海洋致病菌致病機制及其感染的治療研究進展

趙語佳，王紹乙，李裕晴，李潔

海軍軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學院醫(yī)學遺傳學教研室，上海 200433

海洋致病菌多為廣泛分布于海洋的革蘭氏陰性菌，是造成漁民及海軍士兵開放性傷口繼發(fā)性感染、沿海居民食用海產(chǎn)品發(fā)生食物中毒的主要致病菌，如治療不及時病死率較高。隨著我國水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)蓬勃發(fā)展，且常用抗生素耐藥率逐年增加，海洋致病菌感染率逐漸升高，深入了解海洋致病菌致病機制以探究海洋致病菌感染治療方法義不容緩。海洋致病菌主要有弧菌屬的創(chuàng)傷弧菌、副溶血性弧菌、霍亂弧菌及銅綠假單胞菌等，海洋致病菌致病機制主要集中在粘附相關蛋白、細胞毒性、宿主防御、攝鐵系統(tǒng)、分泌系統(tǒng)、毒力調(diào)控等方面?，F(xiàn)就海洋致病菌的致病機制及其感染的治療研究進展情況綜述如下。

1 創(chuàng)傷弧菌的分布分型、致病機制及感染治療方法

1.1 分布分型 創(chuàng)傷弧菌的分布與海水溫度、含鹽量有關，受溫度影響，最適繁殖溫度在20～30 ℃，13 ℃以下停止繁殖進入休眠期，故其多分布于澳洲、東南亞等亞熱帶及熱帶地區(qū)。受含鹽量影響，最適于在含鹽量為10%～18%的環(huán)境下生存，由于海水鹽度一般為35%，故創(chuàng)傷弧菌主要分布于河海交界處。根據(jù)創(chuàng)傷弧菌的生物學特性將其分為三型，Ⅰ型主要以人類為感染對象，Ⅱ型主要以鰻魚為感染對象，Ⅲ型兼具Ⅰ、Ⅱ型特征。從水產(chǎn)品樣本中分離細菌，用TCBS 等顯色培養(yǎng)基培養(yǎng)，菌落呈綠色、光滑、整齊、微凸狀。采用定性PCR 法對分離培養(yǎng)后得到的細菌進行基因分型鑒定，檢測分析創(chuàng)傷弧菌的創(chuàng)傷弧菌溶血素A（vvhA）基因、毒力相關基因C/E、和16S rRNA A/B 等。

1.2 致病機制 創(chuàng)傷弧菌可引起嘔吐、發(fā)熱、休克、腹瀉等感染癥狀，開放性傷口接觸海水，受到創(chuàng)傷弧菌污染可導致皮膚和軟組織感染。嚴重者出現(xiàn)敗血癥、嚴重蜂窩組織炎和壞死性筋膜炎等癥狀?；加新愿尾?、糖尿病、血色素沉著癥和重型地中海貧血等疾病的患者，更有可能發(fā)生危及生命的感染形式。創(chuàng)傷弧菌為革蘭氏陰性菌，其致病機制的相關研究主要集中在黏附相關蛋白、細胞毒性、宿主防御、攝鐵系統(tǒng)、分泌系統(tǒng)和毒力調(diào)控等方面。

1.2.1 黏附相關蛋白 創(chuàng)傷弧菌主要的黏附相關蛋白為黏附素和外膜蛋白。黏附素是由tad基因編碼的Ⅳ型菌毛和由flaA、flaB、fdaC、flaD、flaE、flaF編碼的鞭毛，與細菌的運動、黏附、侵襲、致病性有關。YAMAZAKI 等［1］發(fā)現(xiàn)，rFlaB 免疫小鼠細胞可通過降低創(chuàng)傷弧菌運動性來抑制對肌肉組織的侵襲，證實了黏附素的致病作用，提示黏附素相關基因可作為創(chuàng)傷弧菌感染治療靶點選擇。創(chuàng)傷弧菌的主要外膜蛋白（omp）為OmpU，還可分泌IlpA 重組脂蛋白，具有黏附作用。據(jù)LEE 等［2］研究，IlpA激活Toll 樣受體2 可觸發(fā)單核細胞中細胞因子的產(chǎn)生，加重炎癥反應。綜上創(chuàng)傷弧菌可通過黏附相關蛋白黏附于組織表面侵入細胞，并造成一定毒性作用，侵入細胞后通過其他致病機制繼續(xù)破壞機體細胞正常生命結構。

