富血小板血漿聯(lián)合點(diǎn)陣激光及米諾地爾治療雄激素性脫發(fā)的臨床療效

胡夢(mèng)婷 王月瑩 謝君強(qiáng) 吳雪菁子 謝 君 宋繼權(quán)

武漢大學(xué)中南醫(yī)院皮膚科 湖北 武漢 430071

脫發(fā)是一種常見的疾病，不僅影響外在形象，也給許多人帶來了精神壓力，嚴(yán)重影響著人們的生活質(zhì)量。臨床脫發(fā)有多種類型，其中雄激素性脫發(fā)（androgenetic alopecia，AGA）是最常見的一種。雄激素性脫發(fā)的特征是雄激素易感毛囊的非瘢痕性漸進(jìn)性微型化，具有一定的遺傳傾向，男女均可發(fā)生［1］。AGA 的治療包括系統(tǒng)及局部用藥、激光照射、毛發(fā)移植等。盡管治療方法多樣，但不同國(guó)家的AGA 治療指南各有推薦，并且沒有普遍有效的療法［2］。富血小板血漿（platelet?rich plasma，PRP）注射是近年來新興的脫發(fā)治療方法，具有療效佳、安全性高等優(yōu)點(diǎn)［3，4］。PRP 是包含了高濃度生長(zhǎng)因子的自體富血小板血漿，諸多生長(zhǎng)因子可參與血管生成、細(xì)胞增殖和分化等過程，起到延長(zhǎng)毛囊生長(zhǎng)期，并防止毛囊過早進(jìn)入退行期的作用［3］。但目前關(guān)于PRP 注射的療效評(píng)價(jià)不一，且單用PRP 治療脫發(fā)效果可能欠佳［4，5］。本研究將PRP注射與2 940 nm 點(diǎn)陣激光及米諾地爾聯(lián)合應(yīng)用于AGA 患者，探討該聯(lián)合療法的臨床療效及安全性，以期為臨床治療脫發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對(duì)象 研究招募2020年5-9月于武漢大學(xué)中南醫(yī)院皮膚科門診就診的雄激素性脫發(fā)患者30例。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合《中國(guó)雄激素性禿發(fā)診療指南》［6］中AGA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，由兩名副主任以上級(jí)別的皮膚科醫(yī)生確診AGA；年齡在18～60歲；入組前6 個(gè)月內(nèi)未系統(tǒng)應(yīng)用或局部應(yīng)用治療脫發(fā)的藥物；自愿參加并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)米諾地爾酊過敏；6 個(gè)月內(nèi)曾接受過針對(duì)脫發(fā)的任何相關(guān)治療；1 個(gè)月內(nèi)系統(tǒng)或頭皮局部應(yīng)用過激素類藥物；藥物性脫發(fā)等其他非AGA 脫發(fā)患者；合并甲狀腺功能亢進(jìn)或低下、嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良、內(nèi)分泌紊亂、自身免疫疾病或其他累及心肝肺腦等器官的重大疾病；不接受本研究涉及的方案。

1.2 治療方法

1.2.1 主要設(shè)備儀器 2 940 nm 點(diǎn)陣鉺像素激光（以色列飛頓激光公司Alma Lasers. Ltd. Caesarea Israel 生產(chǎn)的Lovely Ⅱ激光光子工作站）；接觸式毛發(fā)鏡（Caliber Imaging＆Diagnostics，Inc.，美國(guó)，型號(hào)：VIVASCOPE1500）。

1.2.2 分組 將招募的30例AGA 患者采用隨機(jī)數(shù)字表法，分為對(duì)照1 組（n=10）、對(duì)照2 組（n=10）和研究組（n=10）。對(duì)照1 組予以點(diǎn)陣激光與外涂米諾地爾治療；對(duì)照2 組予以單獨(dú)PRP 注射；研究組予以PRP 注射聯(lián)合點(diǎn)陣激光與外涂米諾地爾治療，其中PRP 注射與點(diǎn)陣激光治療需間隔1 周。三組治療時(shí)間均為12 周。

1.2.3 PRP 的制備及注射 采集患者自體靜脈血20 mL，注入含抗凝用檸檬酸鈉葡萄糖溶液的離心管內(nèi)，每管容量10 mL，混勻后將離心管配平置入半徑15 cm 的臺(tái)式離心機(jī)內(nèi)，以4 000 r/min 離心10 min 后，可見血液分3 層，最上層為含貧血小板血漿的上清液，中層為富血小板血漿層，最下層為紅細(xì)胞層，取中間淡黃色較黏稠液體及白色薄膜層即為富血小板血漿層，每管可提取1 mL PRP。PRP 注射每4 周1 次，一共治療3 次。治療過程嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作，使用1 mL 注射器及0.3 mm×4 mm（30 G）針頭注射PRP 至頭皮真皮層毛囊根部，每間隔1 cm注射約0.05～0.1 mL。

