基于Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的小肝癌微血管侵犯術(shù)前預(yù)測研究

陳鳳喜，蔡 萍，劉 晨，王 健，張瀚丹，王 芳，李曉明 (陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，重慶 400038)

小肝癌一般指單個(gè)癌結(jié)節(jié)最大直徑≤3 cm的肝細(xì)胞癌[1]。隨著影像檢查技術(shù)的發(fā)展，小肝癌的早期檢出率也越來越高，但仍有18%～37%的患者于切除術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)[2-3]，而復(fù)發(fā)主要與術(shù)前存在微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)相關(guān)[4]。手術(shù)切除和射頻消融是小肝癌的常規(guī)治療手段，研究表明射頻消融可能不適用于MVI陽性的小肝癌患者[2]，而采用寬切緣或解剖性肝切除則會改善小肝癌伴MVI陽性患者的生存預(yù)后[5]。因此，術(shù)前預(yù)測MVI將有助于臨床選擇合適的治療方案。目前基于釓塞酸二鈉(gadolinium-ethoxybenzyl-diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)增強(qiáng)MRI多模態(tài)序列[6-7]和影像組學(xué)[2]預(yù)測小肝癌患者M(jìn)VI的發(fā)生已有報(bào)道，然而單純依靠肉眼影像學(xué)特征或單個(gè)序列影像組學(xué)特征構(gòu)建的模型相對單一，診斷效能差異大。因此，本研究擬基于Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI多模態(tài)序列、多維度參數(shù)構(gòu)建臨床—影像學(xué)特征模型、影像組學(xué)特征模型以及多模態(tài)融合模型，并比較3種模型預(yù)測小肝癌MVI發(fā)生的效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

從我院大數(shù)據(jù)中心搜索2017年6月至2019年12月經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為小肝癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料完整；②術(shù)前1個(gè)月內(nèi)行Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查；③單個(gè)小肝癌病灶；④無大血管侵犯；⑤MVI經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受過肝癌切除、介入治療、放化療、肝移植等其他治療；②Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI圖像質(zhì)量差。共納入174例患者，其中男146例，女28例；年齡(51.0±9.9)歲；按照7∶3的比例隨機(jī)劃分?jǐn)?shù)據(jù)集，訓(xùn)練組122例，驗(yàn)證組52例。分析2組中MVI陽性和陰性患者性別、肝硬化、乙型病毒性肝炎、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、瘤內(nèi)出血、瘤內(nèi)脂肪、腫瘤形態(tài)、肝膽期(hepatobiliary phase，HBP)瘤周低信號、動脈期瘤周強(qiáng)化、腫瘤大小、腫瘤假包膜、年齡、中性粒細(xì)胞、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)。本研究經(jīng)陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會批準(zhǔn)(KY2020086)。

1.2 圖像采集

所有患者采用Siemens Trio Tim 3.0T(西門子公司，德國)，經(jīng)肘靜脈注射0.1 mL/kg的Gd-EOB-DTPA，速度為1.0 mL/s，MRI增強(qiáng)掃描前序列包括定位像，半傅里葉采集單次激發(fā)快速自旋回波序列冠狀位、矢狀位，化學(xué)位移成像及三維容積內(nèi)插快速梯度回波平掃。MRI動態(tài)增強(qiáng)掃描，當(dāng)對比劑到達(dá)胸主動脈下段水平，患者屏氣行動脈期掃描，門靜脈期(portal venous phase，PVP)掃描延時(shí)70 s，平衡期掃描延時(shí)180 s，HBP掃描延時(shí)15 min。

1.3 圖像處理和分割

所有圖像均經(jīng)2名分別有5年和10年腹部診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師進(jìn)行審閱并確認(rèn)病灶，同時(shí)評估小肝癌影像學(xué)特征，包括：腫瘤大小，在軸位HBP序列測量病灶最大徑；腫瘤形態(tài)，在HBP序列觀察病灶形態(tài)，圓形或橢圓形為腫瘤形態(tài)規(guī)則，腫瘤周邊有萌芽，部分呈分葉狀為腫瘤形態(tài)不規(guī)則；動脈期瘤周強(qiáng)化，即動脈期圖像上腫瘤周圍可見類似火焰狀或不規(guī)則形強(qiáng)化；腫瘤假包膜，即門靜脈期或移行期腫瘤周圍環(huán)形高強(qiáng)化區(qū)；HBP瘤周低信號，即腫瘤周圍楔形或不規(guī)則形低信號；瘤內(nèi)出血，即T1WI序列瘤內(nèi)高信號，SWI序列呈低信號；瘤內(nèi)脂肪，即反相位序列瘤內(nèi)存在信號丟失。所有腫瘤灶的感興趣區(qū)(volume of interest，VOI)由1名放射科醫(yī)師分別在T2WI、PVP和HBP序列上進(jìn)行手工勾畫，然后由另1名有10年腹部診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師仲裁，若意見不一致，則由2名醫(yī)師討論后決定。

