復發(fā)/轉移宮頸癌患者應用PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療的患者報告結局

賴月容，姜月，黃欣，歐玉蘭

（中山大學腫瘤防治中心婦科，廣東廣州 510060）

宮頸癌是常見的女性生殖道惡性腫瘤，2020年我國宮頸癌新發(fā)病例11.0萬，死亡病例5.9萬，均較2018 年顯著增長［1］。一項宮頸癌疾病負擔的數據分析顯示2007-2017 年東亞地區(qū)宮頸癌負擔大幅增加，其中2017 年我國宮頸癌發(fā)病例數及死亡例數均為東亞最高［2］。早期宮頸癌患者可以通過手術或放療獲得有效的治療，但仍有11%～22%的復發(fā)率［3］。同時約有10%～15%的患者在疾病診斷時即為晚期（FIGO 分期IVB 期），伴有腫瘤的全身轉移且易復發(fā)，即便經過綜合治療，其復發(fā)率仍高達30%～50%［4］。對于復發(fā)性宮頸癌的二線治療，NCCN 指南建議采用的藥物包括帕博利珠單抗貝伐單抗、多西他賽、吉西他濱、托泊替康等［5-8］。然而，上述二線化療方案的療效極其有限，客觀有效率大約為10%～30%，中位OS 僅約為7～11 個月［5-8］。因此，針對復發(fā)性宮頸癌患者迫切需要新的治療模式和藥物，以延長患者生存時間，改善生活質量［9］。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）治療是近幾年的研究熱點，在腫瘤領域的治療中不斷獲得重大突破［10］。研究表明，ICIs 聯合抗血管生成靶向治療具有協同增效的作用［11］。這一聯合治療模式已在腎癌、肝癌、宮頸癌等多個癌種中取得成功［12-14］。中山大學腫瘤防治中心藍春燕等在2019 年開展了程序性細胞死亡蛋白1（programmed death-1，PD-1）抑制劑卡瑞利珠單抗聯合抗血管生成藥物阿帕替尼治療復發(fā)性宮頸癌的一項多中心、單臂的Ⅱ期臨床研究（以下簡稱CLAP 研究），顯示卡瑞利珠聯合阿帕替尼具有良好的抗腫瘤活性，客觀有效率（ORR）為55.6%［15］。既往研究顯示，抗血管生成藥物，如索拉非尼、舒尼替尼等會導致患者嚴重疲勞的發(fā)生率顯著增加，造成患者更多的心理和生理困擾［16-17］。在CLAP 中，研究者采用患者報告結局（patient-reported outcome，PRO）評估了患者接受卡瑞利珠單抗聯合抗血管生成藥物阿帕替尼治療后健康相關生活質量（Health Related Quality of Life，HRQoL）的變化。患者報告結局（patient-reported outcome，PRO）指直接來源于患者對自身健康狀況、功能狀態(tài)以及治療感受的報告，是評價療效和藥物安全性的重要組成部分［18］。在本研究中，我們將報告CLAP 研究宮頸癌患者接受卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療的PRO結果。

1 材料與方法

1.1 研究對象

CLAP 研究是一項前瞻性、開放標簽、多中心、單臂的Ⅱ期臨床研究，其入組標準在既往文獻已詳細描述，概括如下：18～70 歲組織學確診為轉移性、復發(fā)性或持續(xù)性宮頸癌，接受過至少一線全身治療后進展；根據RECIST 第1.1 版有可測量的病灶；美國東部腫瘤協作組體能狀態(tài)評分為0 或1。患者還必須具有足夠的骨髓、腎、凝血、心臟和肝功能。本研究已獲本中心倫理委員會批準（倫理批號為：B2018-169-01）。所有參與研究患者均已簽署知情同意書。

