動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血早期中性粒細(xì)胞—白蛋白比值與遲發(fā)性腦缺血的相關(guān)性研究

秦東旭 阮金成 侯玉武 高海峰 張功義

聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八九醫(yī)院(平頂山院區(qū))神經(jīng)外科,河南省平頂山市 467000

以高死亡率為特征的神經(jīng)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(Aneurysmal subarachnoid hemorrhage,aSAH)是神經(jīng)外科常見(jiàn)的急癥之一，遲發(fā)性腦缺血(Delayed cerebral ischemia,DCI)是aSAH最嚴(yán)重的一種繼發(fā)性腦損傷[1]。 DCI的發(fā)病與遠(yuǎn)期不良預(yù)后密切相關(guān)。DCI的預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療對(duì)aSAH至關(guān)重要。因此，早期識(shí)別與DCI發(fā)生的相關(guān)高危因素有助于降低DCI的發(fā)生率，減少患者的腦損傷，并改善生存率和長(zhǎng)期生活質(zhì)量。目前，DCI的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，根據(jù)最新文獻(xiàn)報(bào)道[2]，已證實(shí)DCI的發(fā)生與凝血和纖溶系統(tǒng)、皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制、免疫系統(tǒng)和腦微血管病變有關(guān)。炎癥已被公認(rèn)為是導(dǎo)致血管痙攣的關(guān)鍵因素，并在DCI等疾病發(fā)展過(guò)程中發(fā)生惡化。已證明中性粒細(xì)胞與白蛋白比值(NAR)是血管炎癥的潛在生物標(biāo)志物， 是a-ST段抬高型心肌梗死、接受頸動(dòng)脈血管成形術(shù)和支架植入術(shù)的支架內(nèi)再狹窄、癌癥和敗血癥的陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，NAR與aSAH后DCI發(fā)生之間的聯(lián)系仍不明確。在本研究中，筆者試圖研究aSAH患者早期NAR水平是否有助于識(shí)別DCI高危患者，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究，選取我院2018年4月—2021年4月發(fā)病后24h內(nèi)的68例aSAH患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)患者在aSAH發(fā)作后24h內(nèi)入院，經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)證實(shí)；(3)病歷有準(zhǔn)確記錄入院時(shí)的NAR水平；(4)經(jīng)CT血管造影或數(shù)字減影血管造影證實(shí)了顱內(nèi)動(dòng)脈瘤引起的aSAH。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者在過(guò)去1個(gè)月內(nèi)有任何類型的手術(shù)或急性或慢性感染；(2)既往使用抗血小板和抗凝藥物或免疫抑制劑；(3)其他系統(tǒng)性疾病，如自身免疫性疾病、尿毒癥、肝硬化、癌癥、慢性肺病和由冠狀動(dòng)脈引起的心力衰竭。本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 數(shù)據(jù)收集 使用改良Fisher(mFisher)分級(jí)量表評(píng)估患者入院CT掃描顯示的蛛網(wǎng)膜下腔出血范圍，并根據(jù)世界神經(jīng)外科學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)(WFNS)分級(jí)評(píng)價(jià)aSAH的嚴(yán)重程度。在本研究中，入院WFNS分級(jí)3級(jí)和mFisher 3級(jí)被確定為重度aSAH。收集患者基本信息(年齡、性別)、既往病史(高血壓、糖尿病)和其他放射學(xué)參數(shù)(腦室內(nèi)出血)，并對(duì)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。分析入院后立即從患者外周血液中獲得的NAR數(shù)據(jù)。在不存在其他可能相關(guān)原因和/或格拉斯哥昏迷量表評(píng)分降低至少2分的情況下，將DCI描述為局灶性神經(jīng)功能缺損。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，連續(xù)變量表示為中位數(shù)(四分位距)，并使用ManneWhitneyU檢驗(yàn)。分類變量表示為計(jì)數(shù)(百分比)，并使用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行分析。通過(guò)Spearman等級(jí)校正檢驗(yàn)分析雙變量相關(guān)性，采用Logistic回歸模型分析評(píng)價(jià)DCI的預(yù)測(cè)因素。以受試者工作特征(ROC)曲線和曲線下面積(AUC)評(píng)價(jià)NAR作為DCI的預(yù)測(cè)值。此外，使用Z檢驗(yàn)比較WFNS分級(jí)、mFisher分級(jí)和NAR之間的ROC曲線。設(shè)定P<0.05表示為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本特征 最終分析共納入68例aSAH患者，其中26例患者(38.2%)在aSAH后發(fā)生DCI。DCI組患者平均年齡、具有腦室內(nèi)出血及糖尿病史比例、NAR和D-二聚體含量明顯高于非DCI組(P<0.05)。此外，DCI組和非DCI組在WFNS等級(jí)和mFisher等級(jí)分類構(gòu)成方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 患者基本特征比較

