基于FAERS數(shù)據(jù)庫的司美格魯肽藥品不良事件信號(hào)挖掘Δ

盧偉濤，何家汝，陳文瑛（南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510630）

胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（glucagon-like peptide 1 receptor agonists，GLP-1RA）屬于腸促胰素類藥物，近年來廣泛應(yīng)用于2型糖尿病的治療。目前，我國已上市的GLP-1RA有艾塞那肽注射液、艾塞那肽周制劑和利拉魯肽注射液等[1]。司美格魯肽注射液（商品名Ozempic）和司美格魯肽片（商品名Rybelsus）分別于2017年12月、2019年9月獲得美國FDA的上市批準(zhǔn)[2－3]。中國國家藥品監(jiān)督管理局也于2021年4月正式批準(zhǔn)司美格魯肽注射液（商品名諾和泰）在中國的上市申請(qǐng)，該藥主要用于治療飲食運(yùn)動(dòng)后使用二甲雙胍和（或）磺脲類藥物血糖不達(dá)標(biāo)的成人2型糖尿病，以及用于降低2型糖尿病合并心血管疾病患者的主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)，成為我國首個(gè)同時(shí)具有降糖和改善心血管適應(yīng)證的周制劑降糖藥物。同時(shí)，司美格魯肽已作為協(xié)議期內(nèi)談判藥品進(jìn)入2021年國家醫(yī)保藥品目錄[4]。新藥上市前需要經(jīng)過一系列療效和安全性臨床試驗(yàn)評(píng)估，但由于臨床試驗(yàn)樣本量小、樣本來源較單一、用藥療程和觀察時(shí)間較短，某些遲發(fā)的、罕見的或關(guān)于特殊人群的不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）可能并未被關(guān)注。作為近年來GLP-1RA中最具優(yōu)勢的新藥之一，司美格魯肽在國內(nèi)外的臨床使用時(shí)間較短，其臨床安全性仍需更充分的評(píng)估。本研究通過提取美國FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FDA Adverse Event Reporting System，F(xiàn)AERS）中的數(shù)據(jù)，對(duì)司美格魯肽進(jìn)行藥品不良事件（adverse drug event，ADE）信號(hào)挖掘，分析其安全性，以期為其臨床合理使用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究原始數(shù)據(jù)來源于FAERS數(shù)據(jù)庫，利用Open-Vigil 2.1網(wǎng)站（http：//openvigil.sourceforge.net/）進(jìn)行數(shù)據(jù)提取與查詢。本研究數(shù)據(jù)提取的時(shí)間范圍限定為自FAERS建庫起至2021年9月；目標(biāo)藥物檢索名稱限定為通用名“semaglutide”和商品名“Ozempic”“Rybelsus”。從OpenVigil 2.1網(wǎng)站中提取原始數(shù)據(jù)時(shí)，以個(gè)案安全報(bào)告（individual case safety reports，ICSR）進(jìn)行計(jì)數(shù)，即1個(gè)ICSR為1例ADE報(bào)告。

1.2 信號(hào)挖掘方法

本研究采用比例失衡法對(duì)司美格魯肽ADE進(jìn)行信號(hào)挖掘。比例失衡法是ADR監(jiān)測工作中應(yīng)用廣泛的方法，該法基于2×2列聯(lián)表（四格表）計(jì)算藥品-事件的觀察值與期望值的比值，若超過預(yù)先規(guī)定閾值，則為失衡[5]。比例失衡法中的報(bào)告優(yōu)勢比（reporting odds ratio，ROR）、比例報(bào)告比（proportional reporting ratio，PRR）是最常用的2種頻率法，具有計(jì)算簡單、結(jié)果一致性好等特點(diǎn)[6]。ROR＝（DE/De）/（dE/de），PRR＝（DE/D）/（dE/d），。其中D、d表示藥物暴露有、無發(fā)生，E、e表示不良事件有、無發(fā)生。根據(jù)OpenVigil 2.1網(wǎng)站提供的信息，ADE報(bào)告例數(shù)≥3例、ROR≥2、PRR≥2、ROR95%CI下限＞1、PRR95%CI下限＞1、χ2＞3.841作為信號(hào)生成的判定條件，同時(shí)滿足以上條件提示藥物與ADE具有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)[7]。采用Excel 2019軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗、系統(tǒng)器官分類（system organ classification，SOC）與首選語（preferred term，PT）之間的映射及統(tǒng)計(jì)分析。

1.3 國際醫(yī)學(xué)用語詞典標(biāo)準(zhǔn)化查詢

采用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)國際醫(yī)學(xué)用語 詞典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中用于描述ADE的SOC、PT對(duì)生成的信號(hào)進(jìn)行映射分析。MedDRA的層級(jí)結(jié)構(gòu)共有5級(jí)，SOC為第1級(jí)，PT為第4級(jí)。本文使用的術(shù)語版本均為MedDRA 24.1。

