變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病的病理生理學(xué)因素探討與臨床展望

韋人瑜

廣西南寧市社會(huì)福利醫(yī)院內(nèi)科 530000

變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ABPA)是一種臨床較為常見(jiàn)的支氣管真菌疾病，其發(fā)病主要是因曲霉菌感染導(dǎo)致肺部組織發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)性所致[1]。近幾年，隨著臨床廣泛使用免疫抑制劑、抗菌藥物、化療藥物等，ABPA的發(fā)病率也呈逐年升高趨勢(shì)，現(xiàn)已成為誘發(fā)免疫抑制人群、危重病患者等死亡的主要原因之一[2]。相關(guān)研究表明，在ABPA患兒中，先天性黏液稠厚癥、哮喘的發(fā)病率可達(dá)11%、0.25%～0.80%，在ABPA患者中，肺囊性纖維化、哮喘的發(fā)病率可達(dá)1%～15%、2%～32%，嚴(yán)重影響ABPA患病人群的生活質(zhì)量及生命安全[3]。在ABPA發(fā)病、進(jìn)展的過(guò)程中，曲霉菌孢子吸入支氣管部位，形成菌絲，可誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞免疫(Th2CD4+)、體液免疫(IgE、IgG抗體)產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而促進(jìn)組織損傷，出現(xiàn)膿痰、發(fā)熱、胸痛等一系列的病理癥狀[4]。現(xiàn)階段，臨床在診斷ABPA時(shí)需要與臨床癥狀、影像學(xué)、生化標(biāo)準(zhǔn)相結(jié)合，且存在一定的誤診率，同時(shí)診斷時(shí)期晚、治療不合理也可造成嚴(yán)重后果，如氣道破壞、肺纖維化等[5]。

1 病理生理學(xué)

現(xiàn)階段，臨床對(duì)ABPA的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。在ABPA發(fā)病過(guò)程中，其主要涉及超敏反應(yīng)(Ⅰ型、Ⅲ型)，血清免疫球蛋白E(IgE)、免疫球蛋白G(IgG)、總IgE水平可所隨著嗜酸粒細(xì)胞量(外周血、痰)的增多而升高，引發(fā)支氣管痙攣、氣道損傷，促進(jìn)腺體分泌等，進(jìn)而出現(xiàn)支氣管擴(kuò)張(中心性)、肺纖維化等病理變化[6]。此外，曲霉菌可通過(guò)釋放各種蛋白，以加快機(jī)體各種促炎因子合成、分泌，從而加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)損傷，同時(shí)各種蛋白還可直接對(duì)氣道內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生損傷，促進(jìn)其凋亡[7]。雖然目前關(guān)于ABPA的病機(jī)知之甚少，而曲霉的暴露率與ABPA發(fā)病、嚴(yán)重程度的關(guān)系已被研究明確，但相關(guān)研究表明，在未患ABPA的人群中也存在經(jīng)曲霉菌皮膚實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果呈陽(yáng)性的現(xiàn)象，因此臨床僅采用經(jīng)曲霉菌皮膚實(shí)驗(yàn)無(wú)法準(zhǔn)確判斷人體是否患有ABPA，同時(shí)患者也可能存在其他真菌因素敏感的情況[8]。由此可見(jiàn)，ABPA的病因、病機(jī)多種多樣。

1.1 環(huán)境 對(duì)于先天性黏液稠厚癥患者來(lái)說(shuō)，其肺部的分泌物較為黏稠，進(jìn)而可影響?zhàn)ひ旱那宄锥氯说暮粑ǖ?，其還可預(yù)激活支氣管上皮，同時(shí)在上皮病變部位，曲霉菌可通過(guò)分泌蛋白分解酶，刺激內(nèi)皮、上皮細(xì)胞合成，釋放炎性因子(白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等)，有利于為煙曲霉侵入呼吸道提供良好的環(huán)境，從而易發(fā)生ABPA[9]。此外，經(jīng)影像學(xué)檢查，支氣管的受損程度與嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞數(shù)量(痰中)有密切關(guān)系[10]。

1.2 基因 ABPA的發(fā)病機(jī)制可與某些基因有密切關(guān)系，如人類白細(xì)胞抗原DR(HLA-DR)、發(fā)生基因突變的囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)[11]。相關(guān)研究表明，HLA-DR2、HLA-DR5可影響ABPA的易感性，其中HLA-DR2等位基因可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性作用，特別是明顯降低DQB1×0201基因攜帶者發(fā)生ABPA的可能性；與非真菌變應(yīng)性哮喘患者、一般人群相比，ABPA患者CFTR基因發(fā)生突變的概率較高[12]。此外，研究也顯示，ABPA發(fā)病可與IL-4α受體基因多態(tài)性相關(guān)。

