抗體雙陽性伴脊髓炎的自身免疫性星形細(xì)胞病臨床特點(diǎn)

姚海燕，李惠璐，江麗紅，龍友明，楊新光

（1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東廣州 510260；2.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東廣州 510235）

水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）抗體陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）和自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形細(xì)胞?。╝utoimmune glial fibrillary acidic protein astrocytopathy，GFAP-A）均屬于自身免疫性星形細(xì)胞病（autoimmune astrocytopathy）的范疇［1-4］。相對于NMOSD，GFAP-A是近年來提出一個(gè)更新的概念，其特異性標(biāo)志物為GFAP-IgG，GFAP-A 主要的臨床癥狀包括了發(fā)熱、頭痛、腦病、脊髓炎、視力的異常，甚至有癲癇、癡呆和自主神經(jīng)功能障礙［2-5］。NMOSD 的常見表現(xiàn)為視神經(jīng)炎與脊髓炎，也常伴腦部病灶，累及下丘腦等部位也會(huì)出現(xiàn)睡眠過度等腦病癥狀［6］。GFAP-A長節(jié)段脊髓炎與視神經(jīng)異常也常見［2-7］。因此，NMOSD 和GFAP-A 在臨床上具有一定相似性，臨床上需要進(jìn)行鑒別、區(qū)分。有研究發(fā)現(xiàn)NMOSD 和GFAP-A 的臨床和影像學(xué)特征有所不同。在本組的前期研究中發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)兩種或三種以上自身抗體在GFAP-A 并不少見［8］，部分GFAP-A 合并AQP4-IgG 陽性，符合NMOSD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而，GFAP-IgG 和AQP4-IgG 雙陽性的脊髓炎的臨床特征尚未見系統(tǒng)報(bào)道。本研究探討了GFAP-IgG 和AQP4-IgG 雙陽性的脊髓炎病例特點(diǎn)，旨在提高臨床醫(yī)師對GFAP-A的認(rèn)識(shí)與診治。

1 材料與方法

1.1 研究對象

納入從2013 年3 月至2019 年6 月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科檢測GFAP-IgG 陽性且臨床資料齊全的GFAP-A 病例55 例，本研究為回顧性研究，收集的資料包括年齡、性別、病程、前驅(qū)感染、臨床表現(xiàn)、腦與脊髓MRI特征、實(shí)驗(yàn)檢測和診治預(yù)后。對照組為同時(shí)期檢測的47 例AQP4-IgG 陽性伴脊髓炎的NMOSD。主要臨床表現(xiàn)為下肢無力、尿便障礙，MRI顯示有脊髓病灶，且排除其它脊髓病，即為脊髓炎。研究得到廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號：2017-hs-23），并在事先告知患者其標(biāo)本可能會(huì)被納入相關(guān)的研究工作的情況下獲得患者的知情同意。

1.2 GFAP-IgG和AQP4-IgG抗體檢測

GFAP-IgG通過基于組織和∕或基于細(xì)胞方法檢測腦脊液，具體見以往報(bào)道［2］。AQP4-IgG通過基于細(xì)胞方法檢測血清，詳見研究組以往的研究［2］。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 11.0 完成。二組計(jì)數(shù)資料比較，采用Fisher 確切概率法計(jì)算，計(jì)量資料通過非參數(shù)檢驗(yàn)Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GFAP/AQP4-IgG雙陽組與兩單陽組互相對比

55 例GFAP-A 中，男性30 例，女性25 例，中位發(fā)病年齡43（16～78）歲，32例（58.2%）。有前驅(qū)感染病史，并且其中5例有腫瘤病史。55例病例主要臨床癥狀包括頭痛（60%，33∕55）、發(fā)熱（58.2%，32∕55）、脊髓炎（56.4%，31∕55）、視覺異常（29.1%，16∕55）、行為異常（20%，11∕55）、共濟(jì)失調(diào)（18.2%，10∕55）、意識(shí)障礙（12.7%，7∕55）、癲癇發(fā)作（10.9%，6∕55）、運(yùn)動(dòng)障礙（7.3%，4∕55）、認(rèn)知障礙（10.9%，6∕55）和其它癥狀（20%，11∕55）。

