腫瘤患者抗PD-1/PD-L1治療繼發(fā)瘙癢管理的循證實踐

徐蕾，胡雁，陳怡雯，倪麗萍，陳瑜

(1.復旦大學護理學院 復旦大學 JBI循證護理中心，上海200032；2.復旦大學附屬中山醫(yī)院 腫瘤內科，上海 200032)

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)已成為腫瘤免疫治療的重要手段[1]，其中程序細胞死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)及其配體(PD-1 ligand，PD-L1)的發(fā)現(xiàn)使免疫治療在近年來得到了快速發(fā)展。抗PD-1/PD-L1治療的適應證包括轉移性非小細胞肺癌、胃腺癌、腎細胞癌、惡性黑色素瘤、尿路上皮癌等[2-3]。盡管ICIs有很多的臨床療效，但它的使用與作用機制有關的免疫相關不良反應(immune-related adverse effects，irAEs)有關，可影響多個器官，最常見的是皮膚、胃腸道、肺等。免疫相關皮膚不良反應(immune-related cutaneous adverse events，irCAEs)是最早出現(xiàn)的不良反應，有28%～50%患者出現(xiàn)不同程度的皮膚瘙癢[4]、皮疹和濕疹等。瘙癢可伴發(fā)或不伴發(fā)皮疹，雖然其嚴重程度低于1%，但影響了11%～21%的患者[4-5]。隨著ICIs應用越來越多，臨床人員必須了解與這些藥物相關癥狀的推薦治療及管理監(jiān)測方法。目前我國護理人員對于管理PD-1/PD-L1抑制劑的使用引起的皮膚瘙癢癥的最佳證據(jù)并不清楚。本項目以基于證據(jù)的持續(xù)質量改進模式[6]為指導，用科學的護理管理方法解決患者皮膚瘙癢癥的問題，從而提升護理質量。

1 對象與方法

1.1 研究對象 便利抽樣選取上海市某三級甲等綜合醫(yī)院腫瘤內科護士6名，均為女性，學歷本科，其中主管護師1名，護師5名。納入2021年11月至2022年4月的60名接受抗PD-1/PD-L1治療的惡性腫瘤住院患者為研究對象。采用非同期臨床對照試驗設計將其分為觀察組(2022年2-4月)30名和對照組(2021年11月至2022年1月)30名。納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)經(jīng)病理或細胞學及影像學確診為惡性腫瘤患者，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期；(3)接受抗PD-1/PD-L1治療，且出現(xiàn)瘙癢癥狀時間小于1周；(4)無嚴重心、腦疾患；(5)自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：(1)有溝通、認知功能障礙；(2)合并其他原發(fā)腫瘤；(3)有皮膚病史。剔除標準：(1)隨訪期間死亡或失訪；(2)中途退出本研究。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(B2022-071R)。

1.2 研究方法 本研究以基于證據(jù)的持續(xù)質量改進模式[6]，按照證據(jù)獲取、現(xiàn)狀審查、證據(jù)引入、效果評價4個階段進行證據(jù)轉化與實踐。

1.2.1 組建循證實踐團隊 循證實踐團隊成員詳細情況,見表1。

表1 循證實踐團隊

1.2.2 證據(jù)獲取 使用澳大利亞JBI臨床證據(jù)實踐應用系統(tǒng)(Joanna Briggs Institute Practical Application of Clinical Evidence System，JBI PACES)，證據(jù)獲取自JBI 證據(jù)總結數(shù)據(jù)庫[7]，此證據(jù)總結是基于文獻的結構化檢索和選定的循證衛(wèi)生保健數(shù)據(jù)庫，包含的證據(jù)來自6篇高質量的臨床指南[1,8-12]，推薦等級均為B級。由循證實踐小組通過對腫瘤學專家、皮膚學專家、臨床醫(yī)護人員、患者及家屬等關鍵利益相關人的咨詢訪談與證據(jù)總結等明確證據(jù)實施前的6條審查指標。經(jīng)過循證實踐小組對證據(jù)的可行性、適宜性、臨床意義及有效性的FAME分析，最終納入8條證據(jù)進入臨床實踐，制訂了6條審查指標，見表2。

