美國(guó)藥品主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中制藥企業(yè)參與的機(jī)制、具體路徑和行為準(zhǔn)則研究及啟示Δ

葛斯羿，陳煒，吳明洋，徐一鳴，梁毅（中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院，南京 211198）

藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥品安全風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。根據(jù)監(jiān)測(cè)方法的不同，其可分為主動(dòng)監(jiān)測(cè)和被動(dòng)監(jiān)測(cè)。20世紀(jì)60年代“反應(yīng)?！笔录?，世界各國(guó)逐步建立起藥品安全被動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，即通過(guò)收集醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)提交的自發(fā)報(bào)告進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。進(jìn)入21世紀(jì)后，新的藥害事件（如“萬(wàn)洛”和“拜斯亭”事件等）暴露了被動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)在檢測(cè)早期藥品不良反應(yīng)方面的局限性，世界各國(guó)開(kāi)始探索建立主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)作為被動(dòng)監(jiān)測(cè)的補(bǔ)充[1]。隨著我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的迅速發(fā)展，藥品安全監(jiān)管形勢(shì)和監(jiān)管理念也發(fā)生了深刻的變化：一方面，持續(xù)提升主動(dòng)監(jiān)測(cè)能力已經(jīng)成為藥監(jiān)部門(mén)和制藥企業(yè)的共同需求。2021年6月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃第二批重點(diǎn)項(xiàng)目》中要求藥品監(jiān)管司、器械監(jiān)管司等相關(guān)部門(mén)建設(shè)藥品醫(yī)療器械警戒自發(fā)報(bào)告和主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，持續(xù)提高警戒智能化和現(xiàn)代化監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)能力[2]；2019年修訂版《藥品管理法》提出的藥品上市許可持有人制度則明確了持有人作為藥品安全第一責(zé)任人的地位，要求其對(duì)藥品全生命周期的安全負(fù)責(zé)，建立藥物警戒體系。另一方面，傳統(tǒng)藥品安全監(jiān)管以藥監(jiān)部門(mén)為主導(dǎo)，采用許可、檢查、處罰為主要手段的線性工作方式已無(wú)法滿足當(dāng)前的監(jiān)管需要。2019年修訂版《藥品管理法》將社會(huì)共治列為藥品監(jiān)管的一大原則，鼓勵(lì)藥品監(jiān)管部門(mén)向市場(chǎng)放權(quán)、向社會(huì)放權(quán)，構(gòu)建政府、制藥企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其他組織共同參與的多元共治格局[3]。

我國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心從2016年開(kāi)始探索建立覆蓋全國(guó)的主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，該系統(tǒng)由國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)聯(lián)盟（China ADR Sentinel Surveillance Alliance，CASSA）和中國(guó)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)（China Hospital Pharmacovigilance System，CHPS）共同組成，通過(guò)收集哨點(diǎn)醫(yī)院的電子醫(yī)療數(shù)據(jù)進(jìn)行藥品不良反應(yīng)的主動(dòng)監(jiān)測(cè)。該系統(tǒng)由政府建設(shè)并實(shí)施管理，在其運(yùn)行過(guò)程中，也未形成藥品監(jiān)管部門(mén)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)與制藥企業(yè)共同利用主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)開(kāi)展主動(dòng)監(jiān)測(cè)的局面[4]。主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中制藥企業(yè)的缺位，不僅與上市許可持有人作為藥品安全第一責(zé)任人的理念和社會(huì)共治的藥品監(jiān)管原則相悖，也不利于我國(guó)整體主動(dòng)監(jiān)測(cè)能力的提高。

美國(guó)作為主動(dòng)監(jiān)測(cè)的先行者，從2007年起就開(kāi)始探索建立了多個(gè)大型主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，其中觀測(cè)醫(yī)療結(jié)果合作項(xiàng)目（observational medical outcomes partnership，OMOP）是由政府和制藥企業(yè)參與共建的代表，該系統(tǒng)也在藥品主動(dòng)監(jiān)測(cè)方面取得了顯著成績(jī)。本文以O(shè)MOP為研究對(duì)象，探究藥品主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中制藥企業(yè)參與的機(jī)制、具體路徑和行為準(zhǔn)則，以期為我國(guó)建設(shè)制藥企業(yè)廣泛參與的主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)提供參考和借鑒。

