中醫(yī)禁食療法對(duì)超重/肥胖2型糖尿病患者的臨床療效

張汀瀅，劉桃麗，胡建國(guó)，張麗，葉智裕，李志鈴，陳洪達(dá)，秦鑒

（中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院中醫(yī)科，廣東深圳 518107）

2 型糖尿病目前已經(jīng)被視為人類健康的重要威脅，據(jù)2020 年最新數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)糖尿病患病率已達(dá)到12.8%［1］，因此尋找2 型糖尿病更有效的治療方法迫在眉睫。越來(lái)越多研究表明，熱量限制可以逆轉(zhuǎn)或緩解2 型糖尿病，且逆轉(zhuǎn)效果與體質(zhì)量減輕的程度密切相關(guān)［2-3］。作為熱量限制的一種特殊形式，中醫(yī)禁食療法結(jié)合了西方熱量限制與中醫(yī)藥，形成了一套獨(dú)具中醫(yī)特色的、適合中國(guó)人體質(zhì)的熱量限制方法，已在臨床運(yùn)用［4］。既往研究表明，1 次中醫(yī)禁食療法可降低2 型糖尿病患者的空腹血糖、OGTT 2 h 血糖、糖化血紅蛋白以及體質(zhì)量和BMI［5-6］，但隨訪期較短。因此，本研究擬通過(guò)納入超重∕肥胖2 型糖尿病患者，進(jìn)行1 次為期7 d 的中醫(yī)禁食療法，后隨訪6 個(gè)月時(shí)間，并通過(guò)空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR、糖化血紅蛋白以及其他代謝性指標(biāo)，評(píng)估中醫(yī)禁食療法對(duì)超重∕肥胖2型糖尿病的短期以及中遠(yuǎn)期臨床療效。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究于2019年5月至2019年12月于中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院招募超重∕肥胖2型糖尿病患者，所有患者均已在首次入院時(shí)簽署知情同意書(shū)，并同意使用相關(guān)病例及隨訪資料。本研究方案遵從《赫爾辛基宣言》，已通過(guò)中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，審批編號(hào)：2019SYSUSH-009。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡18～65歲；診斷2型糖尿病（診斷標(biāo)準(zhǔn)參見(jiàn)《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017版）》）；超重∕肥胖：BMI≥24 kg∕m2；心肝腎功能正常；符合《赫爾辛基宣言》并簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①使用過(guò)胰島素治療者；②近期糖化血紅蛋白≥12%；③妊娠、哺乳期婦女；④惡性腫瘤或血液疾??；⑤精神疾?。虎迖?yán)重胃出血的潰瘍；⑦過(guò)度消瘦、營(yíng)養(yǎng)不良；⑧合并嚴(yán)重并發(fā)疾?。虎? 月內(nèi)使用藥物或手術(shù)以減輕體質(zhì)量者；⑩不能配合治療、依從性差；○1 研究者判斷不適合入組的其他情況。

1.2.3 納入情況 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，本研究篩選40名超重∕肥胖2 型糖尿病患者，其中4 名因使用過(guò)胰島素治療而排除，最終36 名超重∕肥胖2 型糖尿病患者接受中醫(yī)禁食療法，療程7 d。其中2 名患者因痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作終止療程，退出研究，完成中醫(yī)禁食療法共34名患者。

1.3 臨床干預(yù)方法

本研究為單中心、前瞻性、自身前后對(duì)照研究。本研究以超重∕肥胖2型糖尿病患者為研究對(duì)象，使用中醫(yī)禁食療法治療1 周，對(duì)所有患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)估，對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪追蹤6 月，于禁食前、禁食結(jié)束、禁食后3 月、禁食后6 月，對(duì)體質(zhì)量、BMI、糖化血紅蛋白、空腹血糖、空腹胰島素、HOMA-IR 等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，觀察中醫(yī)禁食療法對(duì)超重∕肥胖2型糖尿病的短期及中遠(yuǎn)期療效。

1.3.1 中醫(yī)禁食療法實(shí)施步驟 所有受試者完成為期7 d 的中醫(yī)禁食療法治療1 次，分別在干預(yù)前1 d及干預(yù)后1 d早晨留取血液標(biāo)本，治療期內(nèi)停用口服降糖藥、降壓藥、利尿藥、抗凝藥等。具體流程分為緩沖期、禁食期和恢復(fù)期3個(gè)階段［4］。