表2 證據(jù)、審查指標及審查方法

1.2.3 現(xiàn)狀審查 根據(jù)審查指標編制現(xiàn)狀審查表，由循證實踐小組2名研究護士通過現(xiàn)場訪談、現(xiàn)場查看、查閱醫(yī)療護理記錄等方式對審查指標進行審查。對符合審查指標內容的視為依從，不符合的視為不依從，審查指標5的依從率為60.00%，其余審查結果見表3。

1.2.4 證據(jù)引入 循證實踐小組采用專家咨詢和利益相關者訪談的方法，根據(jù)現(xiàn)狀審查結果，從證據(jù)層面、潛在采用者層面和實際環(huán)境層面分析出5條障礙因素、7條促進因素，并制定了12條行動策略(見表3)，實施的變革措施包括以下幾個方面。

表3 審查結果及障礙因素、促進因素、行動策略

1.2.4.1 培訓相關人員 由腫瘤學醫(yī)生及科室培訓護士定期對護士進行免疫治療相關知識、評估方法、管理措施等進行培訓。(1)免疫治療相關知識培訓，內容詳見行動策略。(2)評估方法主要采用美國國立癌癥研究所CTCAE的皮膚不良反應的評估方法。護士能夠評估瘙癢癥狀的等級，瘙癢可表現(xiàn)為輕度、中度或重度，并分為1～3級(G1～G3)以表明嚴重程度[11]。分級是根據(jù)病灶覆蓋占體表面積(body surface area，BSA)的百分比進行；G1：10%BSA，有或無癥狀；G2：10～30%BSA伴有或不伴有癥狀，或限制工具性日常活動，或病變覆蓋>30%BSA伴有或不伴有輕微癥狀，不限制工具性日常生活能力；G3：病變覆蓋>30%BSA，伴有中度或重度癥狀，工具性生活自理能力受限[8,10]。(3)主要管理措施包括：①給予患者及其照護者最新的免疫療法相關教育，包括免疫療法的作用機制，在治療開始前、整個治療過程和生存期可能發(fā)生的irCAEs癥狀[1]；②在每次治療前對患者進行基線評估，進行全身皮膚檢查包括黏膜檢查，并根據(jù)皮損的覆蓋范圍給予皮膚毒性分級，并且評估患者既往炎性皮膚病病史[8,10-11]；③密切監(jiān)測瘙癢患者，并根據(jù)皮損覆蓋范圍評估皮膚毒性，對瘙癢癥狀進行分級，高度懷疑與免疫治療相關的新癥狀[8,10-11]；④瘙癢癥G1或G2級患者應繼續(xù)免疫治療[1,12]；對于瘙癢G3級患者應立即遵醫(yī)囑停止免疫治療及皮膚科相應會診[1,9-12]；遵醫(yī)囑給予口服抗組胺藥及其他中效至高效外用皮質類固醇等[8-11]；⑤對于治療結束居家患者，每周進行電話隨訪評估患者癥狀[8]。

1.2.4.2 補充完善患者皮膚相關不良反應宣教內容，擴展多種醫(yī)患交流形式 根據(jù)臨床實踐指南等證據(jù)總結，對科室現(xiàn)有免疫相關不良反應教育內容進行補充，增加皮膚相關不良反應類別、癥狀表現(xiàn)、處理方法等內容。教育材料包括紙質版宣教手冊、科室微信公眾號宣教內容以及動畫視頻宣教內容。教育形式包括護士患者面對面交流、科室小型培訓會、線上公眾號學習、醫(yī)護人員在線直播互動等形式。