1 OMOP中制藥企業(yè)的參與機(jī)制

1.1 主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的PPP機(jī)制

根據(jù)國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）E2E中的定義，主動(dòng)監(jiān)測(cè)是指通過(guò)一種持續(xù)的預(yù)先組織的活動(dòng)來(lái)確定不良事件數(shù)[5]。Robb等[6]將主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)描述為：“（其）包含一個(gè)系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以使用常規(guī)收集的電子健康信息來(lái)支持對(duì)批準(zhǔn)的醫(yī)療產(chǎn)品（包括藥品、生物制品和醫(yī)療設(shè)備）近乎實(shí)時(shí)地主動(dòng)監(jiān)控”。由此可見(jiàn)，主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)具備兩大關(guān)鍵的功能：一是該系統(tǒng)能夠完成對(duì)大量電子健康信息的收集和訪問(wèn)；二是其能夠采用科學(xué)的方法對(duì)電子健康信息進(jìn)行分析以滿足安全監(jiān)測(cè)的需要。這帶來(lái)了資源、技術(shù)、管理方面的挑戰(zhàn)。然而，作為主動(dòng)監(jiān)測(cè)行動(dòng)發(fā)起者的藥品監(jiān)管部門(mén)往往很難同時(shí)擁有以上所有的資源，因此，許多國(guó)家在創(chuàng)建主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)時(shí)引入了公私合作伙伴（public-private-partnership，PPP）機(jī)制，在該機(jī)制下，公共部門(mén)和私人部門(mén)建立合作伙伴關(guān)系，資源共享、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)、利益分享，以向公眾提供更佳的公共產(chǎn)品和服務(wù)為最終目標(biāo)。以美國(guó)為代表的多個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)在進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)建設(shè)和運(yùn)行過(guò)程中均引入PPP機(jī)制，并取得了良好的效果[7]。

1.2 OMOP中PPP機(jī)制建立的制度支撐

PPP機(jī)制的建立和實(shí)現(xiàn)，離不開(kāi)制度的支撐。2007年美國(guó)國(guó)會(huì)頒布的《美國(guó)食品和藥品管理修正法案》（FoodandDrugAdministrationAmendmentsAct，F(xiàn)DAAA）提出要實(shí)施主動(dòng)的上市后風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，開(kāi)發(fā)一套上市后風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和分析的方法，建立上市后風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和分析系統(tǒng)[8]。該法案同時(shí)對(duì)主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的各種要素做出了具體的要求（見(jiàn)表1）。

表1 FDAAA對(duì)于主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)建設(shè)的要求

FDAAA的頒布，明確了主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的建設(shè)目標(biāo)和形式，也提供了主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的功能設(shè)置和要求方面的指導(dǎo)。基于此，F(xiàn)DA于2008年5月啟動(dòng)了哨點(diǎn)計(jì)劃（Sentinel Initiative），將其作為監(jiān)測(cè)醫(yī)療產(chǎn)品安全的國(guó)家戰(zhàn)略，并實(shí)施了以迷你哨點(diǎn)（Mini-sentinel）和OMOP為代表的多個(gè)主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的項(xiàng)目試點(diǎn)[1]。Mini-sentinel與OMOP均為公共和私營(yíng)部門(mén)多方合作的產(chǎn)物，但與前者相比，OMOP由制藥行業(yè)和政府部門(mén)聯(lián)合發(fā)起，并在項(xiàng)目中納入了更多的制藥行業(yè)資源。

1.3 OMOP中PPP機(jī)制的運(yùn)行模式

OMOP創(chuàng)立的初衷在于確定哨點(diǎn)計(jì)劃的需求，并開(kāi)發(fā)基本的方法和信息基礎(chǔ)設(shè)施以滿足利用醫(yī)療保健數(shù)據(jù)進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)的需要。它由FDA、美國(guó)藥品研究與制造商協(xié)會(huì)（Pharmaceutical Research and Manufacturers of America，PhRMA）和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院基金會(huì)（Foundation for the National Institutes of Health，F(xiàn)NIH）聯(lián)合發(fā)起成立，并由FNIH進(jìn)行資助和管理，其成員涉及制藥企業(yè)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、非營(yíng)利組織、FDA以及其他聯(lián)邦機(jī)構(gòu)。OMOP項(xiàng)目試點(diǎn)從2008年開(kāi)始一直持續(xù)到2013年6月，通過(guò)來(lái)自企業(yè)、政府和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的研究者的共同努力，OMOP成功實(shí)現(xiàn)了其預(yù)定的目標(biāo)。試點(diǎn)結(jié)束后，OMOP創(chuàng)建的研究實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)入了里根-烏德?tīng)柣饡?huì)（Reagan-Udall Foundation），并組建了一個(gè)新的主動(dòng)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目——醫(yī)學(xué)證據(jù)開(kāi)發(fā)和監(jiān)測(cè)創(chuàng)新計(jì)劃（Innovation in Medical Evidence Development and Surveillance，IMEDS），該項(xiàng)目被納入到哨點(diǎn)計(jì)劃中，以支持制藥企業(yè)等私營(yíng)實(shí)體利用基于哨點(diǎn)計(jì)劃的系統(tǒng)開(kāi)展藥品主動(dòng)監(jiān)測(cè)活動(dòng)[9]。

PPP機(jī)制的引入是OMOP取得成功的一個(gè)重要因素，根據(jù)所承擔(dān)的職能不同，其運(yùn)行模式可整體劃分為一個(gè)包含領(lǐng)導(dǎo)、治理和執(zhí)行功能的三層結(jié)構(gòu)（圖1）。