在CLAP 研究中，對符合入組條件的患者給予卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼治療?？ㄈ鹄閱慰菇o藥劑量為200 mg 靜脈注射，每2 周1 次。阿帕替尼起始劑量為250 mg 口服，每天1 次，連續(xù)4 周為1個治療周期（卡瑞利珠單抗治療最長24 個月）。治療持續(xù)至疾病進展、出現不可接受的毒性或撤回知情同意。當發(fā)生治療相關毒性而給予支持性治療無法緩解時，可調整給藥劑量。如發(fā)生明確與阿帕替尼相關的不良事件（adverse events，AEs），如高血壓、蛋白尿、手足綜合征等，允許阿帕替尼劑量中斷和劑量下調（最多下調2次），首次阿帕替尼劑量下調可減少至250 mg 每日一次，給藥2 d，停藥1 d；第二次阿帕替尼劑量下調可減少至250 mg 隔日一次。試驗期間出現免疫相關毒性，允許卡瑞利珠單抗劑量暫停，針對用藥期間體質量下降至50 kg以下的受試者，卡瑞利珠單抗可酌情下調至3 mg∕kg給藥。

本研究納入的患者為CLAP 研究中，至少使用過一次研究藥物，并且至少完成一次問卷的受試者。

1.2 觀察指標

本研究應用宮頸癌【Functional Assessment of Cancer Therapy-Cervix v4.0，FACT-Cx（v4.0）】問卷作為PRO 的評估工具。FACT-Cx 量表由一個測量癌癥病人生命質量共性部分的量表（Functional Assessment of Cancer Therapy-Generic Scale，FACTG）和宮頸癌分量表（Cervical cancer score，CxCS）兩部分組成［19］。FACT-G 包含27 個條目，分為4 部分：生理狀況（Physical，GP1-7；7 條）、社會∕家庭狀況（Social∕family，GS1-7；7 條）、情感狀況（Emotional，GE1-6；6 條）及功能狀況（Functional，GF1-7；7條）［20］。宮頸癌分量表（CxCS）包含15個子條目，包括是否有陰道出血、異味、陰道狹窄對生育狀況及性生活是否感到擔憂等。既往研究顯示，該問卷在測量癌癥患者生活質量方面具有良好的信效度［21］。在研究期間由經過統一培訓的研究員按研究制定的流程按時對納入研究的患者進行面對面調查與跟蹤隨訪，患者將在第一周期第1 天治療前及每1個治療周期進行影像學評估時進行完成FACT-Cx量表，直至退組或結束治療。本研究中患者按照過去7 d 的感受、出現癥狀的頻率勾選，采用Likert5級評分，每個條目按“一點也不”、“有一點”、“有些”、“相當”、“非?！狈謩e記為0～4 分，逆向條目為GP1-GP7、GE1、GE3-GE6，進行4～0 分反向計分。FACT-G 得分范圍為0-108 分，CxCS 得分范圍0～60分。得分越高，生活質量越好。

1.3 統計學方法

本研究描述所有統計數據由SPSS 20.0 軟件完成。符合正態(tài)分布的計量資料用均數±標準差（xˉ±s）描述，多組比較進行單因素方差分析（ANOVA）和校正的單因素方差分析（ANOVA）；非正態(tài)分布計量資料用中位數及四分位距M（P25～P75）描述，多組比較采用秩和檢驗，多組率的比較采用卡方檢驗，并根據需要采用Bonferroni 法校正法或采用Fisher 確切概率法。以P＜0.05 為差異有統計學意義。多組率的比較采用卡方檢驗，并根據需要采用Bonferroni 校正或采用Fisher 確切概率法。多組均數比較，各組定量資料都呈正態(tài)分布并且方差齊性采用One way-ANOVA 進行分析，不滿足方差齊性的情況時，使用Welch's anova。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料

本研究共有41 例患者接受治療且至少完成一次AEs 評估與生活質量FACT-Cx 問卷，其中位年齡為54（33～67）歲。75.61%的患者ECOG 評分為1 分。常見的轉移部位為肺（41.46%）、淋巴結（51.21%）、和肝（21.95%）。有41.46%的患者既往接受過二線系統治療，14.63%的患者接受了三線或以上的系統治療。截至2020年10月12日，32例患者（71.1%）發(fā)生治療相關3～4 級AEs，其中最常見的是高血壓（24.4%）、貧血（20.0%）和疲勞（15.6%）。