1.4 特征降維和模型建立及驗(yàn)證

利用人工智能平臺進(jìn)行影像組學(xué)特征數(shù)據(jù)分析。采用方差閾值法對1 409個(gè)影像組學(xué)特征進(jìn)行數(shù)據(jù)預(yù)處理，先篩選特征方差大于0.8的特征，隨即采用單變量選擇法，保留與MVI不同狀態(tài)之間存在顯著相關(guān)性的特征；再利用10折交叉驗(yàn)證的最小絕對收縮算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)算法，篩選出最佳的預(yù)測特征集。

采用非線性支持向量機(jī)(support vector machine，SVM)建立MVI預(yù)測模型，包括臨床—影像學(xué)特征模型、影像組學(xué)特征模型(T2WI、PVP和HBP的單序列和組合序列影像組學(xué)特征模型)、多模態(tài)融合模型(臨床—影像學(xué)特征—影像組學(xué)特征綜合預(yù)測模型)。所有模型均在訓(xùn)練組中進(jìn)行訓(xùn)練，并于驗(yàn)證組中進(jìn)行獨(dú)立驗(yàn)證。采用受試者工作特征(receiveroperatingcharacteristic,ROC)的曲線下面積(areaunderthecurve,AUC)、敏感度、特異度、準(zhǔn)確度和F1值評價(jià)模型對MVI的預(yù)測效能，并采用Delong檢驗(yàn)對不同模型的ROC進(jìn)行比較。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床—影像學(xué)特征分析結(jié)果

本研究174例患者中，59例(30.1%)MVI陽性，115例(69.9%)MVI陰性。訓(xùn)練組中MVI陰性和MVI陽性患者間腫瘤形態(tài)、HBP瘤周低信號、動脈期瘤周強(qiáng)化、腫瘤假包膜、APTT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；驗(yàn)證組MVI陰性和MVI陽性患者間腫瘤形態(tài)、腫瘤假包膜比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 小肝癌患者的臨床—影像學(xué)特征

2.2 臨床—影像學(xué)特征與影像組學(xué)特征篩選結(jié)果

利用LASSO算法進(jìn)行臨床—影像學(xué)特征降維后，篩選出與MVI相關(guān)的7個(gè)最重要的臨床—影像學(xué)特征，包括ALP、PT、APTT、中性粒細(xì)胞、腫瘤假包膜、腫瘤形態(tài)、HBP瘤周低信號，其中腫瘤形態(tài)、HBP瘤周低信號LASSO系數(shù)遠(yuǎn)大于其他指標(biāo)，提示這兩個(gè)指標(biāo)對預(yù)測MVI具有較高的價(jià)值(圖1)。

圖1 LASSO算法降維后與MVI相關(guān)的臨床—影像學(xué)特征

PVP+HBP組合序列預(yù)測MVI的效能最佳(AUC=0.654)，見表2。一階特征、形狀特征和紋理特征降維后，最終篩選出18個(gè)影像組學(xué)特征，包括11個(gè)PVP特征(2個(gè)一階特征、1個(gè)形狀特征、8個(gè)紋理特征)和7個(gè)HBP特征(3個(gè)一階特征、4個(gè)紋理特征)，見表3。

表2 訓(xùn)練組和驗(yàn)證組單序列和組合序列的ROC曲線分析

表3 PVP+HBP組合序列的影像組學(xué)特征篩選結(jié)果

2.3 基于臨床—影像學(xué)特征、影像組學(xué)特征建立的MVI預(yù)測模型及模型預(yù)測效能對比

驗(yàn)證組結(jié)果顯示，臨床—影像學(xué)特征模型預(yù)測MVI的效能最佳，AUC、準(zhǔn)確度和F1值分別為0.748、0.846和0.868；而影像組學(xué)特征模型預(yù)測MVI的效能較差，AUC、準(zhǔn)確度和F1值分別為0.654、0.735和0.704。Delong檢驗(yàn)結(jié)果顯示，臨床—影像學(xué)特征模型的ROC診斷結(jié)果優(yōu)于影像組學(xué)特征模型(P<0.05)，但臨床—影像學(xué)特征模型與多模態(tài)融合模型的ROC診斷結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4、圖2。

表4 影像組學(xué)特征模型、臨床—影像學(xué)特征模型和多模態(tài)融合模型的ROC分析

a：訓(xùn)練組ROC曲線；b：驗(yàn)證組ROC曲線 Rad：影像組學(xué)特征模型；Cli：臨床—影像學(xué)特征模型；Com：多模態(tài)融合模型圖2 基于SVM的MVI預(yù)測模型ROC曲線