圖1 OMOP中PPP的運(yùn)行模式

FNIH、FDA和PhRMA構(gòu)成了項(xiàng)目的領(lǐng)導(dǎo)層，他們不僅是項(xiàng)目的發(fā)起者，更是參與者和監(jiān)管者，為整個(gè)項(xiàng)目提供行政和資金方面的支持，同時(shí)擁有最終的決定權(quán)。領(lǐng)導(dǎo)層并不直接對(duì)項(xiàng)目的具體事務(wù)進(jìn)行管理，而是選派專人進(jìn)入治理層并擔(dān)任相應(yīng)的職務(wù)。治理層由參與OMOP的制藥企業(yè)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、非營(yíng)利組織、FDA以及其他聯(lián)邦機(jī)構(gòu)選派的代表構(gòu)成，這一定程度上保障了參與OMOP中參與方對(duì)項(xiàng)目的知情權(quán)，同時(shí)也有利于集合各方的專業(yè)知識(shí)，增強(qiáng)決策的科學(xué)性。治理層承擔(dān)OMOP項(xiàng)目的日常管理、決策、計(jì)劃擬訂以及研究項(xiàng)目管理的職能，同時(shí)對(duì)領(lǐng)導(dǎo)層負(fù)責(zé)，需要及時(shí)反饋?lái)?xiàng)目的進(jìn)展和情況。治理層的決策和計(jì)劃由執(zhí)行層負(fù)責(zé)實(shí)施，其核心是由制藥企業(yè)、數(shù)據(jù)伙伴、技術(shù)提供商、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、非營(yíng)利組織以及其他政府部門(mén)組成的OMOP社區(qū)，各參與主體通過(guò)訂立合同、接受項(xiàng)目資助或自愿等方式進(jìn)入其中。在OMOP社區(qū)內(nèi)，各主體進(jìn)行資源互換和合作以完成各種研究項(xiàng)目，并接受治理層的監(jiān)督、審查和指導(dǎo)。

2 制藥企業(yè)參與OMOP的具體路徑

通過(guò)建立符合項(xiàng)目特點(diǎn)的PPP機(jī)制的運(yùn)行模式，參與OMOP的私人部門(mén)得以與政府機(jī)構(gòu)達(dá)成合作以支持項(xiàng)目的開(kāi)展。制藥企業(yè)在OMOP項(xiàng)目的多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮了舉足輕重的作用，與圖1中的結(jié)構(gòu)相對(duì)應(yīng)，制藥企業(yè)通過(guò)3種途徑參與到OMOP的建設(shè)與運(yùn)行當(dāng)中，分別是項(xiàng)目資助、項(xiàng)目治理和項(xiàng)目研究。

2.1 項(xiàng)目資助

主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)需要先進(jìn)的信息技術(shù)設(shè)施來(lái)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行存儲(chǔ)、處理和分析，這帶來(lái)了大量的資金需求。作為一項(xiàng)以促進(jìn)公共利益為最終目標(biāo)的項(xiàng)目，大多數(shù)國(guó)家將其列為政府資助項(xiàng)目，或由國(guó)家建立專項(xiàng)撥款以維持項(xiàng)目運(yùn)行。例如FDA向哈佛朝圣者醫(yī)療保健研究所（Harvard Pilgrim Health Care）支付了7 200萬(wàn)美元來(lái)支持Mini-sentinel系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)；歐盟的主動(dòng)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目——探索與理解藥品不良反應(yīng)系統(tǒng)（The Exploring and Understanding Adverse Drug Reactions，EU-ADR）的資金則來(lái)源于歐盟“第七研發(fā)框架計(jì)劃（Seventh Framework Programme，F(xiàn)P7）”和“地平線 2020計(jì)劃（Horizon 2020）”的專項(xiàng)撥款[1]。

名義上OMOP的主要資金由FNIH撥付，實(shí)際上其資金主要來(lái)源于16家制藥企業(yè)和制藥行業(yè)的非營(yíng)利機(jī)構(gòu)，F(xiàn)NIH主要執(zhí)行的是對(duì)于資金的管理權(quán)。在項(xiàng)目運(yùn)行期間，制藥行業(yè)企業(yè)和非營(yíng)利組織分2個(gè)階段以資金和實(shí)物捐贈(zèng)的方式向OMOP提供了資助。

2.2 項(xiàng)目治理

OMOP的治理核心管理著項(xiàng)目的運(yùn)行，需要同時(shí)具備治理和監(jiān)督、研究領(lǐng)導(dǎo)、項(xiàng)目管理、維持伙伴和合作關(guān)系的功能?；诖?，OMOP創(chuàng)建了如圖2所示的治理結(jié)構(gòu)。制藥行業(yè)的代表通過(guò)進(jìn)入治理核心中的執(zhí)行委員會(huì)、科學(xué)咨詢委員會(huì)和項(xiàng)目管理辦公室，來(lái)承擔(dān)不同的治理職能。

圖2 OMOP的治理結(jié)構(gòu)

治理核心中的執(zhí)行委員會(huì)是參與OMOP的多方利益相關(guān)者組成的團(tuán)體，最初由10名成員組成，除2名制藥行業(yè)代表外，其他成員來(lái)自監(jiān)管機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、醫(yī)療服務(wù)提供方、醫(yī)療保健付款人和患者利益團(tuán)體，他們代表各自利益相關(guān)者群體的觀點(diǎn)。由FNIH選派人員組成的委員會(huì)與執(zhí)行委員會(huì)合作進(jìn)行OMOP的管理，兩者存在結(jié)構(gòu)上的上下級(jí)隸屬關(guān)系，但從實(shí)際權(quán)力來(lái)看，執(zhí)行委員會(huì)才是OMOP治理結(jié)構(gòu)的核心，OMOP的活動(dòng)均在執(zhí)行委員會(huì)的監(jiān)督下進(jìn)行。作為執(zhí)行委員會(huì)成員，制藥企業(yè)代表需要監(jiān)督其他成員對(duì)OMOP操作原則的遵守情況和任務(wù)的完成情況，參與科學(xué)審查過(guò)程，評(píng)估預(yù)算、合同和撥款，以及針對(duì)具體的科學(xué)技術(shù)和政策問(wèn)題制訂相應(yīng)的計(jì)劃。