2 結(jié)果

2.1 司美格魯肽ADE上報(bào)情況

本研究共提取到6 661例司美格魯肽ADE報(bào)告。6 661例ADE報(bào)告中，男性（43.40%）所占比例低于女性（52.65%）；年齡主要分布于＞40～65歲（29.00%）和＞65歲（22.61%）；上報(bào)國家以美國（83.88%）為主；報(bào)告年份主要集中在2021年（40.88%），并呈逐年遞增趨勢；結(jié)局以嚴(yán)重ADE報(bào)告（包括住院或住院時(shí)間延長、死亡、危及生命、殘疾）中的住院或住院時(shí)間延長（17.78%）為主。結(jié)果見表1。

表1 司美格魯肽ADE報(bào)告的基本情況（n＝6 661）

2.2 ADE信號(hào)分析

2.2.1 SOC分析 從納入的6 661例司美格魯肽ADE報(bào)告中共挖掘到194個(gè)有效信號(hào)。將194個(gè)有效信號(hào)映射到27個(gè)SOC中，其分布情況見圖1。由于部分信號(hào)可映射到多個(gè)SOC中，故在映射到SOC（不分主次）與映射到主SOC時(shí)有細(xì)微差異，如血管與淋巴管類疾病、免疫系統(tǒng)疾病等，但總體分布基本一致。按信號(hào)個(gè)數(shù)排序，映射到主SOC排序前5位的為胃腸系統(tǒng)疾?。?6個(gè)信號(hào)），各類損傷、中毒和操作并發(fā)癥（23個(gè)信號(hào)），代謝與營養(yǎng)類疾?。?2個(gè)信號(hào)），各類檢查（18個(gè)信號(hào)），全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（16個(gè)信號(hào)）。按ADE報(bào)告例數(shù)排序，映射到主SOC排序前5位的為胃腸系統(tǒng)疾?。? 543例），各類檢查（1 190例），代謝與營養(yǎng)類疾?。?17例），各類損傷、中毒和操作并發(fā)癥（890例），眼器官疾?。?34例）（按ADE報(bào)告例數(shù)排序的主SOC分布圖略）。

圖1 司美格魯肽ADE信號(hào)的SOC分布情況及信號(hào)數(shù)

2.2.2 PT分析 為獲取更常見、更相關(guān)的信號(hào)，將挖掘到的司美格魯肽有效信號(hào)分別按ADE報(bào)告例數(shù)、ROR進(jìn)行降序排列，排序前10位的PT見表2。為高效挖掘新的潛在ADR，篩選出ROR＞10或ADE報(bào)告例數(shù)＞50例的信號(hào)，按照SOC與藥品說明書記錄的ADR進(jìn)行對(duì)比，最終在藥品說明書的基礎(chǔ)上增添了48個(gè)新的潛在ADR，如心臟不適、維生素B12缺乏性神經(jīng)病、視深度感覺異常、胰島素抵抗等，詳見表3。

表2 司美格魯肽ADE報(bào)告例數(shù)和ROR排序前10位的PT分布

表3 司美格魯肽部分ADE信號(hào)與藥品說明書ADR基于不同SOC的對(duì)比分析

2.2.3 不同適應(yīng)證患者的PT分布 本研究對(duì)ADE報(bào)告例數(shù)排在前2位的適應(yīng)證（即2型糖尿病和肥胖、超重、體質(zhì)量控制）進(jìn)行信號(hào)統(tǒng)計(jì)，詳見表4。由表4可知，在2型糖尿病患者或肥胖、超重、體質(zhì)量控制患者中，以惡心、嘔吐、腹瀉為代表的胃腸系統(tǒng)相關(guān)ADE報(bào)告頻次均較高，與藥品說明書相似；而在肥胖、超重、體質(zhì)量控制患者中，超說明書用藥為司美格魯肽報(bào)告頻次最高的ADE（占30.79%）。另外，急性膽囊炎、膽囊炎為本次研究挖掘到的新的潛在ADR。