1.2.4 點(diǎn)陣激光治療 對(duì)照1 組和研究組均予以相同的2 940 nm 點(diǎn)陣鉺像素激光治療，每2 周1 次，一共治療6 次，采用7 mm×7 mm 光斑大小，能量800 mJ/cm2，長(zhǎng)脈寬模式。

1.2.5 米諾地爾酊治療 對(duì)照1 組和研究組均予以相同的5%米諾地爾酊（浙江萬晟藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010714）外涂，每天2 次，每次1 mL。

1.3 觀察指標(biāo)及方法

1.3.1 照片評(píng)價(jià)及療效評(píng)定 治療前和治療12 周后用相機(jī)拍攝頭頂部、額部正面觀及左右兩側(cè)前額發(fā)際線的照片，盲態(tài)下對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。療效按照Weiss 標(biāo)準(zhǔn)［7］進(jìn)行評(píng)估：痊愈為新發(fā)全部長(zhǎng)出且與正常頭發(fā)相同；顯效為新發(fā)長(zhǎng)出50%以上，有較多毳毛變成終毛；有效為新發(fā)長(zhǎng)出10%以上，但生長(zhǎng)較慢；無效為無新發(fā)再生或所生新發(fā)低于10%，或毛發(fā)邊生長(zhǎng)邊脫落（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%為總有效率。

1.3.2 毛發(fā)鏡評(píng)價(jià) 使用放大倍數(shù)50 倍的毛發(fā)鏡于治療前及治療12 周后采集患者頭頂部、左側(cè)及右側(cè)前額發(fā)際線的鏡下圖片，計(jì)算平均毛發(fā)數(shù)量（根/cm2）、毳毛占總毛發(fā)的百分比、含單根毛發(fā)的毛囊單位比例以及平均毛干直徑（mm）。

1.3.3 患者主觀癥狀評(píng)分 以問卷形式對(duì)各組患者治療前后的主觀癥狀進(jìn)行評(píng)分，記錄頭皮的油膩、瘙癢、頭屑及脫發(fā)狀況。油膩、瘙癢及頭屑癥狀由無，輕微，中度及重度難忍依次評(píng)為0、2、4、6 分，脫發(fā)癥狀每日自覺脫發(fā)量小于50 根計(jì)0 分，50～100根計(jì)2 分，100～150 根計(jì)4 分，大于150 根計(jì)6 分。

1.3.4 不良反應(yīng) 12 周的治療過程中對(duì)各組患者的不良反應(yīng)進(jìn)行記錄，注意治療后有無局部紅斑丘疹形成、有無紅腫燒灼疼痛及全身不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 23.0 對(duì)結(jié)果進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，若服從正態(tài)分布，采用單因素方差分析進(jìn)行組間比較，若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則采用LSD 法進(jìn)行兩兩比較，否則采用Kruskal?WallisH秩和檢驗(yàn)；等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入組患者的一般資料分析將對(duì)照1 組（n=10）、對(duì)照2 組（n=10）和研究組（n=10）按照《中國(guó)雄激素性禿發(fā)診療指南》［6］中的雄激素性禿發(fā)BASP 分類法進(jìn)行分類從而對(duì)嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。各組年齡范圍均為18～60歲，病程1～15年，分別對(duì)性別、年齡、病程、有無家族史及嚴(yán)重程度進(jìn)行組間比較（見表1），均無顯著差異（P>0.05），三組患者有可比性。

表1 三組患者入組時(shí)一般情況對(duì)比

2.2 臨床療效比較將三組患者治療12 周后的臨床療效進(jìn)行等級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。三組痊愈例數(shù)均為0，對(duì)照1 組治療后總有效率為60.00%，對(duì)照2 組為70.00%，研究組為90.00%。對(duì)三組患者的痊愈、顯效、有效及無效例數(shù)進(jìn)行組間秩和檢驗(yàn)，對(duì)照1 組與2 組療效無顯著性差異（Z=-0.564，P>0.05），而研究組的10例患者中，顯效8例，有效1例，療效顯著優(yōu)于兩對(duì)照組（Z=-2.466，-2.055；P<0.05）（見表2，圖1～3）。

