熊去氧膽酸對極低出生體重兒胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積的療效

蘭 靜 何秉燕

武漢大學(xué)中南醫(yī)院兒科 湖北 武漢 430071

隨著社會醫(yī)療水平的提高，早產(chǎn)兒存活率大幅提升，在早產(chǎn)兒的治療過程中，胃腸外營養(yǎng)（paren?teral nutrition,PN)有著關(guān)鍵作用，尤其是對極低出生體重兒（體重<1 500 g）和早期早產(chǎn)兒（胎齡<32周）。研究表明，胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積(paren?teral nutrition associated cholestasis,PNAC)是早產(chǎn)兒長期（≥14 d）使用胃腸外營養(yǎng)的常見并發(fā)癥，在極低出生體重的早產(chǎn)兒中尤為常見［1］；出生體重<1 000 g 的患兒膽汁淤積的發(fā)生率高達(dá)50%，這與長期胃腸外營養(yǎng)導(dǎo)致腸道黏膜損傷等相關(guān)［2］；患兒長期在饑餓狀態(tài)下，腸道菌群中變形菌和放線菌較多，而其外膜中的脂多糖可激活肝臟的Kupfer 細(xì)胞，導(dǎo)致肝臟細(xì)胞發(fā)生損傷［3］；同時，饑餓狀態(tài)會抑制膽囊收縮素等的分泌，膽汁流動、膽囊收縮和腸道運動的刺激減少，導(dǎo)致膽汁淤積和細(xì)菌過度生長，進(jìn)一步加重肝臟細(xì)胞損傷［2］。而肝臟內(nèi)膽汁鹽的異常積累會導(dǎo)致肝臟細(xì)胞膜和細(xì)胞器的破壞，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、炎癥，最終發(fā)生肝臟纖維化［4］。

本研究收集自2017年1月至2020年12月入住武漢大學(xué)中南醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（neonatal in tensive care unit，NICU），胎齡<32 周且出生體重<1 500 g，臨床診斷為PNAC 的68例患兒資料（診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)參考相關(guān)研究［5］），分析熊去氧膽酸對極低出生體重兒PNAC 的療效及副作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究對象為武漢大學(xué)中南醫(yī)院NICU2017年1月 至2020年1月收治出生體重<1 500 g 且胎齡<32 周，診斷符合PNAC 的68例早產(chǎn)兒，排除膽道閉鎖、先天性肝臟疾病、新生兒肝炎等，隨機(jī)分為觀察組34例，對照組34例，兩組患兒的母孕期情況、患兒出生時及出生后在院期間的基本情況無顯著差異（見表1 和表2）。本研究獲得所有患兒家屬知情同意，獲得武漢大學(xué)中南醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：2021042K）。

表1 兩組患兒母親孕期情況對比[例(%)]

表2 兩組患兒出生時及出生后基本情況對比

1.2 方法所有患兒出生2 h 內(nèi)入住NICU 并開始微量鼻飼喂養(yǎng)，靜脈營養(yǎng)及胃腸外喂養(yǎng)符合美國腸內(nèi)腸外營養(yǎng)學(xué)會2000年指南［5］中的規(guī)定。入選嚴(yán)格控制感染、盡快達(dá)到胃腸內(nèi)營養(yǎng)，診斷符合PNAC 診斷標(biāo)準(zhǔn)：接受PN 時間≥14 d，應(yīng) 用PN 前肝功能正常，血清總膽紅素（TB）≤85.5 μmol/L，直接膽紅素（DB）≥17.1 μmol/L 或血清TB>85.5 μmol/L 時，DB≥20%TB），觀察組加用熊去氧膽酸10 mg/kg，1 次/d，鼻飼或口服［6］至直接膽紅素降至正常范圍；對照組未加用熊去氧膽酸，定期復(fù)查肝腎功能電解質(zhì)，監(jiān)測患兒體重生長速度，觀察大小便性狀，隨訪患兒發(fā)育情況等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理采用Graphpad Prism 7 統(tǒng)計軟件，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料收集2017年1月至2020年12月、診斷符合PNAC、胎齡<32 周且出生體重<1 500 g的患兒，排除膽道閉鎖、先天性肝臟疾病、新生兒肝炎等，最終納入68例，隨機(jī)分為對照組和觀察組各34例，其 中 男 性50例（73.5%），女 性18例（26.5%）；胎齡最小為27 周，胎齡≤28 周患兒16例（23.5%），28 周<胎齡<32 周52例（76.5%），對照組與觀察組患兒胎齡及體重分布無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。超低出生體重兒（出生體重<1 000 g）3例（4.4%），極低出生體重兒（出生體重≥1 000～<1 500 g）65例（95.6%），對照組與觀察組患兒出生體重?zé)o統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。

2.2 可能影響PNAC 的因素對比分析觀察組和對照組患兒的胎齡、出生體重、性別、母孕期情況等，可以發(fā)現(xiàn)，兩組患兒母孕期高血壓、胎膜早破、胎盤異常、糖尿病、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積(intrahepat?ic cholestasis of pregnancy,ICP)、患兒出生時有無窒息、使用呼吸機(jī)情況、出生胎齡及體重、出生后住院期間感染情況、頭部有無出血及血制品使用情況等均未見明顯差異（P>0.05，見表1 和表2）。兩組患兒使用靜脈營養(yǎng)時間、開奶時間、出現(xiàn)膽汁淤積時間未見明顯差異（P=0.07）。