1.2.2 細胞毒性 創(chuàng)傷弧菌分泌創(chuàng)傷弧菌溶細胞素（VVC）、金屬蛋白酶（VVP）、重復序列毒素A（RtxA）、多功能自動處理重復毒素（MARTX）和磷脂酶A2（PlpA2）等，造成對細胞的毒性作用。VVC由vvhA編碼，通過Ⅱ型分泌系統(tǒng)（T2SS）分泌到胞外，是惟一可分泌至胞外的外毒素。據(jù)QIN 等報道，VVC 顯著上調(diào)了促炎細胞因子IL-6 和炎癥趨化因子MCP-1、IP-10 mRNA 表達，可選擇VVC 作為創(chuàng)傷弧菌誘導的炎癥反應治療靶點［3］。VVP 由vvp/vvpE基因編碼，具有溶血性與細胞毒性，可消化宿主蛋白增加血管通透性，有利于創(chuàng)傷弧菌滲入腸壁或侵入腹腔引發(fā)組織壞死。創(chuàng)傷弧菌RtxA 有三種，即RtxA1、RtxA2、RtxA3，僅RtxA1 存在毒性，由rtxA1基因編碼。LEE 等報道，RtxA 可誘導創(chuàng)傷弧菌感染的樹突狀細胞分泌IL-1β 和IL-6，并可誘導增加小腸固有層中Th17 細胞，激發(fā)宿主對創(chuàng)傷弧菌感染的適應性免疫［4］。MARTX廣泛存在于霍亂弧菌、創(chuàng)傷弧菌等細菌中，CHEN 等實驗證明MARTX可導致巨噬細胞中相關信號因子失活，使創(chuàng)傷弧菌逃脫巨噬細胞的吞噬作用［5］。PlpA 可與MARTX 協(xié)同作用，合作誘導細胞浸潤以實現(xiàn)壞死細胞快速死亡［6］。

1.2.3 宿主防御 創(chuàng)傷弧菌通過分泌莢膜多糖（CPS）和酸中和機制進行宿主防御。CPS 是生物膜主要成分，可逃避補體識別與吞噬細胞的吞噬，增強創(chuàng)傷弧菌耐干燥、抗宿主免疫的能力。創(chuàng)傷弧菌的酸中和機制使其可在高酸性的胃環(huán)境存活，在酸性環(huán)境下細胞分泌超氧化物增多，超氧化物暴露增加了創(chuàng)傷弧菌賴氨酸脫羧酶活性，使其分解賴氨酸形成可清除超氧化物自由基的酸中性抑制劑尸胺，在宿主體內(nèi)形成酸性防御［7］。

1.2.4 攝鐵系統(tǒng) 創(chuàng)傷弧菌的攝鐵系統(tǒng)是創(chuàng)傷弧菌與鐵配合物和鐵結合蛋白競爭鐵的機制。據(jù)MIYAMOTO 等［8］報道，創(chuàng)傷弧菌通過血紅素獲取系統(tǒng)游離血紅素中的鐵，也可通過分泌對鐵高親和力的鐵載體奪取鐵。鐵—鐵載體周質(zhì)結合蛋白和鐵螯合還原酶可作為診斷創(chuàng)傷弧菌感染的指標之一，也可作為藥物治療候選靶點。

1.2.5 分泌系統(tǒng) 細菌分泌系統(tǒng)通過分泌相關因子，使蛋白質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運。目前關于創(chuàng)傷弧菌細菌分泌系統(tǒng)的研究較少，Ⅰ型分泌系統(tǒng)（T1SS）主要分泌毒素RtxA，是腸道發(fā)病機制和全身傳播所必需的，T2SS 是VVC 的分泌所必需的，與腸道發(fā)病機制相關。