緩沖期（第1 日）：通過(guò)水果餐進(jìn)行正常飲食至禁食的過(guò)渡。第1日以1 500 g水果分為三餐服用，選用升糖指數(shù)較低的水果。飲3 L礦泉水。禁食期間戒茶、酒精、咖啡等飲品。

禁食期（第2 日至第6 日）：禁食期共5 d，為治療期。治療第2日晨8：00～9：00進(jìn)行腸道清潔，使用玄明粉20 g，以溫開(kāi)水500 mL 沖服，以站立姿勢(shì)在10 min內(nèi)服用完畢。禁食期間放松心情，每日進(jìn)行2～3 h 輕體力活動(dòng)。每日飲用3 L 礦泉水。藥物：加味苓桂術(shù)甘湯1劑，沖服；碳酸氫鈉片2.0 g 口服，每日3 次；葡醛內(nèi)酯0.2 g，口服，每日3 次；左旋肉堿2.0 g 靜脈推注每日2 次。治療第3～6 日，除不做腸道清潔外，藥物、飲水和運(yùn)動(dòng)均同第2日。

恢復(fù)期（第7 日）：通過(guò)流質(zhì)飲食或半流質(zhì)飲食完成禁食向均衡膳食的過(guò)渡。飲水、運(yùn)動(dòng)不限。

1.3.2 中藥藥物組成及依據(jù) 中醫(yī)禁食療法過(guò)程中所使用的加味苓桂術(shù)甘湯，茯苓、桂枝、白術(shù)、炙甘草、黃芪、黨參、山藥、陳皮、白扁豆、淫羊藿、巴戟天，其中茯苓健脾利水，桂枝溫陽(yáng)化氣，白術(shù)、炙甘草、山藥益氣健脾，黃芪、黨參大補(bǔ)元?dú)?，陳皮、白扁豆理氣化痰，淫羊藿、巴戟天溫補(bǔ)腎陽(yáng)，全方可健脾化飲、益氣溫陽(yáng)，因此可減輕禁食過(guò)程中由于痰濁困脾、氣不運(yùn)化導(dǎo)致的一系列臨床癥狀［7-8］。

本研究采用廣州一方制藥有限公司所生產(chǎn)的中藥配方顆粒，每日1劑，以600 mL溫水沖泡，全天感到饑餓時(shí)隨時(shí)服用。

1.3.3 隨訪期管理 隨訪期為6 個(gè)月，要求2 型糖尿病患者持續(xù)停用口服降糖藥物，每周監(jiān)測(cè)體質(zhì)量、空腹指尖血糖、餐后2 h 指尖血糖，并依照患者目前飲食及運(yùn)動(dòng)情況對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)生活方式指導(dǎo)以及糖尿病宣教。

在隨訪節(jié)點(diǎn)3個(gè)月、6個(gè)月留取血液標(biāo)本，復(fù)查糖化血紅蛋白指標(biāo)。復(fù)診時(shí)，若空腹血糖＞7.0 mmol∕L，餐后兩小時(shí)血糖＞10 mmol∕L，則1 周后復(fù)測(cè)，若仍超過(guò)以上標(biāo)準(zhǔn)，則視為高血糖癥復(fù)發(fā)，啟動(dòng)復(fù)發(fā)管理策略［9］——按照中國(guó)2型糖尿病指南指導(dǎo)用藥。

對(duì)于禁食期間停用降壓藥、降脂藥的患者，在隨訪期內(nèi)密切觀察血壓，定期復(fù)查血脂情況，并在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整藥物用量。

1.4 觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)：糖化血紅蛋白、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、HOMA-IR、體質(zhì)量、BMI。

次要觀察指標(biāo)：腰圍、臀圍、腰臀比、體脂率、收縮壓、舒張壓、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate transaminase，AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）、尿酸、β-羥丁酸等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