科學(xué)咨詢委員會(huì)和健康信息咨詢委員會(huì)給OMOP提供了技術(shù)上的監(jiān)督。制藥企業(yè)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、政府部門(mén)和消費(fèi)者聯(lián)盟的科學(xué)家組成的科學(xué)咨詢委員會(huì)為OMOP科學(xué)方面的活動(dòng)提供審查和專家意見(jiàn)；由政府、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、服務(wù)提供商、技術(shù)公司的專家組成的健康信息咨詢委員會(huì)則負(fù)責(zé)給予OMOP隱私安全、術(shù)語(yǔ)和編碼、數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)模型方面的決策幫助。

研究項(xiàng)目的管理是治理結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵功能之一。研究項(xiàng)目管理的職能由項(xiàng)目管理辦公室承擔(dān)，包括對(duì)由制藥企業(yè)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)等組織和部門(mén)組成的研究團(tuán)隊(duì)以及基礎(chǔ)設(shè)施團(tuán)隊(duì)的管理。其中，來(lái)自制藥行業(yè)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和政府部門(mén)的6名科學(xué)家作為主要研究人員指導(dǎo)并參與了所有項(xiàng)目階段的研究。

2.3 項(xiàng)目研究

OMOP所有計(jì)劃和研究項(xiàng)目都通過(guò)一個(gè)二級(jí)結(jié)構(gòu)的研究社區(qū)來(lái)實(shí)施（圖3），制藥企業(yè)等利益相關(guān)者也在研究社區(qū)內(nèi)達(dá)成合作。研究社區(qū)的內(nèi)部是一個(gè)負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)方法和執(zhí)行已批準(zhǔn)研究提案的研究核心（Research Core），包括1個(gè)負(fù)責(zé)對(duì)多個(gè)數(shù)據(jù)源數(shù)據(jù)進(jìn)行分析的研究實(shí)驗(yàn)室和5個(gè)負(fù)責(zé)在各自數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)運(yùn)用OMOP方法與模型的分布式數(shù)據(jù)伙伴；研究社區(qū)的外部是由制藥行業(yè)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、政府、非營(yíng)利組織等利益相關(guān)成員構(gòu)成的擴(kuò)展聯(lián)盟（圖中外圍的圓柱體所示），他們運(yùn)用OMOP的工具開(kāi)展研究并分享成果和經(jīng)驗(yàn)。在OMOP的不同階段，制藥企業(yè)作為社區(qū)的一員主導(dǎo)或參與了多方面的研究，概括下來(lái)，主要有以下3種。

2.3.1 技術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè) OMOP的技術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施，即指為實(shí)現(xiàn)OMOP各項(xiàng)功能，由技術(shù)要素和非技術(shù)要素構(gòu)成的設(shè)施和服務(wù)的總稱。研究實(shí)驗(yàn)室作為OMOP的方法研究發(fā)展中心，是OMOP技術(shù)基礎(chǔ)設(shè)施的代表[10]。實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)和建設(shè)由政府、制藥行業(yè)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、信息技術(shù)、醫(yī)療保健和藥物研究組織的技術(shù)專家組成的工作組完成，制藥企業(yè)參與研究實(shí)驗(yàn)室建設(shè)的一個(gè)案例是通用數(shù)據(jù)模型（common data model，CDM）的開(kāi)發(fā)、評(píng)估和驗(yàn)證。CDM能夠?qū)⒉煌瑪?shù)據(jù)源數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為統(tǒng)一格式，以支持跨數(shù)據(jù)源的統(tǒng)一分析。例如葛蘭素史克公司參與了由ProSanos公司發(fā)起的一項(xiàng)CDM的開(kāi)發(fā)和效用評(píng)估的工作，他們創(chuàng)建了一個(gè)CDM，并將其應(yīng)用于兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中，然后通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)化結(jié)果的描述性統(tǒng)計(jì)分析，評(píng)估了轉(zhuǎn)換過(guò)程對(duì)數(shù)據(jù)本身的影響。此外，他們還開(kāi)發(fā)了一個(gè)符合CDM格式的程序，用以評(píng)估利用CDM進(jìn)行藥物安全性分析的性能[11]。此項(xiàng)研究證實(shí)了CDM是對(duì)不同醫(yī)療數(shù)據(jù)源進(jìn)行系統(tǒng)分析的有效方法，同時(shí)為利用CDM開(kāi)展其他類型研究提供了理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。