圖1 對(duì)照1 組治療前后對(duì)比圖

表2 臨床療效評(píng)估（例）

2.3 毛發(fā)鏡指標(biāo)對(duì)比三組患者治療前組間各項(xiàng)毛發(fā)鏡指標(biāo)均無顯著差異（P>0.05）。三組治療前后各指標(biāo)組內(nèi)相比有顯著差異（P<0.05），均可見治療后平均毳毛比例、單根毛發(fā)毛囊比例顯著降低，毛發(fā)密度及毛干直徑顯著升高，治療均有效。對(duì)三組患者治療后的各項(xiàng)毛發(fā)鏡指標(biāo)進(jìn)行組間比較，治療后兩對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)組間相比均無顯著差異（P>0.05）。而研究組治療后平均毳毛比例、單根毛發(fā)毛囊比例顯著低于兩對(duì)照組（P<0.05），平均毛發(fā)密度及毛干直徑顯著高于兩對(duì)照組（P<0.05）（見表3，圖4～6）。

圖4 對(duì)照1 組治療前后毛發(fā)鏡對(duì)比圖（×50）

表3 毛發(fā)鏡指標(biāo)對(duì)比(±s)

表3 毛發(fā)鏡指標(biāo)對(duì)比(±s)

組別對(duì)照1 組對(duì)照2 組研究組時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后毳毛比例（%）26.39±9.00 18.69±7.97 25.32±4.97 18.03±5.52 20.98±7.70 10.63±4.94單根毛發(fā)毛囊比例（%）53.95±12.45 40.38±12.88 58.79±14.11 43.67±15.54 50.24±15.48 28.07±7.48毛發(fā)密度（根/cm2）95.203 7±5.924 9 108.852 0±9.270 6 95.048 6±13.016 3 107.729 2±14.699 1 104.876 2±15.543 0 123.651 6±17.242 9毛干直徑（mm）0.046 9±0.010 9 0.055 4±0.007 2 0.045 0±0.007 3 0.053 9±0.011 2 0.045 8±0.008 3 0.064 8±0.006 8

圖2 對(duì)照2 組治療前后對(duì)比圖

圖3 研究組治療前后對(duì)比圖

2.4 主觀癥狀評(píng)分三組患者治療前各項(xiàng)主觀癥狀評(píng)分組間對(duì)比無顯著性差異（P>0.05）。比較各項(xiàng)治療后組間評(píng)分，研究組與對(duì)照2 組的油膩癥狀評(píng)分顯著低于對(duì)照1 組（P<0.05）。治療后瘙癢、頭屑及脫發(fā)癥狀評(píng)分三組組間比較均無顯著差異（P>0.05）。比較三組治療前后各項(xiàng)組內(nèi)評(píng)分如下，油膩及瘙癢癥狀：對(duì)照1 組治療前后無顯著差異（P>0.05），對(duì)照2 組和研究組治療后有顯著改善（P<0.05）。頭屑癥狀：對(duì)照1 組和2 組治療前后無顯著差異（P>0.05），研究組治療后有顯著改善（P<0.05）。脫發(fā)癥狀：三組治療后組內(nèi)評(píng)分均顯著低于治療前（P<0.05）（見表4）。

圖5 對(duì)照2 組治療前后毛發(fā)鏡對(duì)比圖（×50）

圖6 研究組治療前后毛發(fā)鏡對(duì)比圖（×50）

表4 主觀癥狀評(píng)分(x-±s)

2.5 不良反應(yīng)12 周治療過程中，對(duì)照1 組中1 人在激光治療后頭皮局部瘙癢加劇，2 d 后瘙癢感消退，降低能量后未再出現(xiàn)該反應(yīng)；研究組有1 人在PRP 治療過程中自覺頭皮刺痛，但可耐受，并于PRP 治療結(jié)束后緩解。三組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性良好。

3 討論

近年來，雄激素性脫發(fā)的患病率逐漸升高，流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)AGA 的總體患病率為12.8%，其中男性AGA 的患病率高達(dá)21.3%，而女性患病率為6.0%［8］。目前，AGA 的療法主要有口服非那雄胺、外涂米諾地爾、激光治療、毛發(fā)移植、PRP 注射以及中藥治療等。然而，當(dāng)前多種多樣的治療方法都存在單一治療效果欠佳、治療耗時(shí)較長(zhǎng)、存在不良反應(yīng)、患者依從性差等問題，因此尋找安全有效的聯(lián)合療法至關(guān)重要。