31 例合并脊髓炎的病例中，8 例合并有血清AQP4 抗體陽性，7 例伴一種或多種神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞抗體陽性，其余16例為單純GFAP-IgG 陽性。本研究選擇了8 例GFAP∕AQP4-IgG 雙陽性伴脊髓炎、16 例GFAP-IgG 單陽性（除了AQP4-IgG 陰性外，神經(jīng)元抗體和少突、膠質(zhì)細(xì)胞抗體均陰性）伴脊髓炎以及同時(shí)期診斷的47 例AQP4-IgG 陽性伴脊髓炎的NMOSD進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

47 例NMOSD 組中，男性3 例，女性44 例，中位發(fā)病年齡40（17～66）歲，全部AQP4-IgG 陽性，無伴隨其它神經(jīng)相關(guān)抗體。

統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示GFAP-IgG 單陽組與GFAP∕AQP4-IgG 雙陽組的臨床特點(diǎn)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。GFAP-IgG 單陽性與AQP4-IgG 單陽組在性別比例、發(fā)熱、頭痛、共濟(jì)失調(diào)、行為異常、視覺異常、MRI放射性血管樣強(qiáng)化、腦脊液蛋白水平、腦脊液氯水平、腦脊液糖∕血糖比值、腦脊液蛋白∕腦脊液糖比值等均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05；表1-3）。GFAP∕AQP4-IgG 雙陽組與AQP4-IgG 單陽組在發(fā)熱癥狀、蛋白水平上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05；表3）。

表1 三組的基線資料對比Table 1 Baseline characteristics of three groups of patients ［n，n（%），n∕N］

表2 三組的臨床資料對比Table 2 Comparison of clinical manifestations between different groups of patients ［n（%）］

表3 三組的腰穿資料對比Table 3 Comparison of cerebrospinal fluid examinations among three groups patients

2.2 GFAP-IgG和AQP4-IgG雙陽性的臨床特征

本研究總結(jié)了GFAP∕AQP4-IgG 雙陽組病例的臨床資料，發(fā)現(xiàn)：8 例雙陽性病例的平均起病年齡為37.3（23～50）歲，均有排尿便困難、感覺平面障礙的臨床表現(xiàn)，7 例病例的脊髓MRI 表現(xiàn)有超三個(gè)脊椎節(jié)段的長病灶，3 例伴隨釓增強(qiáng)，6 例病例的腦脊液檢查有細(xì)胞數(shù)或者蛋白水平升高，1 例腦脊液糖水平明顯下降。緩解期的治療中，4 例患者長期口服小劑量激素（甲潑尼龍片，4～8 mg∕d），4 例患者長期口服小劑量激素和嗎替麥考酚酯，詳見表4。

表4 8例GFAP-IgG和AQP4-IgG雙陽性臨床資料特點(diǎn)Table 4 Characteristics of clinical data of 8 cases with GFAP/AQP4 double positive with myelitis

續(xù)表

3 討論

GFAP-A 是一個(gè)具有爭議性的疾病，目前沒有取得一致的共識(shí)。首先從發(fā)病機(jī)制上看，AQP4 抗體具有致病作用，AQP4 自身免疫病的特點(diǎn)是病灶內(nèi)AQP4 抗原表達(dá)缺失，星形細(xì)胞減少［5］。它的機(jī)制是AQP4 抗體與表達(dá)于星形細(xì)胞終突的AQP4 結(jié)合，激活補(bǔ)體，其下游通路涉及興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-2 內(nèi)吞，最后導(dǎo)致髓鞘脫失及組織壞死。GFAP是星形細(xì)胞胞內(nèi)表達(dá)的中間絲蛋白，GFAP 抗體并不容易與其接觸反應(yīng)。動(dòng)物模型研究提示GFAP特異的T 細(xì)胞參與了GFAP 星形細(xì)胞病發(fā)?。?］。因此，GFAP-IgG 是疾病伴隨的出現(xiàn)的產(chǎn)物或?yàn)樵\斷治療的生物標(biāo)志物，即GFAP-IgG 只能作為疾病的旁觀者。其次，抗體重疊在GFAP-A 變中普遍存在，常見的有AQP4抗體、NMDAR抗體以及MOG抗體［10-11］。Lennon 團(tuán)隊(duì)［11］發(fā)現(xiàn)在102 例GFAP-IgG 陽性病例中，40%伴隨其它抗體，包括NMDAR-IgG最多見，而AQP4-IgG 排第二位（10 例）。我們之前報(bào)道［8］了10 例兩種或以上抗體陽性GFAP-A 重疊綜合征的病例，其中4 例為AQP4-IgG 陽性。在當(dāng)兩種或多種抗體共存在同一病例時(shí)，會(huì)給臨床醫(yī)生帶來診斷的困惑。AQP4-IgG等致病性抗體進(jìn)一步強(qiáng)化了GFAP-IgG的旁觀者角色。