2.3.2 監(jiān)測(cè)方法開(kāi)發(fā) 為了識(shí)別藥物風(fēng)險(xiǎn)，OMOP需要對(duì)不同來(lái)源的健康數(shù)據(jù)進(jìn)行有效分析，這給數(shù)據(jù)分析方法帶來(lái)了挑戰(zhàn)，為了應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，OMOP選定并資助了一批參與者作為方法合作伙伴專門(mén)從事監(jiān)測(cè)方法的開(kāi)發(fā)，其成員包括學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)和數(shù)據(jù)提供商等。針對(duì)兩種不同的監(jiān)測(cè)場(chǎng)景，即識(shí)別已知的（或懷疑的）藥物-結(jié)果相關(guān)性和識(shí)別以前未被懷疑的藥物-結(jié)果相關(guān)性，方法合作伙伴開(kāi)發(fā)并選定了15種監(jiān)測(cè)方法，并將其納入OMOP的方法庫(kù)。參與OMOP的部分制藥企業(yè)以方法合作伙伴的身份完成了3個(gè)監(jiān)測(cè)方法的開(kāi)發(fā)，其中2個(gè)為獨(dú)立完成，另外1個(gè)為與學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)合作開(kāi)發(fā)完成（具體見(jiàn)表2）。

表2 OMOP監(jiān)測(cè)方法及方法合作伙伴

2.3.3 方法及模型應(yīng)用 隨著OMOP設(shè)施和監(jiān)測(cè)技術(shù)的成熟和完善，更多的制藥企業(yè)加入其中，以拓展聯(lián)盟成員的身份將OMOP的方法和模型應(yīng)用到真實(shí)世界的藥品安全監(jiān)測(cè)中。例如，輝瑞制藥將CDM應(yīng)用于英國(guó)健康信息網(wǎng)（The Health Improvement Network，THIN）數(shù)據(jù)庫(kù)，評(píng)估CDM-THIN在藥物安全性和藥物流行病學(xué)研究中的實(shí)用價(jià)值，并為OMOP社區(qū)提供更多的應(yīng)用資料[12]；楊森制藥的研究人員使用OMOP標(biāo)準(zhǔn)詞匯表和分類系統(tǒng)用于在觀測(cè)醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)中識(shí)別阿片類藥物的暴露情況，并評(píng)估了OMOP詞匯在不同觀測(cè)醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)中的使用情況[13]。

3 OMOP中制藥企業(yè)的行為準(zhǔn)則

PPP機(jī)制為藥品安全監(jiān)測(cè)的利益相關(guān)方參與其中創(chuàng)造了機(jī)會(huì)，而為了支持不同的參與主體能夠開(kāi)展有效的合作和清晰的治理，OMOP建立了相應(yīng)的行為準(zhǔn)則[14]。就制藥企業(yè)而言，需要與其他參與者進(jìn)行廣泛合作，并保證過(guò)程的透明度與結(jié)果的公開(kāi)性，同時(shí)關(guān)注患者隱私保護(hù)。

3.1 廣泛的合作

合作是PPP機(jī)制的內(nèi)在要求，同時(shí)，OMOP創(chuàng)建的初衷也是通過(guò)廣泛開(kāi)展公私部門(mén)的合作，促進(jìn)國(guó)家藥品安全監(jiān)測(cè)的開(kāi)展。通過(guò)結(jié)合利益相關(guān)方的專業(yè)知識(shí)，進(jìn)行互補(bǔ)性的資源共享，能夠產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，使OMOP覆蓋更大數(shù)量的人群并產(chǎn)生更為有利的結(jié)果[15]。制藥企業(yè)作為擁有大量OMOP所需資源的參與方，其參與合作的深度與廣度，對(duì)項(xiàng)目能否達(dá)到預(yù)期目標(biāo)有著深刻的影響。

制藥企業(yè)的合作行為與其他參與主體有一定程度上的差異。從形式上看，合作伙伴合作關(guān)系的建立主要有委托、合同訂立、協(xié)商、行政獎(jiǎng)勵(lì)、行政補(bǔ)貼等形式[3]。在OMOP中，觀測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)、數(shù)據(jù)服務(wù)提供商、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)等主體多由管理層選定，以訂立合同或行政補(bǔ)貼的方式達(dá)成合作關(guān)系，并從事相應(yīng)領(lǐng)域的技術(shù)性工作；而制藥企業(yè)更多是基于資源交換的動(dòng)因以自愿原則加入其中，在多個(gè)領(lǐng)域發(fā)揮作用。除OMOP委派的任務(wù)，如監(jiān)測(cè)方法的開(kāi)發(fā)，其他合作的達(dá)成更加依賴制藥企業(yè)的主動(dòng)性與積極性，如在拓展聯(lián)盟內(nèi)與其他主體合作開(kāi)展的項(xiàng)目?；谇猩砝娴膶?shí)現(xiàn)與共同目標(biāo)達(dá)成的考慮，制藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)就項(xiàng)目運(yùn)行中的問(wèn)題，主動(dòng)與相關(guān)參與方開(kāi)展廣泛、深入的合作，充分發(fā)揮自身的優(yōu)勢(shì)。