根據研究方案規(guī)定，試驗期間發(fā)生治療相關毒性時可調整給藥劑量。33 例患者（73.3%）因出現藥物毒性而下調阿帕替尼劑量，其中4 例（12.1%）發(fā)生1 次劑量下調，29 例（87.9%）發(fā)生了2 次劑量下調。未有患者需要卡瑞利珠單抗劑量下調。所有阿帕替尼的劑量下調均發(fā)生在前6 個用藥周期。在前6 個用藥周期，3～4 級AEs 發(fā)生率為71.11%，其中高血壓發(fā)生率為77.78%，疲勞為48.89%。而在治療6 個周期后，3～4 級AEs 發(fā)生率顯著下降至25.0%，高血壓發(fā)生率為50.0%，疲勞為3.57%。所有患者人口學特征與治療前FACT-Cx 量表得分見表1。

表1 ICIs聯合抗血管生成靶向治療宮頸癌患者人口學特征與基線FACT-Cx量表Table 1 Demographic characteristics and baseline FACT-Cx scale of cervical cancer patients treated with ICIs combined with antiangiogenic targeted therapy

2.2 FACT-Cx量表得分及其變化

本研究中41 例患者在第一次用藥前測得的基線生活質量均分為114.53±18.23，95%CI 為（108.78，120.29）。在前6個用藥周期，共有33例患者完成了FACT-Cx 量表，測得生活質量均分為124.08±15.23，95%CI為（119.84，128.32）。在治療6個周期后，截止至本研究問卷收集截止時間，共有20 例患者完成了FACT-Cx 量表，測得生活質量均分為132.82±21.97，95%CI 為（126.29，139.34）。本研究生活質量總分的數據不滿足方差齊性，故應用校正的單因素方差分析，采用Welch 方差分析法，判斷各階段患者生活質量是否存在差異。結果顯示，在基線、前6個用藥周期、治療6個周期后，患者的生活質量評分隨治療周期的增加而升高，差異具有統計學意義（P＜0.001；表2）。

表2 ICIs聯合抗血管生成靶向治療各用藥階段FACT-Cx量表評分單因素方差分析Table 2 One-way analysis of variance for FACT-Cx scale scores of ICIs combined with anti-angiogenic targeted therapy in each medication stage

應用Games-Howell 檢驗方法將患者用藥各階段生活質量進行對比，結果顯示患者生活質量評分在前6 個用藥周期較基線升高，差值具有統計學意義（P=0.023；表3）。與此相似，治療6 個周期后患者的生活質量評分也較基線顯著升高（P＜0.001；表3）。我們進一步比較前6 個用藥周期和治療6個周期后患者的生活質量評分，發(fā)現生活質量評分在治療6 個周期后較前6 個周期升高，差值具有邊際統計學意義效應（P=0.068；表3）。

表3 ICIs聯合抗血管生成靶向治療各用藥階段FACT-Cx量表評分的兩兩比較Table 3 Pairwise comparison of FACT-Cx scale scores of ICIs combined with antiangiogenic targeted therapy in each medication stage

2.3 治療期間FACT-Cx量表各維度得分的變化

我們對患者用藥階段生活質量各維度得分進行對比。結果顯示，在FACT-Cx 量表的生理狀況、情感狀況、功能狀況及附加關注等四個維度中，用藥后各維度的均分顯著高于用藥前各維度的基線均分，差異具有統計學意義（P＜0.05；表4）。

各維度兩兩對比結果顯示，在生理狀況維度、功能狀況維度和附加關注維度這三個維度中，前6個用藥周期的評分與基線水平相比差異不顯著，而治療6 個周期后的評分顯著高于基線水平（P＜0.05；表5）。在情感狀況維度，前6 個用藥周期和治療6 個周期后評分都顯著高于基線水平，其中治療6 個周期后的評分分為最高（P＜0.05；表5）。社會∕家庭狀況維度在各用藥階段得分變化差異不明顯（表4，表5）。

表4 ICIs聯合抗血管生成靶向治療各用藥階段FACT-Cx各維度得分對比Table 4 Comparison of FACT-Cx scores for each dimension of ICIs combined with anti-angiogenic targeted therapy in each medication stage（）

表4 ICIs聯合抗血管生成靶向治療各用藥階段FACT-Cx各維度得分對比Table 4 Comparison of FACT-Cx scores for each dimension of ICIs combined with anti-angiogenic targeted therapy in each medication stage（）

1）Welch's anova was used.