完成中醫(yī)禁食療法療程的34 名超重∕肥胖2 型糖尿病患者中，男性18 名（52.9%），女性16 名（47.1%）。年齡30 至45 歲者占52.9%，46 至60 歲者 占35.3%。診斷超重（BMI≥24 kg∕m2）16 人（47.1%），診斷肥胖（BMI≥28 kg∕m2）18 人（52.9%）。確診2 型糖尿病病程小于12 月者占44.1%，病程12至36 月者占32.4%。糖化血紅蛋白小于6.5%者占41.2%，6.5%至7.5%者占41.2%。合并高血壓病者8 人（23.5%），合并脂肪肝者25 人（73.5%），合并高脂血癥者27 人（79.4%），合并糖尿病酮癥0人（表1）。

表1 34名患者一般情況及疾病相關(guān)資料Table 1 Demographic and clinical characteristics of 34 patients

2.2 血糖和胰島功能

完成中醫(yī)禁食療法后隨訪3 月和隨訪6 月時(shí)，超重∕肥胖2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白均顯著低于基線值水平（t=4.353，P＜0.001；t=4.456，P＜0.001）?？崭寡窃诮澈箫@著降低（t=4.289，P＜0.001），但在隨訪3月和隨訪6月時(shí)與基線值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.927，P=0.064；t=1.662，P=0.108）?；颊逪OMA-IR值在禁食后、隨訪3月和隨訪6月時(shí)較基線值均顯著降低（z=-3.353，P=0.001；z=-2.819，P=0.005；z=-2.511，P=0.012），且隨訪3月和隨訪6月時(shí)較禁食后水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（z=-1.786，P=0.074；z=-0.914，P=0.346；表2）。

表2 禁食前后及隨訪血糖和胰島功能比較Table 2 Comparison of HbA1c，F(xiàn)PG，F(xiàn)INS，and HOMA-IR among baseline，post-fasting and follow-up［（），M（P25～P75）］

表2 禁食前后及隨訪血糖和胰島功能比較Table 2 Comparison of HbA1c，F(xiàn)PG，F(xiàn)INS，and HOMA-IR among baseline，post-fasting and follow-up［（），M（P25～P75）］

HbA1c：glycosylated hemoglobin；FPG：fasting plasma glucose；FINS：fasting insulin；HOMA-IR：homeostasis model assessment-insulin resistance.1）versus baseline；2）versus post-fasting.3）showed by，compared by t-test；4）showed by M（P25～ P75），compared by Wilcoxon test.

2.3 體質(zhì)量及人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)

從禁食第2 天起，禁食期間每日體質(zhì)量與BMI對(duì)比基線值均顯著下降，至隨訪3 月和隨訪6 月體質(zhì)量（t=9.105，P＜0.001；t=7.174，P＜0.001）與BMI（t=9.247，P＜0.001；t=6.996，P＜0.001）對(duì)比基線值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1A-B）。

患者禁食后及隨訪3 月體脂率較禁食前均顯著下降（t=7.314，P＜0.001；t=7.462，P＜0.001），且隨訪3月較禁食后同樣顯著下降（t=2.557，P=0.017；圖1C）。

中醫(yī)禁食療法治療后，超重∕肥胖2型糖尿病患者腰圍顯著下降（t=3.331，P=0.003），臀圍差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.704，P=0.104），但腰臀比顯著下降（t=2.381，P=0.027；圖1D-F）。

圖1 體質(zhì)量、BMI和人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)Fig.1 Weight，BMI and anthropometric indices

2.4 安全性指標(biāo)

在安全性方面，對(duì)于2 型糖尿病患者進(jìn)行熱量限制，眾多研究者顧慮在于低血糖風(fēng)險(xiǎn)、血壓、肝功能及酮體情況。

首先，在中醫(yī)禁食療法治療期間，7 d 時(shí)間內(nèi)，超重∕肥胖2 型糖尿病患者空腹指尖血糖在第3 日較基線值顯著降低（t=3.778，P=0.001），且在第4日和第5日繼續(xù)降低，在第5日達(dá)到目標(biāo)水平，但血糖水平不會(huì)進(jìn)一步下降，而是在第6 日和第7 日穩(wěn)定在目標(biāo)值水平。且在隨訪3 月和隨訪6 月時(shí)，患者空腹指尖血糖水平仍顯著低于禁食前血糖水平（t=3.023，P=0.005；t=3.063，P=0.004；圖2A）。

