diǎn)中的一點(diǎn)，或者伴隨4）和5）之一，可確診為子宮內(nèi)膜異位癥[14-16]。

1.3.3 術(shù)中檢查診斷 術(shù)中發(fā)現(xiàn)以下任何1點(diǎn)即可以確診：1）子宮骶骨韌帶出現(xiàn)結(jié)節(jié)樣改變或者增粗；2）卵巢包膜出現(xiàn)異常增厚，且表面粘連或者存在的不平，或者是在卵巢表面出現(xiàn)陳舊性、褐色出血斑塊，卵巢體積變大，形成囊腫，對(duì)囊腫進(jìn)行穿刺后出現(xiàn)巧克力樣陳舊性血液流出；3）卵巢和闊韌帶、子宮、乙狀結(jié)腸或者盆側(cè)壁等黏連緊密，子宮直腸陷凹變淺。

1.3.4 病理診斷標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理切片后存在以下證據(jù)之一即可以確診：1）子宮內(nèi)膜間質(zhì)；2）子宮內(nèi)膜上皮、腺體；3）可發(fā)現(xiàn)含鐵紅素、紅細(xì)胞、局部結(jié)締組織增生，出現(xiàn)纖維素等組織內(nèi)出血證據(jù)[17]。

1.4 治療方法

1.4.1 手術(shù)治療方法 2組經(jīng)臨床觀察后確定治療方案為腹腔鏡子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)，手術(shù)執(zhí)行者均為同一醫(yī)療團(tuán)隊(duì)?；颊呔谌砺樽硐聦?shí)施手術(shù)，麻醉后以頭低臀高位接受手術(shù)，在臍上1 cm行1 cm的橫切口，經(jīng)手術(shù)切口建立氣腹，同時(shí)進(jìn)入內(nèi)窺鏡。然后分別在左右下腹部髂前上棘與臍連線外上1/3無血管區(qū)置入套管針Trocar作為操作第二孔道，同時(shí)在恥骨聯(lián)合與左髂前上棘連線附近無血管區(qū)置入套管針Trocar作為第三操作孔道。手術(shù)開始時(shí)首先觀察盆腔內(nèi)情況，例如是否存在黏連以及積液，卵巢和輸卵管是否存在包裹或者黏連，子宮直腸腺凹是否出現(xiàn)了黏連封閉，然后在腹腔鏡下觀察腹膜、大網(wǎng)膜、肝臟、腸管以及盆腔壁表面，觀察是否出現(xiàn)異位病灶，如果出現(xiàn)異位病灶，則對(duì)異位內(nèi)膜的數(shù)目、大小、位置以及黏連程度等進(jìn)行記錄，同時(shí)應(yīng)用子宮內(nèi)膜異位癥分期法進(jìn)行分期。根據(jù)子宮內(nèi)膜異位癥的分期選擇合適的手術(shù)方法。全部患者在手術(shù)過程中均在腹腔鏡下進(jìn)行雙側(cè)輸卵管美藍(lán)通液手術(shù)。手術(shù)結(jié)束前，使用生理鹽水對(duì)盆腹腔進(jìn)行沖洗，直到?jīng)_洗清澈為止，手術(shù)后在腹腔內(nèi)放置防黏液，同時(shí)也在手術(shù)創(chuàng)面涂抹防黏液，避免術(shù)后出現(xiàn)盆腔黏連。術(shù)后給予靜脈滴注抗炎藥物，進(jìn)行預(yù)防性抗感染治療。

1.4.2 臨床標(biāo)本采集和處理 2組實(shí)施手術(shù)前3 d和術(shù)后3個(gè)月卵泡期分別采集空腹靜脈血3～4 mL，然后將血液樣本放置在普通血樣試管中，試管上粘貼好患者個(gè)人信息，在標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下靜止1 h后，3 000 r·min-1，20 min離心，之后將上清液放置在EP管中，并放置在2～8℃進(jìn)行冷藏存放，采血24 h完成檢測(cè)。

1.4.2.1 檢測(cè)儀器和試劑 使用Access全自動(dòng)微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析儀UniCel DxI800，黃體生成素、Access卵泡刺激素、貝克曼庫爾特的雌二醇孕酮試劑盒，分別檢測(cè)卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌2醇（E2）和孕酮（P）水平。