1.2.6 毒力調(diào)控 創(chuàng)傷弧菌通過群體感應系統(tǒng)（QS）、總體毒力調(diào)節(jié)因子和VVH 進行毒力調(diào)控。不同革蘭氏陰性菌QS 機制不同，但調(diào)控蛋白具高度同源性，大多以脂肪?；呓z氨酸內(nèi)酯（AHL）為自誘劑，共同具有LuxI-AHL 型QS。創(chuàng)傷弧菌特有LuxS/LuxR 型QS，可調(diào)節(jié)CPS、菌毛的合成，SmcR是細菌QS 的主要調(diào)節(jié)因子。據(jù)Kim 等報道，抑制SmcR 活性的小分子可抑制創(chuàng)傷弧菌生物膜的擴散，從而抑制對宿主的致病性，可猜測創(chuàng)傷弧菌QS與其在宿主生物膜中的分離有一定關系［9］。創(chuàng)傷弧菌總體毒力調(diào)節(jié)因子有cAMP-cAMP 受體蛋白（CRP）和毒力調(diào)節(jié)因子AphB，CRP 可影響編碼VVC、VVP 等基因的表達，阻遏代謝，AphB 可調(diào)控吸收和代謝相關基因，控制細胞生長。KIM 等［10］發(fā)現(xiàn)，AphB 可抑制人腸上皮細胞中促炎細胞因子IL-8的產(chǎn)生，使機體炎癥反應增強。VVH 通過與細胞膜結合形成孔隙并激活宿主炎癥反應，具有強大的溶血性和細胞溶解活性，并有助于細菌從腸道侵入血液。

1.3 感染治療方法 創(chuàng)傷弧菌感染起病急驟、病情兇險。臨床研究表明，早期感染需強有力的抗菌藥物治療，必要時清創(chuàng)和截肢。有研究表明，創(chuàng)傷弧菌對多種抗菌藥物比較敏感，可使用第三代頭孢菌素如頭孢噻肟、四環(huán)素類如米諾環(huán)素和喹諾酮類抗菌藥物，嚴重感染應聯(lián)合應用上述藥物。目前，針對創(chuàng)傷弧菌研發(fā)的新藥有DIDS，一種經(jīng)典的氯通道抑制劑，顯著降低了創(chuàng)傷弧菌RtxA1 誘導的細胞毒性［11］。對于傷口感染需進行創(chuàng)面清創(chuàng)、壞死筋膜炎切開減張術甚至截肢等早期手術處理。且根據(jù)最新臨床研究，早期血漿置換對創(chuàng)傷弧菌膿毒癥有幫助［12］。

2 副溶血性弧菌的分布分型、致病機制及感染治療方法

2.1 分布分型 副溶血性弧菌廣泛分布于沿海、海洋和河口環(huán)境，在亞洲、歐洲、美洲國家均有分布，較少分布于炎熱、干旱的非洲國家。副溶血性弧菌分布濃度與季節(jié)相關，通常在溫度較高的夏季濃度高，但其生長繁殖及分布濃度與溫度的相關性較復雜，還需考慮地理位置不同帶來的氣候、濕度等差異。副溶血性弧菌的分型鑒定主要采用PCR 法依據(jù)其特異性的不耐熱溶血素（TLH）編碼基因，及其致病基因—耐熱性溶血素（TDH）編碼基因和耐熱性溶血素相關毒素（TRH）編碼基因進行基因分型鑒定［13］。

2.2 致病機制 副溶血性弧菌可引起以水樣腹瀉和腹部陣發(fā)性絞痛為主要癥狀的急性腸胃炎；對免疫低下者可引起膿毒癥；也可因為其他組織病變，如大皰性皮膚病、類風濕關節(jié)炎和反應性關節(jié)炎。副溶血性弧菌致病機制的相關研究主要集中在黏附相關蛋白、細胞毒性、宿主防御、分泌系統(tǒng)等方面。