禁食期間第2、4、6 日患者收縮壓顯著低于基線值水平（t=2.326，P=0.026；t=2.844，P=0.008；t=2.193，P=0.035），而舒張壓則在每日保持穩(wěn)定水平，每日較基線值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2B-C）。

禁食期間，患者ALT、AST 開(kāi)始升高，但至隨訪3 月和隨訪6月時(shí)，ALT（t=3.255，P=0.003；t=2.517，P=0.017）、AST（t=3.625，P=0.001；t=3.457，P=0.002）較禁食后均顯著下降（圖2D-E）?；颊逩GT 在禁食開(kāi)始后則開(kāi)始降低，治療期第4 天、禁食后、隨訪3月和隨訪6月時(shí)，GGT均顯著低于基線值（t=3.155，P=0.003；t=4.613，P＜0.001；t=4.133，P＜0.001；t=4.042，P＜0.001；圖2F）。

禁食期間，患者血尿酸水平升高，至禁食結(jié)束顯著高于基線值水平（t=-2.695，P=0.011），但在隨訪3月和隨訪6月時(shí)較禁食后顯著降低（t=2.231，P=0.033；t=2.366，P=0.024），且可回落至基線值水平，較基線值水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.238，P=0.225；t=-0.925，P=0.362；圖2G）。

中醫(yī)禁食療法治療期間，患者血液β-羥丁酸水平迅速升高，治療第4 天及禁食結(jié)束時(shí)均顯著高于基線值水平（t=-5.462，P＜0.001；t=-9.074，P＜0.001；圖2H）。

圖2 空腹指尖血糖、血壓、肝功能、尿酸及β-羥丁酸Fig.2 Fingertip fasting glucose，blood pressure，liver function，uric acid and β-hydroxybutyric acid

3 討論

3.1 主要發(fā)現(xiàn)

中醫(yī)禁食療法脫胎于歐洲禁食療法（fasting therapy），屬于熱量限制的一種特殊形式，它是在一段時(shí)間內(nèi)（5～28 d），在保證正常生命活動(dòng)需要的前提下，除了適量飲水和極低熱量供應(yīng)之外，不食用任何日常食物，以達(dá)到預(yù)防或治療疾病目的的飲食療法［10］。而中醫(yī)禁食療法則結(jié)合了西方熱量限制與祖國(guó)醫(yī)學(xué)特色，是中山大學(xué)秦鑒教授于2008年引進(jìn)歐洲禁食療法后，結(jié)合國(guó)人體質(zhì)進(jìn)行改良的一種特色療法，其在臨床應(yīng)用過(guò)程中減重效果佳、不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性良好［8］。目前中醫(yī)禁食療法已臨床運(yùn)用14 年，已形成一套完整、標(biāo)準(zhǔn)化的操作流程和規(guī)范，收治2 000余例臨床患者，發(fā)表相關(guān)學(xué)術(shù)論文60 余篇，同時(shí)在全國(guó)數(shù)十家醫(yī)院推廣開(kāi)展，發(fā)表《中醫(yī)禁食療法專家共識(shí)（征求意見(jiàn)稿）》［4］。

禁食療法作為一種養(yǎng)生、治療疾病的手段在近年來(lái)愈加受到重視，在國(guó)外存在較多臨床研究及相關(guān)專家共識(shí)［11］，且已有臨床研究表明其可緩解2 型糖尿病［12-13］，但獨(dú)具中醫(yī)特色的中醫(yī)禁食療法治療2 型糖尿病則存在較少證據(jù)，因此本研究為目前國(guó)內(nèi)少有的中醫(yī)禁食療法治療2 型糖尿病的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，且具有相對(duì)較大的樣本量和較長(zhǎng)的隨訪期，具有一定創(chuàng)新性。

與本研究結(jié)果一致，8周熱量限制使8名肥胖2型糖尿病青少年糖化血紅蛋白平均由8.1%降至6.6%［14］。14 名重度肥胖2 型糖尿病患者進(jìn)行1 周熱量限制，并使用高葡萄糖鉗夾技術(shù)結(jié)果顯示，空腹血糖、胰島素第一時(shí)相分泌和第二時(shí)相分泌均得到顯著改善［12］。發(fā)表于Lancet雜志的DiRECT研究顯示，3 個(gè)月的熱量限制配合后期生活方式干預(yù)的體質(zhì)量管理，可通過(guò)減少內(nèi)臟脂肪含量和改善胰島素抵抗等［15］，使2 型糖尿病患者在1 年內(nèi)和2 年內(nèi)的緩解率分別達(dá)到46%和36%，而常規(guī)治療對(duì)照組僅為4%和3.4%［2-3］?？梢?jiàn)對(duì)2 型糖尿病患者進(jìn)行一段時(shí)間的熱量限制可降低血糖，并改善胰島素抵抗。