3.2 透明度和公開(kāi)性

成員之間的透明度要求來(lái)源于解決潛在或?qū)嶋H利益沖突的需要。作為OMOP項(xiàng)目參與者，盡管該項(xiàng)目的最終目標(biāo)均為改善藥品安全性監(jiān)測(cè)，但所代表的利益仍有不同。為避免出現(xiàn)對(duì)項(xiàng)目公正性的質(zhì)疑，同時(shí)保證各方參與項(xiàng)目并從中受益，需要項(xiàng)目以高度透明的方式運(yùn)作[16]。透明度要求的內(nèi)容包括披露關(guān)鍵決策及其原理，研究的選擇、設(shè)計(jì)和實(shí)施，以及對(duì)結(jié)果的解釋。作為決策的參與者，制藥企業(yè)需要與其他利益相關(guān)方在積極開(kāi)展對(duì)話的前提下進(jìn)行決策，形成平衡的意見(jiàn)，避免某一參與者獲得與其他方不對(duì)等的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。在項(xiàng)目執(zhí)行過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行信息交流和共享，利用OMOP創(chuàng)建的交流與合作平臺(tái)，將基于CDM的數(shù)據(jù)結(jié)果分享到多中心的合作組織，以打破合作的阻礙，并通過(guò)研究者之間的討論和審閱提高研究質(zhì)量[17]。

改善藥品安全性監(jiān)測(cè)是為了促進(jìn)公共衛(wèi)生，因此，OMOP也需要保證公眾對(duì)其項(xiàng)目和研究的完整性及可信性的信心，這要求主動(dòng)建立與公眾溝通的渠道和及時(shí)將項(xiàng)目的成果公布。基于公開(kāi)性的要求，制藥企業(yè)需要通過(guò)OMOP指定的渠道公示項(xiàng)目的進(jìn)程和結(jié)果，例如將項(xiàng)目成果和進(jìn)展在OMOP網(wǎng)站（http：//omop.fnih.org/）公布，參與OMOP組織的聯(lián)席會(huì)議分享成果和經(jīng)驗(yàn)，將項(xiàng)目產(chǎn)出的報(bào)告和著作以O(shè)MOP規(guī)定的程序向同行評(píng)審的期刊提交審理發(fā)表等。

3.3 患者隱私保護(hù)

處理大規(guī)模的電子健康數(shù)據(jù)帶來(lái)了隱私方面的問(wèn)題和考慮。OMOP規(guī)定，制藥企業(yè)在收集和使用患者健康數(shù)據(jù)時(shí)，必須遵守所適用的聯(lián)邦和各州隱私相關(guān)的法律法規(guī)，其中最具代表性的是《健康保險(xiǎn)流通與責(zé)任法案》（HealthInsurancePortabilityandAccountabilityAct，HIPAA），該法案于1996年簽署生效，是美國(guó)患者隱私的主干法。HIPAA建立了保護(hù)患者隱私的法律框架和法律標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定個(gè)人健康信息屬本人所有，受聯(lián)邦法律保護(hù)，并規(guī)定了隱私保護(hù)的內(nèi)容、取用方法、披露程度等[18]。此外，OMOP還創(chuàng)建了有效的隱私保護(hù)機(jī)制，通過(guò)運(yùn)用行政和技術(shù)手段確保電子健康信息的機(jī)密性和安全性：首先，制藥企業(yè)參與數(shù)據(jù)分析處理活動(dòng)必須遵守OMOP規(guī)定的政策和程序，并接受科學(xué)咨詢委員會(huì)和健康信息咨詢委員會(huì)中患者代表和數(shù)據(jù)隱私專家的監(jiān)督；其次，OMOP建立了分布式和集中式并存的數(shù)據(jù)處理模式，集中式數(shù)據(jù)被保存于研究實(shí)驗(yàn)室內(nèi)且只對(duì)部分授權(quán)的成員開(kāi)放，分布式數(shù)據(jù)合作伙伴只向研究核心提供取消識(shí)別患者個(gè)人數(shù)據(jù)的匯總結(jié)果，降低數(shù)據(jù)傳輸過(guò)程中的安全隱患并保證數(shù)據(jù)歸屬權(quán)。制藥企業(yè)需要通過(guò)OMOP創(chuàng)建的一個(gè)基于網(wǎng)絡(luò)的文件共享系統(tǒng)來(lái)支持對(duì)集中式數(shù)據(jù)源和分布式數(shù)據(jù)源的安全訪問(wèn)[19]。

4 美國(guó)OMOP經(jīng)驗(yàn)對(duì)我國(guó)的啟示

從OMOP的成功經(jīng)驗(yàn)看，一個(gè)“制藥企業(yè)廣泛參與的主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)”能夠極大提高主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的建設(shè)水平和監(jiān)測(cè)能力，因此有必要充分學(xué)習(xí)和借鑒OMOP項(xiàng)目的思路，以推進(jìn)我國(guó)主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的建設(shè)和發(fā)展。同時(shí)應(yīng)該意識(shí)到的是，我國(guó)的藥品監(jiān)管政策環(huán)境以及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平與美國(guó)存在著較大差異，建設(shè)“制藥企業(yè)廣泛參與的主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)”既需要有合理的機(jī)制作為保證，也需要有制藥企業(yè)的積極配合，因此并非通過(guò)某一主體或環(huán)節(jié)的努力或改善就能達(dá)成，而需要在結(jié)合我國(guó)實(shí)際國(guó)情的前提下，從國(guó)家、監(jiān)管部門(mén)以及制藥企業(yè)等多個(gè)層面共同努力。