2.2.1 黏附相關蛋白 副溶血性弧菌的黏附相關蛋白為血凝素、烯醇化酶等黏附因子。

2.2.2 細胞毒性 副溶血性弧菌分泌溶血素、蛋白酶、尿素酶和脂多糖（LPS）等產(chǎn)生對細胞的毒力作用。副溶血性弧菌溶血素按照耐熱程度分為TDH、TRH、TLH，分別由tdh、trh、tlh基因編碼。ZHANG 等［14］發(fā)現(xiàn)，tdh2的轉(zhuǎn)錄抑制因子CalR 可抑制副溶血性弧菌的溶血功能，為治療提供新的靶點。副溶血性弧菌發(fā)揮毒力作用的蛋白酶主要為金屬蛋白酶（VPP）和絲氨酸蛋白酶，VPP 與VVP功能相似但其具體調(diào)控機制仍不明確。絲氨酸蛋白酶切割蛋白質(zhì)中肽鍵使蛋白質(zhì)失活，主要種類為VPP1/蛋白酶A、VpSP37、PrtA。副溶血性弧菌尿素酶可催化尿素水解生成氨與二氧化碳。據(jù)CAI 等早期實驗，分離的副溶血性弧菌的尿素酶可引起腸液積聚，并在乳鼠實驗中呈陽性證實尿素酶的毒力作用［15］。BANDEKAR 等［16］發(fā)現(xiàn)，副溶血性弧菌LPS 可激活小鼠腹腔巨噬細胞的活性，激發(fā)炎癥反應。

2.2.3 宿主防御 副溶血性弧菌通過細胞壁主要成分Omp 進行宿主防御，Omp 在菌體自身的穩(wěn)定性和物質(zhì)運輸過程中起著關鍵作用。脂多糖運輸?shù)鞍譊（LptD）是一種必需Omp，ZHA 等［17］將小鼠接種LptD 疫苗，產(chǎn)生了對于副溶血性弧菌100%的免疫保護，提示LptD 可作為疫苗抗原和免疫靶點選擇。

2.2.4 分泌系統(tǒng) 副溶血性弧菌的細菌分泌系統(tǒng)主要由Ⅲ型分泌系統(tǒng)（T3SS）發(fā)揮作用，分別有T3SS1，T3SS2 兩套T3SS，T3SS1 可誘導細胞毒性，其相關調(diào)節(jié)因子Cadc 蛋白和毒力表達調(diào)控（toxR）蛋白可提供相關治療靶點，T3SS2 與引起急性胃腸炎有關。

2.3 感染治療方法 副溶血性弧菌感染輕癥不需治療，但患者需補充大量液體以補充因腹瀉而流失的水分。發(fā)高燒或有潛在疾病的患者應口服多西環(huán)素或喹諾酮類抗生素治療，也可聯(lián)合用藥。輕度傷口感染和菌血癥通常不需治療，因為副溶血性弧菌感染具有自限性。對于嚴重的傷口感染或膿毒癥，可使用強力霉素和第三代頭孢菌素，壞死性筋膜炎患者則需手術清創(chuàng)。副溶血性弧菌和銅綠假單胞菌有類似的耐藥機制，但具體機制仍需進一步研究。副溶血性弧菌感染的新藥研究方向主要在抑制鞭毛生物合成、生物膜形成、Ⅲ型效應因子分泌和相關基因的轉(zhuǎn)錄，以及參與群體感應和毒素產(chǎn)生調(diào)節(jié)的基因的轉(zhuǎn)錄等方面。檸檬醛、抗菌肽、納米銀、噬菌體等在治療副溶血性弧菌感染上有前景［18-21］。