2.3 兩組患兒相關(guān)指標(biāo)的對比由表2 分析可見，觀察組患兒膽汁淤積發(fā)生時間、達(dá)到完全胃腸內(nèi)喂養(yǎng)時間與對照組相比，均無統(tǒng)計學(xué)差異。由表3 可見，觀察組患兒膽汁淤積持續(xù)時間明顯低于對照組；觀察組DB 峰值低于對照組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義；對于患兒肝功能，觀察組相對于對照組，ALT、AST、GGT、ALP、TBA、TB 的峰值均較低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，峰值較低，即發(fā)生肝損害較小；但是研究發(fā)現(xiàn)，兩組患兒在住院治療中，觀察組（19例，55.88%）患兒出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受或便秘/腹瀉者較對照組（12例，35.29%）多，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.62），這可能與熊去氧膽酸對患兒胃腸道的副作用相關(guān)；在門診隨訪過程中，PNAC 較重（DB 峰值>100 μmol/L，持續(xù)時間>3月）的患兒，出現(xiàn)牙釉質(zhì)發(fā)育不良，對照組6例（17.65%），觀察組5例（14.71%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.11）；我們發(fā)現(xiàn)這種患兒鈣磷乘積較低（觀察組2.91±0.09vs對照組2.46±0.12）（P=0.10），與同胎齡同體重?zé)oPNAC 患兒相比，25?羥維生素D3 含量較低，故需補(bǔ)充足量的維生素D，促進(jìn)骨發(fā)育；患兒出生后3月內(nèi)隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組［（19.25±0.73）g/d］患兒體重平均增長速度大于對照組［（14.90±0.62）g/d］，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.33）。

表3 兩組患兒肝功能、電解質(zhì)等指標(biāo)對比分析

3 討論

研究表明，對于極/超低出生體重兒及早期早產(chǎn)兒，胃腸外營養(yǎng)是提高其生存率的重要因素，但是長期胃腸外營養(yǎng)可損害腸道黏膜完整性，引起腸道炎癥、細(xì)胞因子釋放以及細(xì)菌對腸道的侵犯，干擾正常的腸?肝循環(huán)，引起肝臟細(xì)胞脂肪變性，導(dǎo)致PNAC，嚴(yán)重者甚至因肝損傷和腸道萎縮而導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥如肝硬化等［7，8］。PNAC 的發(fā)生率與患兒出生胎齡、體重、出生后靜脈營養(yǎng)使用時間等相關(guān)［9，10］。因此，在臨床上，我們對早期早產(chǎn)兒、極/超低出生體重兒等長期使用胃腸外營養(yǎng)的患兒進(jìn)行定期監(jiān)測肝功能，同時注意觀察患兒的大小便顏色、大便次數(shù)及性狀、隨訪其牙釉質(zhì)等發(fā)育情況，及時予以相應(yīng)的治療措施（口服熊去氧膽酸），從而降低患兒膽汁淤積的嚴(yán)重程度及可能帶來的發(fā)育異常。

目前對于PNAC 的治療是盡早停用靜脈營養(yǎng)，達(dá)到全胃腸內(nèi)營養(yǎng)，同時予以口服熊去氧膽酸促進(jìn)膽汁排泄。熊去氧膽酸用于治療PNAC 的共識有限，目前并無標(biāo)準(zhǔn)指南，但是，該藥物在嬰兒中具有良好的耐受性，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)［11，12］，其口服劑量范圍為10～20 mg/（kg?d），最長可使用12個月［6］。

膽汁酸參與的腸?肝循環(huán)在營養(yǎng)吸收及代謝調(diào)節(jié)中起著核心作用，膽汁酸的功能障礙、含量變化和腸?肝循環(huán)受損均可能導(dǎo)致膽汁淤積等疾?。?3］。熊去氧膽酸是一種具有利膽、抗炎和細(xì)胞保護(hù)特性的膽汁酸［14］，在人體的含量低，口服補(bǔ)充后可達(dá)到體內(nèi)膽汁酸的40%～50%，促進(jìn)膽汁排泄，調(diào)整脂質(zhì)代謝，從而降低膽汁酸水平，促進(jìn)膽汁流出，溶解膽栓；同時，熊去氧膽酸可以抑制腸道吸收膽汁酸，改變肝細(xì)胞內(nèi)膽汁酸的比例，保護(hù)肝細(xì)胞膜；口服補(bǔ)充外源性熊去氧膽酸，可取代體內(nèi)內(nèi)源性疏水性膽汁酸，成為總膽汁酸池的主要成分，促進(jìn)肝臟分泌可排泄膽汁酸鹽，直接保護(hù)肝細(xì)胞；熊去氧膽酸可以通過加速膽汁酸循環(huán)頻率、抑制腸道法尼醇X受體（FXR）信號傳導(dǎo)、降低成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）15/19 水平、顯著加速膽汁酸的腸?肝循環(huán)，進(jìn)而誘導(dǎo)肝臟中膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)［15］；熊去氧膽酸還可以保護(hù)受損的膽管細(xì)胞免受膽汁酸的毒性作用，抑制膽汁酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡［16］。

我科使用熊去氧膽酸治療PNAC 效果較好，這與Lewis 等［4］的研究一致；且能改善患兒的鈣磷代謝，改善患兒后期的生長發(fā)育。其中不足的是，本研究發(fā)現(xiàn)，口服熊去氧膽酸有一定的副作用，即患兒可能出現(xiàn)胃腸道癥狀（腹瀉或便秘），這可能與熊去氧膽酸參與調(diào)節(jié)機(jī)體的腸?肝循環(huán)有關(guān)，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，聯(lián)合口服益生菌可明顯改善此類癥狀；但未口服熊去氧膽酸的膽汁淤積患兒，因膽汁淤積導(dǎo)致的腸道炎癥、腸?肝循環(huán)紊亂，也出現(xiàn)此類癥狀，需口服益生菌改善胃腸道功能。