雖然伴脊髓炎的GFAP-A 與AQP4-IgG單陽性伴脊髓炎的NMOSD 病例在臨床上具有重疊的特點(diǎn)，但是從本研究的結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)兩者在臨床表現(xiàn)、腦脊液指標(biāo)和MRI特征上存在明顯的異常。本研究的結(jié)果與Sechi［7］等報(bào)道的一組病例結(jié)果是一致的。因此，發(fā)熱、頭痛、共濟(jì)失調(diào)、精神行為異常、視覺異常、MRI 放射性血管樣強(qiáng)化、腰穿腦液脊蛋白水平、氯水平、腦脊液糖∕血糖比值、腦脊液蛋白∕腦脊液糖比值在鑒別GFAP-A 與NMOSD 具有重要參考價(jià)值。將來可通過大數(shù)據(jù)分析對比，確定何種指標(biāo)和相應(yīng)閾值有助于診斷標(biāo)準(zhǔn)或共識(shí)的形成。

在本研究中，我們對伴脊髓炎的GFAP-A 病例進(jìn)行了分析，首次把GFAP-IgG 單陽性脊髓炎（不伴其它自身抗體）和GFAP∕AQP4-IgG 雙陽性脊髓炎的臨床特點(diǎn)進(jìn)行了比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者并無明顯差異，前述已證明GFAP-IgG 單陽性脊髓炎與AQP4-IgG 單陽性伴脊髓炎的NMOSD 存在明顯差異，因此認(rèn)為GFAP∕AQP4-IgG 雙陽性脊髓炎具有GFAP-A 特點(diǎn)。但是進(jìn)一步的比較分析顯示，GFAP∕AQP4-IgG 雙陽性脊髓炎與AQP4-IgG 單陽性伴脊髓炎的NMOSD 比較，指標(biāo)上大部分并沒有明顯的差異性。從目前小樣本的對比分析僅發(fā)現(xiàn)GFAP∕AQP4-IgG 雙陽性脊髓炎在發(fā)熱癥狀、蛋白水平上有別于AQP4 單陽性伴脊髓炎的NMOSD。但是本研究的樣本量小，仍需要大數(shù)據(jù)的資料來證實(shí)。

GFAP-A 的診斷未見有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，我們曾推薦［12］以下情況又不能用其它疾病解釋情況下需要考慮GFAP-A 而檢測腦脊液GFAP 抗體：①臨床表現(xiàn)為腦膜腦炎、腦炎、腦膜炎、腦膜腦脊髓炎、脊髓炎；②顱腦MRI 顯示特征性的血管樣增強(qiáng)。但由于抗體重疊在GFAP-A 中普遍存在，診斷標(biāo)準(zhǔn)未確定將困擾眾多臨床醫(yī)生，將會(huì)影響治療方案選擇。但是對于合并AQP4-IgG 病例，由于AQP4-IgG 具有致病性，患者需要長期激素維持治療和∕或免疫抑制治療，因此，GFAP∕AQP4-IgG 雙陽性脊髓炎應(yīng)按照NMOSD 治療方案為宜。