3 霍亂弧菌的分布分型、致病機制及感染治療方法

3.1 分布分型 霍亂弧菌廣泛分布于非洲、美洲、亞洲、中東等全球多個國家及地區(qū)，其數(shù)量增減與季節(jié)相關，5、6 月因氣溫升高和降水量增多，霍亂弧菌繁殖增多。自然災害的發(fā)生也可使霍亂弧菌分布發(fā)生變化，在颶風、海嘯、地震、泥石流等自然災害侵襲的地區(qū)易發(fā)生較大規(guī)模的霍亂爆發(fā)?；魜y弧菌中主要致病菌為o1血清群及o139血清群，采用玻片凝集試驗區(qū)分此兩種血清型霍亂弧菌，不同血清型的霍亂弧菌可與o1、o139 診斷血清分別產(chǎn)生凝集現(xiàn)象。此外，基于PCR 法的基因分型鑒定應用較為廣泛，主要以霍亂弧菌的毒素基因霍亂毒素基因、毒力協(xié)同調(diào)節(jié)菌毛基因、o 抗原基因、外膜蛋白基因、toxR基因等作為檢測靶基因［22］。

3.2 致病機制 霍亂弧菌可引起以急性腹瀉為主要癥狀的腸道傳染病—霍亂，臨床表現(xiàn)為上吐下瀉、排泄物呈“米泔水樣”且含大量弧菌，如不及時治療，易致患者大量脫水最終死亡。霍亂弧菌致病機制的相關研究主要集中在黏附相關蛋白、細胞毒性、攝鐵系統(tǒng)、宿主防御、毒力調(diào)控等方面。

3.2.1 黏附相關蛋白 霍亂弧菌主要由Ⅳ型菌毛、鞭毛、生物膜相關蛋白1、生物膜結構調(diào)節(jié)劑C發(fā)揮黏附作用。FLOYD 等［23］提出3"，5"-環(huán)狀二胍酸鹽（c-di-GMP）可通過調(diào)節(jié)菌毛伸展影響霍亂弧菌定植能力的模型，為霍亂弧菌感染提供新的治療思路。

3.2.2 細胞毒性 霍亂弧菌通過分泌霍亂毒素（CT）、霍亂弧菌溶細胞素（VCC）、Rtx、腸毒素、封閉帶毒素、Cholix毒素、MARTX、血凝素蛋白酶、甘露糖敏感血凝素等造成對細胞的毒力作用。CT 由ctxAB基因編碼，其釋放到小腸可引起腹瀉，且CT 可轉(zhuǎn)化為CTXφ 感染新的霍亂弧菌株。VCC 是一種膜損傷蛋白毒素，可在腸上皮細胞引發(fā)炎性反應，OU 等［24］早期研究發(fā)現(xiàn)霍亂弧菌蛋白酶可分解VCC 消除炎癥反應，為治療霍亂弧菌感染提供思路。霍亂弧菌RTX 毒素由rtxA基因編碼，其相關調(diào)節(jié)機制目前尚不明確。

3.2.3 攝鐵系統(tǒng) 霍亂弧菌攝鐵系統(tǒng)機制與創(chuàng)傷弧菌類似，通過鐵轉(zhuǎn)運蛋白攝取鐵。

3.2.4 宿主防御 霍亂弧菌通過氨基?；c環(huán)狀GMP-AMP 合成酶（cGAS）/干擾素基因刺激蛋白（STING）通路進行宿主防御。BENGOECHEA［25］發(fā)現(xiàn)，LPS 氨基酰化在霍亂弧菌對抗菌肽的耐藥性中起著關鍵作用，但具體機制尚不明確。cGAS-STING通路通過cGAS 蛋白感知DNA 后產(chǎn)生cGAMP 信號分子，與STING 蛋白結合并激活免疫反應進行宿主防御［26］。

3.2.5 毒力調(diào)控 霍亂弧菌QS調(diào)節(jié)因子為霍亂自身誘發(fā)因子-1 和自身誘發(fā)因子-2，可作預防霍亂感染的治療靶點選擇?；魜y弧菌發(fā)揮主要作用的細菌分泌系統(tǒng)類型為T6SS，STEVEN 等［27］實驗揭示T6SS效應蛋白VgrG-3 可裂解細菌細胞壁骨架結構，但目前對霍亂弧菌T6SS遺傳調(diào)控、效應因素機制尚不明確?；魜y弧菌主要由ToxR 轉(zhuǎn)錄因子進行毒力調(diào)控作用，其可調(diào)控CT 的產(chǎn)生，還可控制ompU和ompT基因的表達。