2.2 NAR與aSAH疾病嚴(yán)重程度(mFisher等級(jí)、WFNS等級(jí))的相關(guān)性分析 隨著mFisher、WFNS等級(jí)的逐漸升高，NAR值逐漸升高，mFisher、WFNS各等級(jí)間NAR值比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。經(jīng)Spearman相關(guān)性分析顯示，NAR水平與aSAH疾病嚴(yán)重程度分級(jí)(mFisher等級(jí)、WFNS等級(jí))呈顯著正相關(guān)(r=0.785、0.812，P<0.05)。

表2 mFisher、WFNS各等級(jí)間NAR值比較

2.3 遲發(fā)性腦缺血發(fā)生的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析 對(duì)變量進(jìn)行賦值，將年齡、WFNS分級(jí)、mFisher分級(jí)、合并糖尿病、合并腦室內(nèi)出血、NAR等指標(biāo)納入多元Logistic回歸方程，分析結(jié)果可以看出，最終納入方程的變量為NAR、WFNS分級(jí)和mFisher分級(jí)，OR值分別為3.684、2.976和2.496，說(shuō)明在其他變量控制不變的情況下，NAR、WFNS分級(jí)和mFisher分級(jí)每增加一個(gè)單位，遲發(fā)性腦缺血發(fā)生的危險(xiǎn)度增加3.684倍、2.976倍和2.496倍，NAR、mFisher分級(jí)和WFNS分級(jí)是動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)遲發(fā)性腦缺血的主要危險(xiǎn)因素。詳見(jiàn)表3。

表3 遲發(fā)性腦缺血發(fā)生的危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

2.4 受試者工作特征曲線分析 比較WFNS分級(jí)、mFisher分級(jí)和入院時(shí)NAR在識(shí)別動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后的遲發(fā)性腦缺血的特異性和靈敏度。結(jié)果顯示，WFNS分級(jí)、mFisher分級(jí)和NAR的曲線下面積AUC分別為0.721(95%CI：0.657～0.785)、0.763(95%CI：0.700～0.825)和0.812(95%CI：0.763～0.861)。詳見(jiàn)圖1。

圖1 受試者工作特征曲線分析

3 討論

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[3]：aSAH的年發(fā)病率為(8.1～11.4例)/100 000例。然而，不同地區(qū)和國(guó)家aSAH的發(fā)病率表現(xiàn)出顯著的差異性，主要取決于地理位置、年齡、種族和個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)特征等。在美國(guó)，aSAH的年發(fā)病率估計(jì)為9.7/100 000[4]，已有研究推測(cè)多種危險(xiǎn)因素會(huì)影響aSAH的發(fā)病率，包括吸煙、高血壓、心血管健康狀況、飲酒、家族易感性、種族以及老齡化。目前，aSAH發(fā)病率下降的根本原因尚不清楚，但據(jù)推測(cè)，吸煙率降低、血管健康改善、早期檢測(cè)和搶先治療未破裂顱內(nèi)動(dòng)脈瘤(UIA)是aSAH發(fā)病率下降的主要原因。

Huang H等[5]研究發(fā)現(xiàn)，老年患者(即≥65歲)的aSAH發(fā)生率較高，且不良結(jié)局的固有風(fēng)險(xiǎn)更大，這是aSAH自然史以及發(fā)達(dá)國(guó)家人口老齡化的一個(gè)特征。作為衰老過(guò)程的一部分，血管脆性、獲得性微損傷和反復(fù)的壁面剪切應(yīng)力，伴隨血管危險(xiǎn)因素被認(rèn)為易使aSAH老年患者動(dòng)脈瘤形成和破裂。我國(guó)Duan W等[6]學(xué)者報(bào)道：在中國(guó) aSAH 患者中，DCI 與嚴(yán)重的臨床病程、不良結(jié)局和長(zhǎng)期死亡率相關(guān)，其中女性、糖尿病史是aSAH后DCI發(fā)展的獨(dú)立早期風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，Wáng YX等[7]研究發(fā)現(xiàn)：女性動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的發(fā)病率在30歲以后高于男性，男性動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的發(fā)病率可能在37歲以前高于女性。研究還表明，絕經(jīng)期可能不是導(dǎo)致女性動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血發(fā)病率高于男性的唯一主導(dǎo)因素。

在aSAH的早期病程中，白細(xì)胞 (WBC) 計(jì)數(shù)增加可以表明aSAH病理變化已由初始損傷引發(fā)全身炎癥狀態(tài)。Mahta A等[8]報(bào)道早期 WBC 趨勢(shì)可以作為aSAH預(yù)后重要的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)。目前，已經(jīng)證實(shí)用于預(yù)測(cè)aSAH患者DCI發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括與炎癥相關(guān)的多項(xiàng)指標(biāo)(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C-反應(yīng)蛋白、蛋白質(zhì)、磷脂酶A2、組織激肽釋放酶)、與微血栓形成相關(guān)的指標(biāo)(血小板活化因子和D-二聚體)、與腦代謝相關(guān)指標(biāo)(腦脊液中谷氨酸和乳酸代謝)以及與腦損傷有關(guān)。本研究通過(guò)量化分析aSAH后NAR與DCI之間的相關(guān)性，結(jié)果表明高NAR與DCI顯著相關(guān)。在臨床中，DCI是aSAH常見(jiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，通常發(fā)生在aSAH發(fā)病2周內(nèi)。DCI通常發(fā)展為神經(jīng)永久性損傷，是導(dǎo)致aSAH患者致殘甚至死亡的主要原因，DCI治療效果往往不理想，而神經(jīng)炎癥和NAR是近年來(lái)aSAH后發(fā)生DCI領(lǐng)域研究的一個(gè)新主題。