1.2.4.3 制訂評估與管理免疫治療患者的工作流程 (1)入院患者：接受抗PD-1/PD-L1治療患者進行健康教育，并發(fā)放紙質版教育手冊，指導患者關注科室微信公眾號及查閱宣教內容方式、收看在線直播方法。(2)CTCAE評估：做CTCAE入院基線評估記錄及醫(yī)生進行評級復核；住院期間，給予患者每日評估，使用皮膚不良反應記錄單進行記錄。內容包括患者入院時間、治療時間、治療方案、第幾次治療、皮膚瘙癢分級、斑丘疹分級、有無藥物對癥治療、治療是否繼續(xù)、有無皮膚科會診情況及醫(yī)囑情況等。(3)CTCAE等級管理：患者出現(xiàn)瘙癢分級變化時給予等級更改，及時記錄并通知醫(yī)生進行評級復核，遵醫(yī)囑給予處理措施并記錄，在護士交接班時再次評估患者癥狀等級并記錄，應用癥狀管理培訓的方法對患者進行管理。(4)出院患者：預約下次治療時間，給予出院宣教，指導患者出院后報告癥狀方式及護士對其進行電話隨訪時間。

1.2.5 質量控制 由循證實踐小組負責人、護士長及培訓護士組成質量控制小組，每周對護理記錄抽查一次，對患者進行訪談。交接班時由護士長對護士進行提問。每月科室護士培訓后對其進行提問考核，針對存在問題進行強化培訓。

1.2.6 效果評價 比較證據(jù)應用后患者前后皮膚瘙癢等級的改變、皮膚藥物治療率(皮膚藥物治療人數(shù)/總人數(shù)×100%)、皮膚科會診率(皮膚科會診人數(shù)/總人數(shù)×100%)、免疫治療暫停率(免疫治療暫停人數(shù)/總人數(shù)×100%)等。比較護士證據(jù)應用的依從率變化。

1.2.7 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用頻數(shù)、百分率進行描述性分析，采用Fisher精確概率法進行χ2檢驗比較證據(jù)應用前后患者評價指標及護士對證據(jù)的執(zhí)行依從情況是否有差異，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 研究對象的一般情況 本研究基線審查階段及證據(jù)應用階段分別納入6名護士，兩組護士在職稱、學歷上比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。分別納入30例接受抗PD-1/PD-L1治療患者?；€審查階段：納入男23例、女7例；年齡29～76歲，平均(59.83±11.33)歲；診斷均為消化道惡性腫瘤；已經(jīng)接受抗PD-1/PD-L1治療的次數(shù)為2～21次。證據(jù)應用階段：納入男23例、女7例；年齡33～78歲，平均(57.64±10.23)歲；診斷均為消化道惡性腫瘤；已經(jīng)接受抗PD-1/PD-L1治療的次數(shù)為4～22次?；颊呷虢M時均有G1級或以上的瘙癢癥狀，循證實踐前后兩組患者在年齡、治療時間、瘙癢等級等比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

2.2 接受抗PD-1/PD-L1治療患者皮膚瘙癢發(fā)生情況 對照組瘙癢G1有22例(73.3%)，瘙癢G2/G3有8例(26.7%)；觀察組瘙癢G1有14例(46.7%)，瘙癢G2/G3有2例(6.7%)；雖然兩組皮膚瘙癢發(fā)生率均有所下降，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.231，P=0.46)。

2.3 接受抗PD-1/PD-L1治療患者皮膚治療藥物治療情況 瘙癢用藥情況：對照組用藥例數(shù)為8例(26.7%)，觀察組為5例(16.7%)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.884，P=0.35)；斑丘疹藥物治療情況：對照組用藥例數(shù)為8例(26.7%)，觀察組為5例(16.7%)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.884，P=0.35)。

2.4 腫瘤內科護士對證據(jù)應用執(zhí)行的依從情況 證據(jù)應用后，腫瘤內科護士對6條審查指標的依從率均為100%，證據(jù)應用的執(zhí)行依從率均較應用前有所提高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。