3.3 感染治療方法 霍亂弧菌感染引起的霍亂可并發(fā)脫水和電解質(zhì)紊亂，補液對其治療至關重要，治療初期即應充分補液，可口服補液輔以靜脈補液。營養(yǎng)干預措施包括在糾正體液不足后立即恢復高能量飲食，以防止營養(yǎng)不良及包括低鉀血癥和低血糖在內(nèi)的即時并發(fā)癥；對于嚴重營養(yǎng)不良者和腹瀉的兒童，建議鋅治療。一旦初期體液充足、嘔吐癥狀糾正，即可采用阿奇霉素和環(huán)丙沙星等進行抗生素治療以加速康復。霍亂預防重在接種疫苗，目前有兩種口服霍亂疫苗，并在積極開發(fā)新的疫苗。

4 銅綠假單胞菌的分布分型、致病機制及感染治療方法

4.1 分布分型 銅綠假單胞菌屬于假單胞菌產(chǎn)色素細菌屬，在海水中廣泛分布，其產(chǎn)生的色素可減輕陽光輻射造成的傷害，故大多生活在海水表層。根據(jù)銅綠假單胞菌菌落形態(tài)及是否產(chǎn)生藻酸鹽形成生物膜而分為黏液型和非黏液型，并且兩種形態(tài)在一定條件下可相互轉(zhuǎn)化。對于銅綠假單胞菌的分型鑒定，可使用按國際抗原分型系統(tǒng)制備的標準血清進行玻片凝集實驗，還可應用抗菌譜、分子分型等方法。具體方法為隨機擴增多態(tài)性DNA，多位點序列分型，腸桿菌基因間重復共有序列PCR，多位點可變數(shù)目串聯(lián)重復序列分析等，對銅綠假單胞菌的acsA、aroE、guaA、mutL、nuoD、ppsA、trpE等基因進行分型鑒定［28］。

4.2 致病機制 銅綠假單胞菌可感染人體的任何部位，是引發(fā)院內(nèi)感染的主要致病菌，可引起傷口感染、呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、腹膜炎等。海洋途徑感染主要可導致傷口感染和膿毒癥，造成急性或慢性感染，嚴重可致機體死亡。銅綠假單胞菌屬假單胞菌屬，其致病機制與創(chuàng)傷弧菌既有相似之處又有差異，致病機制的相關研究主要集中在黏附相關蛋白、細胞毒性、宿主防御、分泌系統(tǒng)、毒力調(diào)控等方面。

4.2.1 黏附相關蛋白 銅綠假單胞菌黏附相關蛋白為菌毛、鞭毛等黏附素，通過吸附于細胞表面并分泌大量黏多糖使細菌黏附進入，且具有毒力作用，可抑制細胞免疫反應。

4.2.2 細胞毒性 銅綠假單胞菌中發(fā)揮毒力作用的因子主要是外毒素A（ETA）、蛋白酶LasB 和磷脂酶C。JENKINS 等［29］報道，ETA 可誘導肥大細胞凋亡。LasB 是一種金屬蛋白酶，可分解彈性組織，水解胞外基質(zhì)，破壞細胞正常生理功能。

4.2.3 宿主防御 在銅綠假單胞菌中，主要是藻酸鹽起到宿主防御功能，具體作用如下：保護于細菌表面，減少與免疫攻擊復合物和抗生素的接觸；使銅綠假單胞菌黏附力增強；形成凝膠狀基質(zhì)連接細胞，以形成較厚生物膜。銅綠假單胞菌攝鐵系統(tǒng)機制與創(chuàng)傷弧菌類似。

