GnRH?a 聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)用于子宮內(nèi)膜異位癥的療效及對(duì)患者性激素水平和再妊娠的影響

閻 蓓 邸 石 代小燕 謝茂華 李哲鄖

武漢市第三醫(yī)院/武漢大學(xué)附屬同仁醫(yī)院 湖北 武漢 430060

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis,EMS）是一種多發(fā)于育齡期婦女的良性病變，其病情嚴(yán)重時(shí)則會(huì)造成月經(jīng)異常、不孕等嚴(yán)重后果［1］?，F(xiàn)階段，腹腔鏡術(shù)治療的創(chuàng)口小優(yōu)勢(shì)則可以降低感染等并發(fā)癥的發(fā)生率，安全性高，成為該病的首選治療方法［2］。但同時(shí)也存在殘留深部病灶、術(shù)后復(fù)發(fā)率較高的問(wèn)題，臨床上普遍采用與藥物聯(lián)合的方式治療EMS，可以有效控制病情［2］。最常用的藥物是促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH?a）、口服避孕藥、高效避孕藥、孕三烯酮等［3］。本文比較了EMS 患者腹腔鏡手術(shù)后分別應(yīng)用GnRH?a 及孕三烯酮對(duì)臨床癥狀、性激素水平變化、隨訪妊娠率和副反應(yīng)情況的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對(duì)象為2014年1月—2019年6月于武漢市第三醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱本院）就診、經(jīng)常規(guī)系統(tǒng)檢查、行腹腔鏡手術(shù)［且根據(jù)美國(guó)生殖協(xié)會(huì)制定的r?AFS（revised American Fertility Society）分期系統(tǒng)進(jìn)行分期］及病理檢查確診為盆腔子宮內(nèi)膜異位癥的128例患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①女方年齡<40歲，月經(jīng)規(guī)律，于月經(jīng)2～3 d 后行性激素檢查，提示卵巢儲(chǔ)備功能正常；②有明確的生育需求，且無(wú)盆腔結(jié)核、排卵障礙、子宮內(nèi)膜病變、子宮畸形及男方因素引起的不孕；③無(wú)GnRH?a 及孕三烯酮使用禁忌；④所有患者對(duì)該組研究的目的、方法、風(fēng)險(xiǎn)均完全知情同意，已通過(guò)本院倫理道德委員會(huì)審核。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有盆腔手術(shù)史者，或3 個(gè)月內(nèi)服用過(guò)激素藥物，肝腎功能異常者；②存在循環(huán)、免疫、血液、惡性腫瘤、精神等系統(tǒng)疾病者；③中途退出研究者。采用隨機(jī)數(shù)表法將其隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組64例，年 齡 為23～38（30.5±1.6）歲，患 病 時(shí) 間 為1～8（4.5±1.0）年；r?AFS 疾病分期：42例Ⅰ～Ⅱ期，22例Ⅲ～Ⅳ期。研究組64例，年齡為22～38（31.0±1.8）歲，患病時(shí)間為1～9（5.0±1.1）年；r?AFS 疾病分期：41例Ⅰ～Ⅱ期，23例Ⅲ～Ⅳ期。兩組患者的一般資料具有可比性（P>0.05）。

1.2 研究方法

1.2.1 手術(shù)方法 所有患者均接受常規(guī)子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡手術(shù)治療，手術(shù)原則：術(shù)中需盡可能地恢復(fù)患者盆腔正常解剖結(jié)構(gòu)。根據(jù)腹腔鏡所見(jiàn)制定手術(shù)方案：行盆腔粘連分解松解術(shù)、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)、盆腔內(nèi)膜異位病灶電凝術(shù)或異位結(jié)節(jié)切除術(shù)，輸卵管通液或傘端閉鎖者行造口術(shù)，生理鹽水腹腔沖洗。獲取的組織進(jìn)行術(shù)后病理學(xué)檢查。