3 討論

3.1 腫瘤內科護士對免疫治療患者的管理現(xiàn)狀與證據(jù)存在差距 基線審查結果的依從率均較低，說明護士對患者的irCAEs管理的臨床實踐與最佳證據(jù)存在差距。目前對于此類患者的irCAEs護理原則是要盡早處理，做好皮膚保護、減少刺激、舒緩不適等[14-15]。irAEs較多且管理復雜，有些易觀察、可評級監(jiān)測的癥狀可以由護士進行管理，這樣護士既可以及時發(fā)現(xiàn)患者癥狀等級的變化，也可以提前起到預警監(jiān)測作用，尤其在患者兩個療程間居家隨訪階段，可監(jiān)測患者的癥狀變化，患者出現(xiàn)癥狀變化也可電話自我報告給隨訪護士。雖然患者皮膚瘙癢及皮疹的發(fā)病率很高，但多數(shù)并不影響抗PD-1/PD-L1的繼續(xù)治療，有的irCAEs還可預測PD-1/PD-L1抑制劑的臨床療效[16]，所以早期識別和管理有助于更精確的診斷和治療，避免影響腫瘤治療進程及減少對患者生活質量的負性影響[17]。

3.2 循證護理實踐可以提高護士的預警管理能力，改善患者結局，提高精準護理質量

3.2.1 消除障礙因素，促進證據(jù)臨床轉化 本項目主要障礙因素為兩個方面:一個是患者健康教育內容和形式方面，循證實踐小組根據(jù)文獻及臨床指南的證據(jù)內容，對教育材料進行了更新，并定期在科室微信公眾號上進行更新宣傳，將圖片及視頻結合，便于年齡較大患者居家閱讀與觀看。增加了公眾號上預告醫(yī)患互動直播活動形式，增加醫(yī)患交流機會。二是護士工作職責與流程方面。CTCAE等級評估及管理尚未明確是否屬于護士工作職責范圍，護士不能及時給予患者預防性評估等級和做出預警處理。針對此問題，循證小組在科室主任、護士長等領導的支持下，制訂出護士評估與管理免疫治療患者的工作職責與流程，在科室制度上規(guī)范了護士的工作內容。每月由醫(yī)生及培訓護士對科室護士進行CTCAE等級評估的培訓與irCAEs的管理策略的培訓，希望借此制度的建立，護士能夠掌握更多irCAEs的評估方法及管理方法，能夠及時給予患者從入院到出院期間更全面、精準的癥狀預警及管理。

3.2.2 提高護理管理質量，改善患者結局 項目選取的研究對象均為已出現(xiàn)瘙癢和(或)伴斑丘疹的患者。本研究結果顯示，護士應用最佳證據(jù)的管理實踐可以降低患者不良反應的等級，短期內改善患者的臨床結局。有少量研究[18-19]表明，對癥護理會減輕患者的皮膚不良反應，但目前此類干預性研究較少。雖然瘙癢等級、藥物治療率有所下降但無統(tǒng)計學差異，可能與本研究的樣本量較小、ICIs治療時間較長本項目時間較短有關，未來仍需大樣本的臨床隨機對照試驗進行驗證。護士對于證據(jù)應用的依從率均有較大提升，護士能夠接受整合評級系統(tǒng)后的工作流程。從入院到居家隨訪階段對每個負責的患者做到了精準管理。此外，患者的健康教育形式也變成了多種渠道的獲取與醫(yī)患交流，尤其在新冠疫情期間，這也可能是患者結局得到改善的原因之一。

4 小結

隨著PD-1/PD-L1抑制劑適應證的擴大，此類治療人群數(shù)量將會逐步增加，患者面臨的irAEs問題也會越來越多且復雜。本研究結合皮膚瘙癢癥狀等管理問題，通過障礙因素、促進因素的分析制訂了實踐行動策略，有效地促進了證據(jù)向臨床轉化，通過最佳實踐證據(jù)的應用，規(guī)范了護士實施皮膚瘙癢管理的行為，提高了護理管理質量，改善了患者的臨床結局。由于本項目受新冠疫情影響，循證實踐時長有限、樣本量有限，故今后仍需擴大樣本量及研究時長考查循證實踐的長期效果。