事實(shí)上，NAR是惡性腫瘤、心肌梗死、敗血癥和再狹窄的預(yù)測(cè)因子。在aSAH患者中，炎癥反應(yīng)、中性粒細(xì)胞和白蛋白之間存在復(fù)雜的關(guān)系。蛋白質(zhì)被認(rèn)為是人體內(nèi)重要的抗氧化劑，可以延緩血漿中神經(jīng)元的死亡，并可降低血—腦屏障的通透性和腦水腫。此外，白蛋白可在不增加血漿濃度的情況下升高血漿滲透壓，從而擴(kuò)大血管內(nèi)容量，改善微血管循環(huán)，減少腦血管痙攣，降低DCI的發(fā)生率。以往的研究揭示，使用白蛋白治療可以增強(qiáng)aSAH患者的器官功能，減少并發(fā)癥。最近在一項(xiàng)多中心初探性臨床試驗(yàn)[9]，通過(guò)評(píng)估動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后入院營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(PNI)控制與DCI有關(guān)的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)(CONUT)的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在aSAH患者中采用1.25g/(kg·d)白蛋白治療是安全的，可產(chǎn)生更好的治療效果和臨床預(yù)后。此外，NAR增加會(huì)誘發(fā)aSAH后出現(xiàn)DCI的病理機(jī)制還包括過(guò)度神經(jīng)炎癥，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞增加，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)以及白蛋白下降導(dǎo)致神經(jīng)保護(hù)作用減弱。還有Bacigaluppi S等[10]研究發(fā)現(xiàn)：NAR增加后機(jī)體生理應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)源性兒茶酚胺和皮質(zhì)醇的發(fā)作后釋放增加，從而繼發(fā)性腦損傷，進(jìn)一步引起腦血管痙攣，促進(jìn)DCI發(fā)生，最終導(dǎo)致aSAH患者殘疾或死亡，可見(jiàn)NAR可能與aSAH后腦血管功能障礙有關(guān)。

目前，WFNS分級(jí)和mFisher分級(jí)被廣泛用于評(píng)估aSAH后出血的嚴(yán)重程度。通常WFNS 3級(jí)和mFisher 3級(jí)被稱為重度aSAH。本研究證實(shí)NAR水平的增加與aSAH疾病嚴(yán)重程度的增加密切相關(guān)。同時(shí)，重度aSAH患者NAR水平高于其他患者。總之，可以通過(guò)測(cè)量NAR來(lái)評(píng)估aSAH患者出血的嚴(yán)重程度。從單變量分析中，我們發(fā)現(xiàn)NAR是DCI的危險(xiǎn)因素，并且NAR還是aSAH后發(fā)生DCI的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。在Logistic回歸分析中校正了許多混雜因素后評(píng)估aSAH發(fā)生DCI的危險(xiǎn)因素，包括NAR、mFisher分級(jí)和年齡與aSAH發(fā)生DCI具有密切相關(guān)性。此外，為了量化分析各因素對(duì)aSAH發(fā)生DCI評(píng)估能力，本研究使用了ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，WFNS分級(jí)、mFisher分級(jí)和NAR的曲線下面積ROC分別為0.721(95%CI：0.657～0.785)、0.763(95%CI：0.700～0.825)和0.812(95%CI：0.763～0.861)，上述結(jié)果表明NAR可顯著預(yù)測(cè)aSAH發(fā)生DCI的風(fēng)險(xiǎn)。此外，其預(yù)測(cè)能力與mFisher分級(jí)相似，但高于WFNS分級(jí)。筆者推斷這可能是因?yàn)镹AR指標(biāo)比臨床分級(jí)更容易量化，并且NAR能夠反映患者身體狀況的細(xì)微變化，這在臨床分級(jí)中可能無(wú)法反映?？傊琋AR可能是一個(gè)有前景的生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估aSAH的嚴(yán)重程度和預(yù)測(cè)aSAH后發(fā)生DCI的風(fēng)險(xiǎn)，NAR對(duì)DCI的預(yù)測(cè)性能與WFNS分級(jí)和mFisher分級(jí)相當(dāng)。

本研究仍存在一些局限性。首先，我們采用了回顧性研究設(shè)計(jì)，其中不受控制的混雜因素可能影響患者的預(yù)后。其次，本研究是一項(xiàng)單中心研究，因此，需要更廣泛的多中心前瞻性隊(duì)列研究來(lái)充分驗(yàn)證本研究的結(jié)果。