1.2.2 術(shù)后處理 對(duì)照組：腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合孕三烯酮膠囊治療，其內(nèi)容為：在腹腔鏡手術(shù)治療后1～3 d，服用孕三烯酮膠囊（生產(chǎn)廠家：華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19980020），以口服方式，劑量為2.5 mg/次，每周治療2 次，持續(xù)治療6 個(gè)月。研究組：腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRH?a 治療，其內(nèi)容為：在腹腔鏡術(shù)后初次月經(jīng)的第2 天，初始皮下注射GnRH?a（生產(chǎn)廠家：杭州中肽生化有限公司；批號(hào)：180503），依據(jù)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)3.75 mg 的GnRH?a 與2 mL 的助懸劑相融合，1 次/月，持續(xù)治療半年。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床治療效果 對(duì)比臨床治療效果，于術(shù)后停藥且月經(jīng)恢復(fù)后，行常規(guī)婦科檢查，據(jù)癥狀（盆腔痛、性交痛、痛經(jīng)）及體征（盆腔觸痛、硬結(jié)）及B 超檢查盆腔腫塊改善情況評(píng)定療效，顯效：癥狀消失，盆腔腫塊消失；有效：癥狀較治療前明顯緩解，盆腔腫塊較治療前明顯縮?。粺o(wú)效：用藥前后癥狀及盆腔腫塊均無(wú)顯著改善?？傆行?顯效+有效。

1.3.2 性激素水平 對(duì)比各項(xiàng)性激素水平，分別于手術(shù)前月經(jīng)第3 天及術(shù)后藥物治療結(jié)束后，抽取患者靜脈血，檢測(cè)患者性激素水平，包括血清卵泡刺激素（follicle?stimulating hormone，F(xiàn)SH）、雌二醇（estradiol，E2）及 促 黃 體 生 成 素（luteotropic hor?mone，LH）水平。

1.3.3 術(shù)后2年內(nèi)的妊娠情況 對(duì)比術(shù)后2年內(nèi)的妊娠情況：治療結(jié)束后，每3 個(gè)月隨訪1 次患者的妊娠情況，共計(jì)隨訪12 個(gè)月，最后比較兩組患者的2年累積妊娠率。

1.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 對(duì)比不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中包括：體重增加，治療結(jié)束后體重增加>5%；肝功能異常，為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶之一異常；異常子宮出血，出血時(shí)間大于7 d 或月經(jīng)周期提前或延遲大于7 d；其他癥狀，如潮熱、盜汗等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)用SPSS 22.0 分析，其中計(jì)數(shù)資料使用例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料使用±s表示，行t檢驗(yàn)，以P<0.05時(shí)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床治療效果 與對(duì)照組比，研究組的臨床治療效果更優(yōu)（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床治療效果比較

2.2 性激素水平治療前，兩組患者的性激素水平無(wú)明顯差異（P>0.05）；治療后，與對(duì)照組比，研究組的雌二醇、促黃體生成素和促卵泡雌激素濃度等性激素指標(biāo)更優(yōu)（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者性激素水平比較(±s）

表2 兩組患者性激素水平比較(±s）

組別對(duì)照組研究組t P例數(shù)64 64--雌二醇（pg/mL）治療前88.7±22.8 84.9±18.7 1.033>0.05治療后71.0±18.2 50.9±11.2 7.480<0.05促黃體生成素（mIU/mL）治療前9.1±1.4 8.9±1.5 0.760>0.05治療后6.4±1.0 4.0±0.7 15.951<0.05促卵泡刺激素（mIU/mL）治療前8.2±1.2 8.0±1.3 1.179>0.05治療后4.8±0.7 3.3±0.5 13.828<0.05

2.3 術(shù)后2年內(nèi)的妊娠情況與對(duì)照組比，研究組在術(shù)后2年內(nèi)的累及妊娠率更高（χ2=5.189，P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者術(shù)后2年內(nèi)的妊娠情況