4.1 出臺(tái)有關(guān)主動(dòng)監(jiān)測(cè)的法規(guī)和指導(dǎo)原則

當(dāng)前我國(guó)正處于由藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)向藥物警戒過(guò)渡的時(shí)期，主動(dòng)監(jiān)測(cè)的實(shí)踐仍處于一種探索的姿態(tài)。從戰(zhàn)略上看，我國(guó)高度重視主動(dòng)監(jiān)測(cè)在藥品安全監(jiān)管中的作用，在《“十三五”國(guó)家藥品安全規(guī)劃》和《“十四五”國(guó)家藥品安全及促進(jìn)高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃》中均提出了建設(shè)主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、開(kāi)展主動(dòng)監(jiān)測(cè)工作的目標(biāo)。但是我國(guó)當(dāng)前并無(wú)法律或規(guī)范介紹主動(dòng)監(jiān)測(cè)的概念和方法，也沒(méi)有主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。

與我國(guó)相比，2005年美國(guó)頒布的《藥物警戒管理規(guī)范和藥物流行病學(xué)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則》明確將主動(dòng)監(jiān)測(cè)納入藥物警戒方法當(dāng)中，并說(shuō)明了實(shí)施主動(dòng)監(jiān)測(cè)的3種模式，本文介紹的OMOP項(xiàng)目則是在其國(guó)會(huì)頒布的FDAAA法案支持下進(jìn)行。為了推進(jìn)我國(guó)未來(lái)的主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)相關(guān)實(shí)踐，首先要做的就是以法律或規(guī)范的形式將主動(dòng)監(jiān)測(cè)納入我國(guó)的藥品安全監(jiān)管體系當(dāng)中，為主動(dòng)監(jiān)測(cè)活動(dòng)的開(kāi)展提供法律依據(jù)。同時(shí)有必要出臺(tái)專門(mén)的指導(dǎo)原則，以解決系統(tǒng)建設(shè)中面臨的合作方式、數(shù)據(jù)來(lái)源、監(jiān)測(cè)方法等關(guān)鍵問(wèn)題，為系統(tǒng)中的各方提供行動(dòng)層面的具體技術(shù)路線指導(dǎo)。

4.2 制藥企業(yè)應(yīng)積極承擔(dān)主動(dòng)監(jiān)測(cè)的責(zé)任

藥品上市許可持有人是藥品安全的首要責(zé)任人，我國(guó)藥物警戒制度的確立和實(shí)施標(biāo)志著持有人在不良反應(yīng)中監(jiān)測(cè)的義務(wù)已經(jīng)不再局限于過(guò)去的不良反應(yīng)收集和上報(bào)，開(kāi)展藥物警戒工作已成為了必然的趨勢(shì)。主動(dòng)監(jiān)測(cè)作為藥物警戒方法的一個(gè)重要組成部分，是未來(lái)藥品上市許可持有人開(kāi)展更加深入的藥物警戒工作的一大努力方向。

由于我國(guó)的大部分制藥企業(yè)仍以生產(chǎn)仿制藥為主，這些藥品安全性已經(jīng)在長(zhǎng)期使用中得到了充分的驗(yàn)證，因此仿制藥企業(yè)往往開(kāi)展主動(dòng)監(jiān)測(cè)的需求不高、意愿不強(qiáng)。而頭部的創(chuàng)新藥企業(yè)因?yàn)樗a(chǎn)藥品可能存在未知、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此有開(kāi)展主動(dòng)監(jiān)測(cè)的必要性。從OMOP的案例來(lái)看，參與主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)不僅是制藥企業(yè)自身社會(huì)責(zé)任的履行，從長(zhǎng)遠(yuǎn)講，也利好企業(yè)的發(fā)展。因此，我國(guó)的頭部創(chuàng)新藥企業(yè)應(yīng)當(dāng)把握我國(guó)藥品監(jiān)管政策方向，主動(dòng)開(kāi)展主動(dòng)監(jiān)測(cè)實(shí)踐，不斷強(qiáng)化自身監(jiān)測(cè)能力建設(shè)；同時(shí)應(yīng)積極探求與監(jiān)管部門(mén)合作進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)的機(jī)會(huì)，充分發(fā)揮企業(yè)的人力、技術(shù)和資源優(yōu)勢(shì)，為我國(guó)主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)建設(shè)貢獻(xiàn)力量。

4.3 建立產(chǎn)學(xué)研一體的PPP機(jī)制

主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)建設(shè)不僅需要大量人力物力資源的投入，也是一個(gè)知識(shí)密集型的項(xiàng)目，從這個(gè)角度上，OMOP也可看作一個(gè)產(chǎn)學(xué)研一體化的公私合作平臺(tái)，其中制藥企業(yè)提供主要的資金，而高校和研究機(jī)構(gòu)則負(fù)責(zé)提供知識(shí)和技術(shù)上的幫助，通過(guò)與其他主體的緊密配合、充分發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)促成了項(xiàng)目的成功。我國(guó)主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)采取政府直接管理的模式，只有醫(yī)療機(jī)構(gòu)與監(jiān)管部門(mén)建立了長(zhǎng)期的合作與交流關(guān)系，而學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和私營(yíng)企業(yè)只在系統(tǒng)開(kāi)發(fā)階段承擔(dān)了相應(yīng)的工作[20]。因項(xiàng)目納入主體較少，單純依靠政府財(cái)政導(dǎo)致先期投入不高，所以在系統(tǒng)規(guī)模和功能層面較OMOP仍有較大的差距；同時(shí)，由于并未與其他高校和研究機(jī)構(gòu)建立學(xué)術(shù)方面的長(zhǎng)期合作，我國(guó)主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)在主動(dòng)監(jiān)測(cè)技術(shù)方面的研究不多。