3.2 可能機(jī)制

發(fā)表上述DiRECT 研究的Roy Taylor 教授認(rèn)為2 型糖尿病與體質(zhì)量增加和肝臟、胰腺內(nèi)的脂肪堆積密切相關(guān)，據(jù)此提出了雙惡性循環(huán)假說(shuō)［16］。他認(rèn)為，飲食不當(dāng)導(dǎo)致的能量攝入過(guò)多是第一步，能量過(guò)多導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)沉積，引發(fā)胰島素抵抗，導(dǎo)致肝臟葡萄糖合成功能失調(diào)。為調(diào)節(jié)葡萄糖合成，胰島素濃度相應(yīng)上升，但由于胰島素可促進(jìn)肝臟脂肪合成，又進(jìn)一步加劇肝臟脂質(zhì)沉積，從而形成惡性循環(huán)。同時(shí)，肝臟脂質(zhì)沉積導(dǎo)致甘油三酯分泌，而胰腺更易受到甘油三酯積聚的影響，導(dǎo)致胰腺脂肪累積，β 細(xì)胞去分化，兩者共同作用導(dǎo)致。因此，熱量限制是通過(guò)一段時(shí)間的負(fù)能量平衡，從源頭上打破雙惡性循環(huán)，減輕肝臟和胰腺脂質(zhì)沉積，改善胰島素抵抗，進(jìn)而緩解2型糖尿?。?5］。

同時(shí)，2 型糖尿病緩解可能與減重相關(guān)，一項(xiàng)納入867 名2 型糖尿病患者隨訪5 年的研究結(jié)果顯示，在未進(jìn)行任何干預(yù)的情況下，患者減重比例越高，糖尿病緩解率也越高，疾病早期減重超過(guò)10%的患者在隨訪5 年時(shí)緩解率達(dá)到77%［17］。而Di-RECT 研究中同樣顯示類似結(jié)果，糖尿病緩解率在體質(zhì)量下降10 kg 至15 kg 的受試者中，1 年緩解率為57.1%，2 年緩解率為60.0%，而體質(zhì)量下降大于15 kg的受試者中，1年緩解率高達(dá)86%，2年緩解率也達(dá)到70%［2-3］。指南推薦，超重∕肥胖2 型糖尿病患者體質(zhì)量減輕3%～5%是體質(zhì)量管理的基本要求［13］，而在本研究中，受試者6 月隨訪時(shí)體質(zhì)量平均下降4.82 kg，下降幅度為自身體質(zhì)量的6.03%，考慮中醫(yī)禁食療法能夠達(dá)到超重∕肥胖2 型糖尿病患者體質(zhì)量管理要求，且血糖緩解與體質(zhì)量下降可能存在關(guān)聯(lián)。

除此之外，其他研究表明，熱量限制緩解2 型糖尿病可能與改善腸道菌群結(jié)構(gòu)及數(shù)量［18］、調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)通路（AKT∕AS160∕GLUT4）［19-20］等有關(guān)。

3.3 結(jié)論

總體上，本研究評(píng)估了中醫(yī)禁食療法對(duì)超重∕肥胖2 型糖尿病患者的短期及中遠(yuǎn)期臨床療效，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)禁食療法可顯著降低超重∕肥胖2 型糖尿病患者血糖水平，改善胰島素抵抗，且在6 個(gè)月的隨訪期內(nèi)效果持續(xù)，且可顯著降低超重∕肥胖2型糖尿病患者體質(zhì)量和BMI，具備一定的安全性。但本研究為單中心自身前后對(duì)照研究，未設(shè)立對(duì)照組，若在進(jìn)一步研究中設(shè)置2 型糖尿病常規(guī)治療對(duì)照組及健康受試者對(duì)照組則研究將更為完善。