2.4 不良反應(yīng)與對(duì)照組比，研究組的異常子宮出血、肝功能異常發(fā)生率更低（P<0.05）；與對(duì)照組比，研究組的體重增加及其他癥狀無(wú)明顯差異（P>0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥（EMS）是婦科常見(jiàn)病和多發(fā)病，其在育齡婦女（25～45歲）中的發(fā)病率約為10%，臨床癥狀主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性的下腹疼痛、盆腔包塊以及不孕，嚴(yán)重影響女性生活質(zhì)量及健康［4］。腹腔鏡手術(shù)是目前診斷EMS 的金標(biāo)準(zhǔn)及最佳手術(shù)方法，但手術(shù)只能去除肉眼可見(jiàn)的病灶，對(duì)于微小病灶、不典型病灶、位置特殊等情況，則不能徹底清除病灶，術(shù)后易復(fù)發(fā)。研究證實(shí)，采用藥物聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療EMS 可有效控制微小病灶，降低或延緩本病的復(fù)發(fā)［5］。藥物治療的機(jī)制主要是抑制垂體和卵巢功能，引起子宮內(nèi)膜萎縮、水腫與閉經(jīng)，造成殘存的子宮內(nèi)膜異位病灶發(fā)生壞死而被吸收，可以有效地控制腹腔鏡術(shù)后的殘存病灶［5］。

有研究證實(shí)，EMS 患者血清、腹腔液中的IL?18、TNF?α 水平顯著升高在介導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥的疼痛中發(fā)揮重要作用［6］。GnRH?a 可通過(guò)抑制卵巢分泌性激素，促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞凋亡、抑制其增殖；也可抑制TNF?α 引起的IL?8 分泌等作用，顯著改善EMS 患者疼痛［7］。孕三烯酮具有較強(qiáng)的抗孕激素活性和中度的抗雌激素作用，并有弱的雄激素活性，可導(dǎo)致異位內(nèi)膜萎縮甚至吸收，但對(duì)疼痛的緩 解 作 用 較GnRH?a 弱［8］。本 研 究 結(jié) 果 顯 示，GnRH?a 優(yōu)于孕三烯酮對(duì)EMS 患者臨床癥狀（盆腔痛、性交痛、痛經(jīng)）、體征（盆腔觸痛、硬結(jié)）及腫塊大小的改善。此外，孕三烯酮導(dǎo)致異常子宮出血及肝功能異常的不良反應(yīng)發(fā)生率更高。

本研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)后分別聯(lián)合GnRH?a或孕三烯酮藥物治療EMS，均降低患者術(shù)后FSH、LH 和E2水平。但術(shù)后6 個(gè)月GnRH?a 組患者血清FSH、LH 和E2水平低于孕三烯酮組患者，提示GnRH?a 抑制卵巢和垂體功能的作用強(qiáng)于孕三烯酮。

目前腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合藥物治療對(duì)EMS 患者自然妊娠率的相關(guān)研究報(bào)道較少，因此本研究選取有生育要求的EMS 患者作為研究對(duì)象。本研究發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRH?a 治療患者2年內(nèi)妊娠率達(dá)89.1%，較對(duì)照組的61.0%顯著提高。高原等［9］研究觀察120例EMS 自然妊娠情況，發(fā)現(xiàn)腹腔鏡聯(lián)合GnRH?a 患者累積自然妊娠率82.5%，腹腔鏡聯(lián)合孕三烯酮患者累積自然妊娠率62.5%，與本研究結(jié)果相符。

綜上所述，腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRH?a 的應(yīng)用可以有效優(yōu)化各項(xiàng)性激素指標(biāo)，提高2年累積妊娠率，降低治療不良反應(yīng)的發(fā)生率，安全性高，進(jìn)一步增強(qiáng)臨床治療效果，值得推廣應(yīng)用。