4.2.4 分泌系統(tǒng) 銅綠假單胞菌中有T3SS 和T6SS 兩種細菌分泌系統(tǒng)，T3SS 可影響機體免疫反應，對機體造成持續(xù)易感，是銅綠假單胞菌致病過程發(fā)揮作用的主要分泌系統(tǒng)。已確定T3SS 4 個相關的效應物-ExoY、ExoS、ExoT、ExoU。ExoY 是宿主因子依賴性腺苷酸環(huán)化酶，可改善血管滲透性，破壞肌動蛋白細胞骨架；ExoS 可抑制細胞遷移，誘導細胞凋亡；ExoT 能抑制細胞運動和分裂，誘導細胞死亡；ExoU 可分解胞膜磷脂，裂解細胞［30］。對T6SS研究較少，其致病機制為細菌外膜受到膜擾動后分泌釋放效應蛋白殺傷宿主細胞，可介導銅綠假單胞菌對外源基因的免疫防御機制，使自身排斥外源基因。

4.2.5 毒力調(diào)控 銅綠假單胞菌特有QS-喹諾酮信號（PQS）系統(tǒng)，PQS 可調(diào)節(jié)多種毒力因子合成，在銅綠假單胞菌感染肺部及慢性化發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

4.3 感染治療方法 銅綠假單胞菌感染早期應用抗生素治療，輕癥可單用β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類，嚴重者應β-內(nèi)酰胺與氨基糖苷聯(lián)合用藥或單用環(huán)丙沙星。重癥患者首先應選擇廣譜的強力抗菌藥，而后根據(jù)病原學培養(yǎng)結構調(diào)整抗菌藥物，據(jù)早期臨床統(tǒng)計，此種治療方法患者病死率明顯低于初始治療錯誤者［31］。與單藥治療相比，聯(lián)合用藥治療銅綠假單胞菌的初始治療可能更有效。這提示大量醫(yī)院感染中耐多藥銅綠假單胞菌的流行，迫切需要開發(fā)針對此類細菌的抗菌素耐藥性替代療法。目前，針對QS 及其相關調(diào)控因子的抑制劑已被開發(fā)并開始治療銅綠假單胞菌感染，同時干擾T3SS 和T6SS 關鍵調(diào)控因子也是治療銅綠假單胞菌感染的潛在策略［32］。毒力調(diào)控因子（如VqsM、AlgR、CdpR、RpoN、CysB、AnvM 和VqsR）也可成為抑制銅綠假單胞菌毒力的潛在藥物靶點。噬菌體、疫苗和抗菌肽在治療銅綠假單胞菌感染上具有前景。

綜上所述，海洋致病菌分布廣泛，且接觸或食用攜帶有海洋致病菌的海水與水產(chǎn)品便可感染，危害沿海居民身體健康及影響水產(chǎn)品養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展。海洋致病菌多分布于沿海、海洋和河口環(huán)境，常使用定性PCR 法根據(jù)其基因型進行分型鑒定，各種海洋致病菌致病機制既有相似之處又有獨到之處，目前研究集中在黏附相關蛋白、細胞毒性、宿主防御、攝鐵系統(tǒng)、分泌系統(tǒng)、毒力調(diào)控等方面，但一些機制尚不明確，如對Tad pili 保護創(chuàng)傷弧菌免受補體攻擊的機制尚不深入，對副溶血性弧菌定植于腸道的機制了解甚少，霍亂弧菌RTX 毒素的調(diào)節(jié)機制仍未知，霍亂弧菌T6SS 遺傳調(diào)控、效應因素機制尚不明確。海洋致病菌的臨床治療方面現(xiàn)仍停留于抗感染治療，相應靶點藥物較少，可依據(jù)新的靶點探索治療藥物和疫苗，如tdh2轉(zhuǎn)錄的抑制因子CalR，創(chuàng)傷弧菌感染的疫苗抗原和免疫靶點選擇-LptD，影響霍亂弧菌定植能力的治療的靶點選擇c-di-GMP，相關黏附因子、毒力因子的基因靶點等，為治療和預防海洋致病菌感染提供有效途徑。