米諾地爾是目前唯一被FDA 許可的用于AGA的外涂藥物，已被廣泛應(yīng)用。米諾地爾具有改善毛囊周圍血液循環(huán)、促進(jìn)毛囊上皮細(xì)胞增殖、開放鉀離子通道、抗雄激素、影響與毛乳頭細(xì)胞生長(zhǎng)增殖有關(guān)的Wnt/β?catenin 信號(hào)通路等功能，從而起到促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)并延長(zhǎng)生長(zhǎng)期的作用［9，10］。包括2 940 nm 鉺激光在內(nèi)的多種點(diǎn)陣激光都被證明可治療脫發(fā)［11］，點(diǎn)陣激光可造成光生物刺激和皮膚微損傷，其不僅能促進(jìn)外涂藥物的滲透，在微損傷后來自毛囊間上皮的干細(xì)胞還可以遷移至微損傷區(qū)，刺激毛乳頭細(xì)胞并再生新的毛囊，另外傷口愈合過程中的各種細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)增加，可促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)并改善局部血供［12，13］。局部外涂藥物與激光治療的結(jié)合可以提供協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)一步刺激AGA 患者的毛發(fā)生長(zhǎng)，這種聯(lián)合療法被普遍認(rèn)為優(yōu)于單一用藥［11，14］，但是，對(duì)有些患者而言其療效仍舊有限且局部使用米諾地爾可能會(huì)出現(xiàn)刺激性接觸性皮炎和油膩、瘙癢等副作用［10］，因此聯(lián)合治療的選擇方案有待進(jìn)一步改進(jìn)。

PRP 是一種通過離心法制得的含高濃度血小板和生長(zhǎng)因子的自體血漿［15］，PRP 注射可促進(jìn)傷口愈合和組織修復(fù)，近年來，有大量研究探索PRP 治療脫發(fā)的效果并得到了良好結(jié)果［16，17］。PRP 注射通過將自體富血小板血漿注入毛囊根部附近，在脫顆粒作用下誘導(dǎo)濃縮血小板的α 顆粒釋放出各種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和蛋白質(zhì)，包括血小板源性生長(zhǎng)因子（PDGF）、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）和白細(xì)胞介素（IL）?1 等。這些因子參與頭發(fā)生長(zhǎng)的多個(gè)階段，在毛囊的生長(zhǎng)和維持中起到重要作用［18，19］。另外，自體PRP 由患者自身靜脈血制成，避免了交叉污染、各種微生物病原體感染以及免疫排異反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究將PRP 注射與外涂米諾地爾以及2 940 nm 點(diǎn)陣激光相結(jié)合，并分別設(shè)置外涂米諾地爾聯(lián)合點(diǎn)陣激光治療以及單獨(dú)PRP 治療為對(duì)照組，旨在探討將常規(guī)療法聯(lián)合PRP 注射后的療效及安全性。在本次臨床試驗(yàn)中，三組患者均經(jīng)歷12 周的治療，從大體觀和毛發(fā)鏡下測(cè)量結(jié)果分析可得出結(jié)論，三組治療均有一定的療效，但聯(lián)合PRP 治療的研究組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。另外，聯(lián)合PRP 治療組不僅可改善掉發(fā)癥狀，還可顯著改善油膩、瘙癢和頭屑癥狀。PRP 內(nèi)的大量生長(zhǎng)因子是一組多肽類第一信使，其通過與不同細(xì)胞的特定膜受體結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞通訊中的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖、血管形成、趨化作用和細(xì)胞分化等過程，在組織再生過程中發(fā)揮修復(fù)作用［18］。本研究聯(lián)合PRP 注射與2 940 nm 點(diǎn)陣激光和外涂米諾地爾后，可能通過加強(qiáng)生長(zhǎng)因子的釋放和作用，起到協(xié)同促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)和改善毛囊微環(huán)境的效果，不僅有效治療脫發(fā)，還可改善AGA 患者的油膩、瘙癢、脫屑及掉發(fā)癥狀。本項(xiàng)研究納入30 人，持續(xù)時(shí)間12 周，因此有關(guān)研究組PRP 聯(lián)合療法的長(zhǎng)期療效和安全性還需要更多參與者和更長(zhǎng)的時(shí)間來進(jìn)行進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。而且，還需要進(jìn)一步的研究來闡明PRP治療促進(jìn)頭發(fā)生長(zhǎng)和改善臨床癥狀的機(jī)制并探究完善的標(biāo)準(zhǔn)化方案。

總之，在本研究中PRP 注射與外涂米諾地爾和2 940 nm 點(diǎn)陣鉺激光的聯(lián)合應(yīng)用大大提高了AGA治療的臨床療效，且PRP 注射安全性良好、治療頻率低、病人可耐受，另外還對(duì)油膩、瘙癢、頭屑、掉發(fā)癥狀有所改善，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，因此，當(dāng)臨床上AGA 的常規(guī)治療效果欠佳時(shí)，可以考慮進(jìn)一步聯(lián)合PRP 注射治療，作為AGA 聯(lián)合治療的一項(xiàng)新型參考方案。