1.3 Th2細(xì)胞 ABPA發(fā)病期間，CD4+Th2細(xì)胞可激活淋巴細(xì)胞產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)。Th2細(xì)胞途徑可受曲霉菌的刺激而激活，進(jìn)而釋放免疫球蛋白、特異性細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-5、白細(xì)胞介素-13)，引發(fā)過(guò)敏性炎癥，隨著病情的進(jìn)展，機(jī)體呈現(xiàn)以Th2細(xì)胞反應(yīng)為主，使得Th2細(xì)胞反應(yīng)、Thl細(xì)胞反應(yīng)失衡，從而誘導(dǎo)ABPA發(fā)生[13]。

2 臨床分期及診斷

2.1 臨床分期 ABPA多發(fā)于患有哮喘、肺囊性纖維化等基礎(chǔ)病的兒童和青年，其臨床表現(xiàn)多為咳嗽、喘息等無(wú)特異性癥狀，而對(duì)于典型患者，在咳嗽時(shí)可咳出支氣管樹狀痰栓，且在咳出痰栓后，其支氣管痙攣癥狀可獲得有效緩解，此外，對(duì)于多數(shù)患者還可伴有結(jié)膜炎、過(guò)敏性皮炎等其他變態(tài)反應(yīng)[14]。ABPA也表現(xiàn)為無(wú)特異性體征，在疾病發(fā)作時(shí)，肺部可伴有濕啰音，對(duì)于肺實(shí)變或纖維化患者，在其吸氣末時(shí)可伴有裂帛音。參照Patterson臨床分期的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，ABPA可分為纖維化期、復(fù)發(fā)加重期、急性期、糖皮質(zhì)激素依賴期、緩解期[15]。在原分期的基礎(chǔ)上，ABPA專家組(2013年，國(guó)際人類和動(dòng)物真菌學(xué)會(huì))更新了臨床分期的標(biāo)準(zhǔn)：(1)無(wú)癥狀期(0期)。既往無(wú)ABPA史，具備ABPA標(biāo)準(zhǔn)，哮喘控制良好。(2)急性期(1期)。既往無(wú)ABPA史，具備ABPA標(biāo)準(zhǔn)，哮喘控制不佳。1a期：具備支氣管鏡表現(xiàn)，肺部伴有黏液嵌塞癥狀；1b期：均無(wú)1a期表現(xiàn)。(3)好轉(zhuǎn)期(2期)。哮喘控制良好，臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)改善，且治療2個(gè)月后與治療前相比，血清總IgE水平下降水平高于25%。(4)復(fù)發(fā)加重期(3期)。肺部影響、臨床癥狀惡化，且復(fù)發(fā)后與復(fù)發(fā)前相比，血清總IgE水平升高水平高于25%。(5)緩解期(4期)。臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)在停用激素后改善，且血清總IgE水平(新基線)波動(dòng)范圍低于50%，并持續(xù)時(shí)間>6個(gè)月。(6)治療依賴期(5a期)?；颊卟∏樵谕Ｖ怪委熀蟀肽陜?nèi)，復(fù)發(fā)2次以上，或影像學(xué)表現(xiàn)、臨床癥狀、免疫學(xué)指標(biāo)在使用相關(guān)藥物(唑類抗真菌、激素)期間加重。激素依賴性哮喘期(5b期)。肺部影像、血清總IgE得以控制，但難治性哮喘控制需予以激素。(7)晚期(6期)。出現(xiàn)并發(fā)癥(Ⅱ型呼吸衰竭、肺心病)，且肺組織影像呈現(xiàn)肺纖維化[16]。

2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 在1977年，ABPA常用的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)煙曲霉沉淀素陽(yáng)性；肺部浸潤(rùn)影；血清總IgE水平升高；哮喘病史等，次要標(biāo)準(zhǔn)是咳棕色黏液痰；痰培養(yǎng)煙曲菌陽(yáng)性等。而在1991年，Greenberger等[17]綜合了疾病相關(guān)指標(biāo)(臨床特點(diǎn)、免疫學(xué)、影像學(xué)等)進(jìn)行修訂了診斷標(biāo)準(zhǔn)，其主要包括ABPA-SB(血清總IgE水平增高、哮喘病史、中心型支氣管擴(kuò)張等)、ABPA-S(肺部浸潤(rùn)影、哮喘病史、血清總IgE水平增高等)、附加表現(xiàn)(煙曲霉沉淀素陽(yáng)性、咳棕色黏液痰等)。但具備一定的問(wèn)題：血清總IgE水平的臨界值未統(tǒng)一；各項(xiàng)指標(biāo)重要程度相同；外周血嗜酸粒細(xì)胞在部分患者中數(shù)量升高不顯著；部分患者的影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)中心型支氣管擴(kuò)張。2013年，ABPA更新了診斷標(biāo)準(zhǔn)，其主要包括必要條件(血清總IgE水平升高，曲霉特異性IgE水平升高等)、易患因素(囊性纖維化、支氣管哮喘等)、其他標(biāo)準(zhǔn)(ABPA肺部影像改變、外周血嗜酸粒細(xì)胞在未使用激素時(shí)升高等)等。