3 討論

本研究旨在從大量臨床數(shù)據(jù)和基于Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI的影像數(shù)據(jù)中建立一種高效的術(shù)前小肝癌MVI預(yù)測模型，結(jié)果顯示，基于臨床—影像學(xué)特征構(gòu)建的模型能夠有效預(yù)測小肝癌術(shù)前MVI狀態(tài)(AUC為0.748)，包括ALP、中性粒細(xì)胞、PT、APTT、腫瘤假包膜、腫瘤形態(tài)、HBP瘤周低信號7個(gè)指標(biāo)，其中腫瘤形態(tài)、HBP瘤周低信號預(yù)測MVI的LASSO系數(shù)遠(yuǎn)大于其他指標(biāo)，預(yù)測價(jià)值較高，這與以往文獻(xiàn)報(bào)道一致[8-10]。本研究中腫瘤假包膜預(yù)測MVI的權(quán)重較低，目前關(guān)于假包膜預(yù)測MVI的價(jià)值仍存爭議[10-11]，可能原因?yàn)镻VP或移行期假包膜容易被腫瘤組織掩蓋，導(dǎo)致假包膜檢出率降低[12]。本研究中ALP、中性粒細(xì)胞、PT、APTT異常是導(dǎo)致MVI發(fā)生的危險(xiǎn)因素，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致[13-16]。ALP和中性粒細(xì)胞水平發(fā)生改變時(shí)，腫瘤生長的微環(huán)境也可能改變，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、侵襲，血管生成以及腫瘤轉(zhuǎn)移；但PT和APTT異常是如何介導(dǎo)MVI的發(fā)生目前尚未明確。有研究發(fā)現(xiàn)凝血參數(shù)與實(shí)體腫瘤的預(yù)后存在相關(guān)性，但其機(jī)制非常復(fù)雜，可能涉及高齡、腫瘤炎癥活動等原因，出現(xiàn)凝血和炎癥失衡可能會促進(jìn)腫瘤侵襲性生長[16]。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)T2WI、PVP序列預(yù)測MVI的效能最佳[17-19]，HBP腫瘤與周圍肝實(shí)質(zhì)可形成良好的對比[20-21]。因此，本研究基于T2WI、PVP、HBP序列構(gòu)建影像組學(xué)特征模型，但驗(yàn)證組中該模型AUC僅為0.654，效果不太理想，與以往文獻(xiàn)報(bào)道[22-23]差異較大，原因可能為本研究主要針對小肝癌患者，且樣本量較小，數(shù)據(jù)分布可能不平衡；且本研究病灶VOI勾畫軟件與其他文獻(xiàn)不同，也可能對結(jié)果有一定的影響。本研究僅分析了瘤區(qū)域影像組學(xué)特征，未納入瘤周1～2 cm影像組學(xué)特征進(jìn)行分析。目前關(guān)于瘤周影像組學(xué)特征預(yù)測MVI的效能仍存爭議，有學(xué)者認(rèn)為瘤內(nèi)影像組學(xué)特征預(yù)測MVI的效能優(yōu)于瘤周，若將瘤內(nèi)和瘤周影像組學(xué)特征模型相結(jié)合，預(yù)測效能反而會下降[22]。

本研究對影像組學(xué)、臨床—影像學(xué)特征及多模態(tài)融合模型進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，在驗(yàn)證組中，臨床—影像學(xué)特征模型診斷效能(AUC為0.748)高于影像組學(xué)特征模型(AUC為0.654)，多模態(tài)融合模型診斷效能(AUC為0.724)反而低于臨床—影像學(xué)特征模型，表明相對于臨床—影像學(xué)特征模型，多模態(tài)融合模型在預(yù)測MVI發(fā)生方面并無顯著優(yōu)勢，通過臨床—影像學(xué)特征即可較好地判斷小肝癌患者是否存在MVI，同時(shí)也間接表明影像組學(xué)特征模型在預(yù)測MVI上未能提供額外的附加價(jià)值，這與Xu等[23]的研究結(jié)果一致。我們認(rèn)為，影像組學(xué)雖已成為研究熱點(diǎn)，但是尚處于初步階段，可重復(fù)性較差，多數(shù)研究結(jié)果存在過擬合，構(gòu)建的模型泛化能力較差，其臨床應(yīng)用仍面臨巨大挑戰(zhàn)。

本研究為單中心回顧性分析，樣本量較小，缺乏外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)，日后應(yīng)收集多中心數(shù)據(jù)、擴(kuò)大樣本量以提高模型的預(yù)測效能，此外，本研究所有病灶均為人工手動勾畫，對病灶邊緣的勾畫可能存在一定的人為誤差，未來將利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)自動提取腫瘤內(nèi)部紋理特征，以更加客觀地預(yù)測小肝癌的生物學(xué)行為。

綜上所述，基于Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI構(gòu)建的臨床—影像學(xué)特征模型能夠較好地預(yù)測小肝癌MVI的發(fā)生，其效能優(yōu)于影像組學(xué)特征模型，有助于臨床制定合適的診療方案。