表4 2種主要適應(yīng)證患者排序前10位的PT分布

3 討論

3.1 ADE信號(hào)和SOC檢測分析

在胃腸系統(tǒng)疾病方面，本研究挖掘到司美格魯肽最常見的ADE為惡心、嘔吐、腹瀉等，與其藥品說明書及其他GLP-1RA相似。司美格魯肽可能更容易引發(fā)胃腸紊亂導(dǎo)致患者的用藥依從性不佳，部分患者可能因胃腸紊亂從而增加了脫水相關(guān)安全性問題（如急性腎損傷）的發(fā)生[8]，然而目前還缺乏足夠的病例報(bào)道及理論支持。在胃腸系統(tǒng)疾病中，還發(fā)現(xiàn)阻塞性胰腺炎、胰腺衰竭、胃排空障礙等新的潛在ADR。關(guān)于司美格魯肽在內(nèi)的GLP-1RA是否增加胰腺炎和胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)，目前尚無準(zhǔn)確研究定論。藥品說明書提及“當(dāng)服藥過程中發(fā)生胰腺炎，應(yīng)立即停藥”。一項(xiàng)基于臨床試驗(yàn)的關(guān)于GLP-1RA對(duì)胰腺炎、胰腺癌和膽石癥發(fā)病率影響的Meta分析結(jié)果顯示，GLP-1RA對(duì)比安慰劑或其他非GLP-1RA并未顯著增加患者胰腺炎和胰腺癌的發(fā)生率，但可能增加膽石癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。在葡萄糖依賴的情況下，司美格魯肽的降血糖作用主要為抑制空腹或餐后胰高血糖素分泌，增強(qiáng)胰島素刺激（第一或第二階段的釋放），降低餐后胃排空速率[10]。研究表明，司美格魯肽組受試者餐后1 h胃排空率曲線下面積為安慰劑組的73%，而兩組間的5 h胃排空率（總胃排空率）曲線下面積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。因此，同時(shí)服用經(jīng)胃腸道快速吸收的藥物時(shí)，應(yīng)考慮本品延緩胃排空對(duì)藥物吸收速率的影響。

在眼器官疾病方面，本研究挖掘出視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜水腫等視網(wǎng)膜有關(guān)ADE信號(hào)，提示司美格魯肽與視網(wǎng)膜ADE存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。研究表明，GLP-1RA在大多數(shù)視網(wǎng)膜ADE中的PRR顯著低于其他降糖藥，未發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明GLP-1RA與視網(wǎng)膜病變進(jìn)展相關(guān)[12]。然而，該研究GLP-1RA組中未納入司美格魯肽上市后數(shù)據(jù)，司美格魯肽與視網(wǎng)膜有關(guān)ADE的關(guān)聯(lián)性仍需進(jìn)一步研究。在代謝與營養(yǎng)類疾病方面，除糖尿病酮癥酸中毒外，其他ADE信號(hào)與藥品說明書基本一致，司美格魯肽與胰島素促分泌劑（如磺脲類）或胰島素聯(lián)合使用時(shí)，發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前，還缺乏GLP-1RA與糖尿病酮癥酸中毒的大樣本分析，二者關(guān)系尚未明確，但已有其他GLP-1RA與糖尿病酮癥酸中毒的個(gè)案報(bào)道[13]。糖尿病酮癥酸中毒是糖尿病患者最常見的急性高血糖急癥，是胰島素絕對(duì)缺乏（即完全缺乏）或相對(duì)缺乏（即水平不足以抑制酮體產(chǎn)生）和伴隨反射性激素升高的結(jié)果，通常導(dǎo)致高血糖、代謝性酸中毒三聯(lián)征和酮癥（血液或尿液中酮體水平升高，血清酮體水平＞3.0 mmol/L），患者常出現(xiàn)腹痛、惡心和嘔吐、Kussmaul呼吸、高血糖等癥狀[14]。2019年6月，英國藥品和醫(yī)療保健產(chǎn)品監(jiān)管機(jī)構(gòu)報(bào)道，在使用GLP-1RA和胰島素聯(lián)合治療的2型糖尿病患者中，突然中斷或減少胰島素劑量可能會(huì)導(dǎo)致血糖控制不佳并有發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)需要減少胰島素劑量時(shí)建議采用逐步減量的方式[15]。一項(xiàng)基于FAERS數(shù)據(jù)庫評(píng)價(jià)GLP-1RA（艾塞納肽、利拉魯肽、司美格魯肽）與糖尿病酮癥酸中毒關(guān)聯(lián)性的藥物警戒研究顯示，當(dāng)GLP-1RA未與胰島素聯(lián)合使用時(shí)，與GLP-1RA相關(guān)的糖尿病酮癥酸中毒報(bào)告比例失衡；而聯(lián)合給藥時(shí)，糖尿病酮癥酸中毒報(bào)告比例失衡信號(hào)消失[16]。因此，雖然GLP-1RA與糖尿病酮癥酸中毒之間的關(guān)系尚不明確，但在使用GLP-1RA的患者中，胰島素停藥或減量可能是糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生的一個(gè)重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