1.4.2.2 雌二醇和孕酮檢驗(yàn)原理 雌二醇和孕酮檢測(cè)目前一般采用化學(xué)發(fā)光免疫中競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合酶免法進(jìn)行檢測(cè)。孕酮檢測(cè)的基本步驟：把測(cè)試的樣本中添加孕酮堿性磷酸酶結(jié)合物、孕酮堿性磷酸結(jié)合物、兔抗孕酮抗體和包被著山羊抗兔捕獲抗體的順磁性微粒中，這個(gè)測(cè)試過程是讓測(cè)試的樣本中的運(yùn)通堿性磷酸酶與孕酮結(jié)合物對(duì)一定數(shù)量的抗孕酮抗體上的結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行絡(luò)合獲取，在這種情況下競(jìng)爭(zhēng)抗原-抗體復(fù)合物和固相上捕獲抗體的相互重組，在實(shí)驗(yàn)儀器中進(jìn)行溫育后，將這些結(jié)合在固相上的物質(zhì)放在具有磁場(chǎng)中吸住，之后把沒有被結(jié)合的物質(zhì)進(jìn)行沖洗下去。繼續(xù)在反應(yīng)管內(nèi)放入化學(xué)發(fā)光底物，對(duì)反應(yīng)中所產(chǎn)生的光進(jìn)行檢測(cè)。

1.4.2.3 黃體生成素、卵泡刺激素檢驗(yàn)原理 黃體生成素基本步驟：把測(cè)試的樣本中混合兩種物質(zhì)，即包被著山羊抗小鼠－小鼠抗h LH復(fù)合物的順磁性微粒和含蛋白質(zhì)的緩沖鹽水。之后把沒有被結(jié)合的物質(zhì)進(jìn)行沖洗下去。檢測(cè)的過程中所儲(chǔ)存的多點(diǎn)校準(zhǔn)曲線分析數(shù)據(jù)。

1.4.3 藥物應(yīng)用方法 對(duì)照組術(shù)后不給予用藥。觀察組在術(shù)后3天口服丹黃祛瘀膠囊（吉林龍?chǎng)嗡帢I(yè)有限公司），每天3次，每次4粒。在第1次月經(jīng)來潮第1天給予3.75 μg醋酸亮丙瑞林注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20090299，生產(chǎn)企業(yè)：上海麗珠制藥有限公司），每4周1次，治療療程3～6個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 2組FSH、LH、E2和P水平 觀察2組術(shù)前和術(shù)后3個(gè)月的FSH、LH、E2和P水平。

1.5.2 復(fù)發(fā)情況 子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)婦科檢測(cè)過程中出現(xiàn)陽性消失后再次出現(xiàn)的情況；2）CA-125水平降低后再次升高到35 U·mL-1；3）癥狀緩解后3個(gè)月后再次出現(xiàn)，且可能出現(xiàn)加重；4）經(jīng)B超檢查后發(fā)現(xiàn)直徑在2 cm以上的密度均勻低回聲，邊界不清晰，且內(nèi)在出現(xiàn)散光點(diǎn)。同時(shí)出現(xiàn)1）、2）、3）或者1）、2）、4）者可診斷為復(fù)發(fā)。

1.5.3 術(shù)后妊娠情況 觀察2組術(shù)后12個(gè)月妊娠成功率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例（%）描述，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組術(shù)后復(fù)發(fā)情況比較

見表1。

表1 2組術(shù)后復(fù)發(fā)情況比較（n = 50） 例（%）

2.2 2組術(shù)前3天和術(shù)后3個(gè)月FSH、LH、E2和P水平比較

見表2。

表2 2組術(shù)前3 d和術(shù)后3個(gè)月FSH、LH、E2和P水平比較（±s，n = 50）

表2 2組術(shù)前3 d和術(shù)后3個(gè)月FSH、LH、E2和P水平比較（±s，n = 50）

注：與對(duì)照組比較，# P＜0.05

組別 時(shí)間 FSH/（IU·L-1） LH/（IU·L-1） E2/（ng·L-1） P/（μg·L-1）觀察組 術(shù)前3天 7.65±1.12 11.25±2.21 191.36±25.20 0.61±0.09術(shù)后3個(gè)月 4.22±0.16# 6.63±0.46# 96.64±8.26# 0.25±0.02#對(duì)照組 術(shù)前3天 7.62±1.21 11.68±3.02 192.68±46.25 0.62±0.05術(shù)后3個(gè)月 7.52±2.62 10.25±0.41 191.33±43.85 0.58±0.03

2.3 2組術(shù)后妊娠成功率比較

觀察組術(shù)后妊娠成功率（56.0%，28/50）明顯高于對(duì)照組（20%，10/50）（P＜0.05）。

3 討論

3.1 子宮內(nèi)膜異位癥治療現(xiàn)狀

目前臨床治療子宮內(nèi)膜異位癥主要以手術(shù)治療為主，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷提升，腹腔鏡已經(jīng)成為臨床治療子宮內(nèi)膜異位癥的主要方法，具有手術(shù)切口小，安全性高的特點(diǎn)，患者接受度相對(duì)較高[18-20]。研究[21-22]顯示，腹腔鏡下子宮內(nèi)膜異位術(shù)后短期效果較好，但是術(shù)后5年復(fù)發(fā)率達(dá)40%～50%。醋酸亮丙瑞林能夠作用于垂體前葉，有抑制性激素水平的作用，同時(shí)促進(jìn)子宮內(nèi)膜的吸收、萎縮。但是長(zhǎng)期應(yīng)用醋酸亮丙瑞林可能會(huì)出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀，增加遠(yuǎn)期骨折風(fēng)險(xiǎn)，因此單獨(dú)應(yīng)用藥物或者手術(shù)治療不是理想的治療方案。中醫(yī)辨證施治子宮內(nèi)膜異位癥，通過不同的治療方案獲得了一定的治療效果。