未來(lái)，為了建設(shè)規(guī)模更大、參與主體更多的主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)轉(zhuǎn)變思維，不再將主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)建設(shè)單純看作政府部門(mén)的責(zé)任，而是發(fā)揮社會(huì)的力量，鼓勵(lì)制藥企業(yè)等私人部門(mén)的參與。同時(shí)，應(yīng)重視學(xué)會(huì)、基金在開(kāi)展研究方面的重要作用，建立產(chǎn)學(xué)研一體的PPP機(jī)制，以不斷將學(xué)術(shù)成果轉(zhuǎn)化為實(shí)際的監(jiān)管能力。

4.4 形成良好治理生態(tài)

OMOP得以順利開(kāi)展的一個(gè)重要因素是創(chuàng)立了一個(gè)科學(xué)且高效的治理結(jié)構(gòu)，該治理結(jié)構(gòu)使得項(xiàng)目中的各方井然有序地開(kāi)展合作，并在相互監(jiān)督中共同推進(jìn)項(xiàng)目運(yùn)行。根據(jù)社會(huì)共治的藥品監(jiān)管原則，將PPP機(jī)制運(yùn)用到我國(guó)未來(lái)的藥品安全監(jiān)管中是必然趨勢(shì)，協(xié)調(diào)各參與方的利益平衡，包括資金來(lái)源、權(quán)力分配、責(zé)任歸屬等是其關(guān)鍵所在[21]。近年來(lái)我國(guó)雖然已經(jīng)在藥品監(jiān)管領(lǐng)域進(jìn)行了一定公私合作的探索，如藥品電子監(jiān)管碼、智慧藥監(jiān)平臺(tái)等，但其合作參與方的多樣性、項(xiàng)目的復(fù)雜程度仍與藥品主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)相距甚遠(yuǎn)。為了保證主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)建設(shè)和運(yùn)行中各方能夠有序地合作并從中受益，應(yīng)當(dāng)基于我國(guó)藥品領(lǐng)域公私合作的成功案例，結(jié)合國(guó)外已有經(jīng)驗(yàn)開(kāi)發(fā)符合我國(guó)藥品行業(yè)特點(diǎn)的治理結(jié)構(gòu)，厘清在主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中的政府與私人部門(mén)的角色，明確不同角色在系統(tǒng)中的權(quán)利和義務(wù)，形成良好的治理生態(tài)，以提高主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)運(yùn)行的效率。

4.5 加強(qiáng)數(shù)據(jù)隱私保護(hù)

近年來(lái)，國(guó)家從戰(zhàn)略層面高度重視大數(shù)據(jù)的應(yīng)用和發(fā)展。2015年8月，國(guó)務(wù)院印發(fā)了《促進(jìn)大數(shù)據(jù)發(fā)展行動(dòng)綱要的通知》，正式提出要發(fā)展健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)；2016年6月國(guó)務(wù)院審議通過(guò)了《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于促進(jìn)和規(guī)范健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用發(fā)展的指導(dǎo)意見(jiàn)指導(dǎo)意見(jiàn)》，真正將我國(guó)健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用發(fā)展納入國(guó)家大數(shù)據(jù)戰(zhàn)略布局[22]。主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)通過(guò)訪問(wèn)和分析海量健康醫(yī)療數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)行藥品安全風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)，不失為大數(shù)據(jù)思維在藥品監(jiān)管領(lǐng)域的重大應(yīng)用，但是主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的建設(shè)與應(yīng)用也會(huì)帶來(lái)數(shù)據(jù)隱私保護(hù)的問(wèn)題。相較于美國(guó)擁有以HIPAA為主導(dǎo)的健康數(shù)據(jù)隱私保護(hù)法律體系，我國(guó)當(dāng)前并無(wú)針對(duì)健康醫(yī)療數(shù)據(jù)的專門(mén)法律法規(guī)，對(duì)于健康醫(yī)療數(shù)據(jù)的保護(hù)主要體現(xiàn)在一些法律、法規(guī)及規(guī)范的分散條款中[23]。

為了推進(jìn)主動(dòng)監(jiān)測(cè)行動(dòng)的開(kāi)展，我國(guó)急需一部針對(duì)性、系統(tǒng)性的健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)法律，確保健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)采集、共享、利用等有法可依，有章可循。不僅如此，我國(guó)還應(yīng)當(dāng)針對(duì)主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)建設(shè)的現(xiàn)實(shí)需求，集中研究力量，探索并建立一套有效的主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)使用方法和隱私保護(hù)機(jī)制，在充分保護(hù)患者隱私的前提下，促進(jìn)醫(yī)療健康數(shù)據(jù)在主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)方面的共享和應(yīng)用，提高監(jiān)管效能。