在心臟器官疾病方面，本研究挖掘得到心臟不適相關(guān)的潛在信號(hào)，這與目前主流臨床研究得到的結(jié)論（即心血管積極效應(yīng)）相悖。2項(xiàng)臨床研究表明，司美格魯肽的口服制劑和皮下注射制劑均具有顯著降低患者心血管病死率、非致命性心肌梗死或非致命性卒中發(fā)生率的作用[17－18]。美國糖尿病協(xié)會(huì)也建議，GLP-1RA為2型糖尿病患者存在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病或具有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病高危因素時(shí)的首選聯(lián)合藥物之一[19]。本研究中，心臟不適ADE報(bào)告例數(shù)為5例，ROR為10.119，鑒于該信號(hào)報(bào)告例數(shù)較少且缺少文獻(xiàn)支持，可判斷為假陽性信號(hào)。除以上信號(hào)外，其余說明書未記錄的信號(hào)（如各類檢查中的糖化血紅蛋白降低、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的味覺障礙及維生素B12缺乏性神經(jīng)?。┡c司美格魯肽的關(guān)系需更多研究論證。

3.2 不同適應(yīng)證PT檢測分析

GLP-1RA目前主要用于治療2型糖尿病、肥胖及體質(zhì)量相關(guān)合并癥。關(guān)于2型糖尿病患者報(bào)告的ADE，基本與藥品說明書記錄的ADR一致。而在肥胖、超重、體質(zhì)量控制適應(yīng)證方面，出現(xiàn)超說明書用藥及膽囊炎等非胃腸相關(guān)的特殊信號(hào)。由于與膽囊炎相關(guān)的報(bào)告例數(shù)較少，本文僅對(duì)報(bào)告頻次最高的超說明書用藥進(jìn)行分析。司美格魯肽控制體質(zhì)量的機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：（1）以葡萄糖濃度依賴性方式刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，減少胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而降低空腹或餐后血糖。（2）減少患者饑餓感和對(duì)食物的渴望，并降低對(duì)高脂食物的偏好[20]。（3）GLP-1RA降低胃排空率并減少胃酸分泌，使患者食欲下降，有助于減肥[2]。目前，司美格魯肽注射液（商品名Wegovy，維持劑量為每周1次，每次2.4 mg）僅被美國FDA批準(zhǔn)用于體質(zhì)量指數(shù)≥30 kg/m2（肥胖）或≥27 kg/m2（超重）且至少患有1種體質(zhì)量相關(guān)疾?。ㄈ绺哐獕?、2型糖尿病或高膽固醇）的成人慢性體質(zhì)量管理中[21]。本研究檢索的司美格魯肽注射液（商品名Ozempic）和司美格魯肽片（商品名Ry-belsus）目前主要用于治療2型糖尿病，均無治療肥胖的適應(yīng)證。值得注意的是，在肥胖、超重、體質(zhì)量控制適應(yīng)證下，存在超說明書用藥與產(chǎn)品用于未經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)證2個(gè)類似的PT。然而，由于MedDRA瀏覽器中無法查詢各PT的相關(guān)定義，故不能明確二者的區(qū)別。對(duì)比司美格魯肽不同制劑的說明書，司美格魯肽注射液（商品名Wegovy）藥品說明書中提及部分患者服用司美格魯肽過程中可能出現(xiàn)自殺想法和自殺行為，故臨床使用司美格魯肽用于體質(zhì)量管理時(shí)，需注意監(jiān)測患者是否出現(xiàn)情緒、行為的異常變化[22]。

目前研究顯示，司美格魯肽具有降糖、減重、改善心血管系統(tǒng)等潛在優(yōu)勢，關(guān)于治療肥胖、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝病方面的新適應(yīng)證臨床研究正在逐步開展[20，23－24]，司美格魯肽在不同適應(yīng)證下的有效性和安全性還需更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

3.3 本文局限性

本研究對(duì)司美格魯肽進(jìn)行了ADE信號(hào)挖掘，但仍存在一些局限性：（1）司美格魯肽在全球范圍內(nèi)上市時(shí)間較短，有關(guān)ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)還相對(duì)缺乏。（2）本研究上報(bào)的患者多為中老年人，尚缺乏青少年、孕婦和哺乳期人群的數(shù)據(jù)。（3）與所有藥物警戒研究類似，本研究無法證明藥物暴露與ADE之間的因果關(guān)系；并且由于FAERS可由非醫(yī)療專業(yè)人員上報(bào)，ADE數(shù)據(jù)常出現(xiàn)低報(bào)、漏報(bào)、患者臨床信息缺失及偏倚等情況。（4）已知的藥物ADE報(bào)告頻率往往更高，從而稀釋了新信號(hào)，報(bào)告的不完整限制了藥物與新信號(hào)之間關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的判斷。本研究采用PRR和ROR產(chǎn)生的信號(hào)僅能表明藥物與ADE信號(hào)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，尚需要大樣本臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證藥物與ADE之間的關(guān)聯(lián)性。

綜上所述，本研究在司美格魯肽藥品說明書的基礎(chǔ)上補(bǔ)充了48個(gè)新的潛在不良反應(yīng)，可為臨床合理用藥提供參考。目前可認(rèn)為司美格魯肽的安全性較好，但仍需更多研究加以驗(yàn)證。