3.2 丹黃祛瘀膠囊在本病中的作用機(jī)制

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，子宮內(nèi)膜異位癥屬于“不孕”“痛經(jīng)”“崩漏”等范疇，病因?yàn)楦斡魵鉁?、脾腎兩虛以及寒凝血瘀。研究[23]認(rèn)為，血瘀氣虛為本病的病理基礎(chǔ)，治療應(yīng)從活血化瘀、健脾補(bǔ)氣和止痛散寒等方面進(jìn)行治療。丹黃祛瘀膠囊中黃芪、雞血藤、黨參養(yǎng)心健脾、補(bǔ)氣固表、活血止痛，共為君藥；莪術(shù)、土鱉蟲、三棱、延胡索消痰散結(jié)、活血化瘀，共為臣藥；當(dāng)歸、川楝子、全蝎散寒止痛、行氣活血，共為佐藥；敗醬草、土茯苓、魚腥草清熱解毒、利濕、祛痰，共為使藥。諸藥合用，健脾補(bǔ)氣、散寒止痛、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)。目前臨床對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)理尚不清晰，有學(xué)者認(rèn)為本病為免疫相關(guān)性慢性炎性浸潤(rùn)性疾病，其中IL-6是由巨噬細(xì)胞分泌，具有一定促炎能力和免疫調(diào)節(jié)能力；IL-8由單核巨噬細(xì)胞分泌，參與了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展，主要參與形式為促進(jìn)了間質(zhì)細(xì)胞增生?，F(xiàn)代藥理研究[24]指出，丹黃祛瘀膠囊中的莪術(shù)、丹參、黃芪可有效改善降低機(jī)體內(nèi)炎性反應(yīng)，同時(shí)還能夠促進(jìn)機(jī)體免疫力。也有相關(guān)報(bào)道指出，黃芪，雞血藤，丹參有效降低子宮腺肌病模型小鼠的間質(zhì)炎性浸潤(rùn)分級(jí)，以上藥物均為丹黃祛瘀膠囊中的主要成分，對(duì)于子宮內(nèi)膜異位癥可以表現(xiàn)出抑制炎癥發(fā)展的作用。

3.3 亮丙瑞林在本病中的作用機(jī)制

亮丙瑞林屬于促性腺激素釋放激動(dòng)劑，能夠?qū)β殉补δ?、垂體功能具有一定的抑制作用，且能夠影響體內(nèi)孕激素和雌激素的分泌。亮丙瑞林對(duì)于患者排卵功能產(chǎn)生的影響較小，既往研究[25-26]指出，服藥2個(gè)月后，患者可能會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)性閉經(jīng)，且病灶也會(huì)變小以及壞死，較大的病灶也會(huì)逐漸萎縮，病灶數(shù)量和病灶體積會(huì)減少和減小，可有效改善子宮內(nèi)膜異位癥的臨床癥狀。緩釋制劑可以在未來1個(gè)月繼續(xù)維持藥物濃度，達(dá)到長(zhǎng)效作用，抑制了促性腺激素的釋放，因此，血清中的卵泡刺激激素水平出現(xiàn)降低，血清中的卵泡刺激素水平和黃體生成素水平降低，血清中的孕激素和雌激素水平下降[27-29]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后3天和3個(gè)月觀察組FSH、LH、E2和P水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），顯示亮丙瑞林對(duì)于體內(nèi)激素水平的良好控制效果。孕激素和雌激素水平下降后，機(jī)體就會(huì)產(chǎn)生藥物性卵巢切除效果，進(jìn)而使異位病灶縮小，達(dá)到緩解癥狀的作用。

3.4 丹黃祛瘀膠囊和亮丙瑞林的共同作用

丹黃祛瘀膠囊可明顯緩解患者痛經(jīng)癥狀，縮小內(nèi)膜異位癥的病灶。醋酸亮丙瑞林可以降低雌激素水平，縮小子病灶面積，同時(shí)能夠改善病灶局部血液循環(huán)，促進(jìn)術(shù)后局部病灶吸收，提升胚胎的容受性，停藥以后排卵正常，滿足患者的生育需求。本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后妊娠成功率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），說明兩種藥物合用對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥有良好控制效果。

綜上所述，腹腔鏡子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后采取丹黃祛瘀膠囊聯(lián)合亮丙瑞林治療方案，可有效預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)，提升術(shù)后妊娠成功率，值得臨床應(yīng)用和推廣。