3 實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

在ABPA患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)，外周血、血清中的相關(guān)指標(biāo)(煙曲霉特異性IgE和IgG抗體、血清總IgE水平、血清沉淀素、外周血嗜酸粒細(xì)胞等)水平可升高。在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，ABPA患者的嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清總IgE水平可恢復(fù)正常，氣道變態(tài)反應(yīng)癥狀可得到減輕，故其均可作為反映預(yù)后狀態(tài)的敏感指標(biāo)。在ABPA診斷中，應(yīng)用曲霉抗原試驗(yàn)(速發(fā)型、遲發(fā)型)可表現(xiàn)出較高的敏感性。同時(shí)，ABPA診斷也可通過(guò)煙曲霉陽(yáng)性(痰培養(yǎng))予以支持。此外，ABPA可通過(guò)對(duì)血清、支氣管沖洗液實(shí)施G試驗(yàn)(對(duì)1,3-β-D葡聚糖檢測(cè))及GM試驗(yàn)(對(duì)半乳甘露聚糖檢測(cè))，從而得出診斷結(jié)果，其輔助檢查的方法有肺功能、影像學(xué)、支氣管鏡檢查等[18]。哮喘患者多會(huì)伴有肺功能及組織損傷癥狀，其發(fā)生的主要原因是ABPA的漏診、誤診。現(xiàn)階段，相關(guān)研究顯示，在早期診斷ABPA中，應(yīng)用rASPf抗原對(duì)受檢者的血清rASPf-sIgE進(jìn)行測(cè)定，在判斷其是否患病中可發(fā)揮重要作用，且具備較高的準(zhǔn)確度、敏感性及特異性，診斷效能較好。

4 ABPA治療

在ABPA中，患者的治療方案需要依據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查、臨床分期、影像學(xué)檢查、肺功能及個(gè)體條件等進(jìn)行制定，以為實(shí)現(xiàn)早期診斷、氣道內(nèi)曲霉菌清除、減輕臨床癥狀、降低復(fù)發(fā)率、肺功能恢復(fù)等目標(biāo)，避免患者發(fā)展為不可逆性病變。現(xiàn)階段，臨床抑制氣道的炎癥、免疫反應(yīng)主要采用的基本治療藥物為糖皮質(zhì)激素，而ABPA便屬于該類疾病，因此臨床治療ABPA便可以應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、抗真菌藥物聯(lián)用的方案。目前，在臨床針對(duì)ABPA的治療中，患者的治療方案也是日益更新。對(duì)于部分反復(fù)發(fā)作的患者，控制臨床癥狀、降低復(fù)發(fā)率可能需要較長(zhǎng)期地應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。肖幸幸等[19]通過(guò)研究ABPA應(yīng)用奧馬珠單抗治療對(duì)患者產(chǎn)生的效果影響，其研究結(jié)果表明奧馬珠單抗可有效緩解ABPA患者的臨床癥狀，改善肺功能，提高生活質(zhì)量，提高臨床療效。于芬芳等[20]通過(guò)研究ABPA應(yīng)用類固醇激素聯(lián)合抗真菌藥物治療對(duì)患者產(chǎn)生的作用，其研究結(jié)果顯示，類固醇激素聯(lián)合抗真菌藥物治療可有效緩解ABPA患者的臨床癥狀，改善肺功能，減少激素使用，且療效顯著。同時(shí)ABPA患者還可通過(guò)使用脫離過(guò)敏原、增強(qiáng)免疫力及對(duì)癥治療進(jìn)行減輕病情，改善預(yù)后。

5 總結(jié)及展望

ABPA是一種常見(jiàn)的炎癥性肺部疾病，其主要臨床特征是曲霉菌寄生于機(jī)體的支氣管內(nèi)，并引發(fā)變態(tài)反應(yīng)，且多發(fā)于潛在肺部疾病患者(哮喘、肺囊性纖維化等)。目前，因臨床對(duì)ABPA的認(rèn)知尚不充足，使得患者很難得到早期診斷結(jié)果及及時(shí)有效的治療措施，從而易引發(fā)不可逆性損害(肺組織纖維化等)，造成較為嚴(yán)重的后果。基因易感性、組織環(huán)境、基因間相互作用、機(jī)體免疫反應(yīng)等因素均是誘發(fā)機(jī)體發(fā)生ABPA的主要原因。ABPA的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床分期、輔助檢查等隨著醫(yī)療技術(shù)計(jì)設(shè)備的進(jìn)步也在不斷更新，以有利于更及時(shí)有效地認(rèn)識(shí)、診斷及治療患者，改善其生活質(zhì)量，保障其生命安全?，F(xiàn)階段，對(duì)于ABPA明確診斷并確診的患者，主要是通過(guò)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗真菌等治療措施進(jìn)行干預(yù)患者恢復(fù)，改善患者的臨床癥狀，滅殺煙曲菌(寄生于氣道內(nèi))，進(jìn)而達(dá)到提高治療效果的作用。近幾年，盡管曲霉菌感染的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，但我們相信只要臨床醫(yī)師足夠認(rèn)識(shí)、重視ABPA，可以早期診斷，及時(shí)合理用藥，便可改善預(yù)后，降低病死率。