表5 不同治療階段FACT-Cx量表各維度得分的兩兩比較Table 5 Pairwise comparison of the scores of each dimension of the FACT-Cx scale in different treatment stages

2.4 不同治療效果的患者FACT-Cx 量表的得分情況

本研究41 例患者中，根據方案經實體腫瘤療效評價標準RECIST1.1 版評價，23 例治療效果評估為有效即完全緩解（complete response，CR）及部分緩解（partial response，PR），14例治療效果評估為無效即疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進展（progressive disease，PD），4 人療效無法評估。對比有效與無效患者的基線生活質量評分，結果顯示生活質量評分差異不顯著。然而，與基線相比，治療后生活質量評分在有效患者中較無效患者明顯升高（P＜0.001；表6）。

表6 ICIs聯合抗血管生成靶向治療不同療效患者的FACT-Cx量表評分Table 6 FACT-Cx scale scores of patients with different efficacy of ICIs combined with anti-angiogenic targeted therapy

3 討論

既往CLAP［15］研究評估了一線治療失敗的復發(fā)性宮頸癌患者接受PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯合抗血管生成藥物阿帕替尼的有效性和安全性。本研究報告了該研究隊列患者的PRO 分析結果。目前認為，對癌癥患者的治療提高其生存率和改善生活質量同等重要［22］。本研究是首個關于接受PD-1抑制劑聯合抗血管生成治療的復發(fā)性宮頸癌患者隊列的PRO報告。

本研究顯示患者在接受卡瑞利珠聯合阿帕替尼治療后，無論是在前6 個用藥周期還是治療6 個周期后，患者的生活質量評分均較基線有明顯的改善。此外，本研究中對治療方案有效的患者其生活質量評分明顯高于無效的患者（P＜0.05）。結合CLAP 研究觀察到的“免疫+抗血管”治療方案對患者預后的改善，本研究結果提示卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的治療在改善患者預后的同時提高了患者的生活質量。

一直以來，化療是復發(fā)性宮頸癌患者重要的抗腫瘤手段之一。然而，研究表明，隨著使用周期的增加，化療引起的毒副作用隨之增加，患者的軀體、社會等功能下降，總體生活質量降低［23］。區(qū)別于既往化療方案對患者生活質量的影響，本研究中，患者接受超過6 周期卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼的治療后，其生活質量評分顯著高于用藥前患者的基線生活質量評分，P＜0.05；同時亦較前6 個用藥周期的生活質量評分高，雖然其P值僅具有邊際統計學意義效應，但我們考慮是因為本研究樣本量較小而未能顯示出顯著的統計學差異。我們的結果顯示了這一“免疫+抗血管”的“去化療”方案對改善患者生活質量的持續(xù)性，提示臨床“免疫+抗血管”這一聯合治療方案給轉移∕復發(fā)的宮頸癌患者帶來的整體的生存獲益。

在CLAP 研究中已報道過本研究隊列觀察到最常見的治療相關AEs為高血壓、疲倦、口腔炎等，這些毒性考慮主要與抗血管生成藥物阿帕替尼相關。在本研究中，我們發(fā)現嚴重的（3～4級）AEs的發(fā)生率在前6 個治療周期遠遠高于治療6 個周期后。結合阿帕替尼的劑量下調均發(fā)生在前6 個用藥周期的情況，我們考慮由于阿帕替尼給藥劑量的下調，使6 個治療周期后的患者對治療方案的耐受性增高，毒副作用發(fā)生率減少。這也從另一方面解釋了，本研究中患者接受超過6周期治療后，其生活質量評分較基線和前6個用藥周期均有持續(xù)的提高。

FACT-Cx 量表中的生理狀況維度，包括惡心、疼痛、身體不適等，直接反映了患者軀體癥狀在接受抗腫瘤治療中的變化。本研究中，患者的生理狀況維度在接受治療后較基線時明顯改善，表明PD-1 抑制劑聯合抗血管生成藥物方案良好的耐受性顯現出持久性［24］。同時，在FACT-Cx 量表中的情感狀況維度，患者用藥后得分較基線顯著增加，提示患者的負向情緒明顯減少。我們考慮，一方面本研究治療方案療效出現令人鼓舞的55.6%的客觀有效率，明顯高于既往單藥療效及既往復發(fā)性宮頸癌二線化療方案，使患者對疾病治療更有信心；另一方面，該治療方案未損害患者的軀體功能給患者增加情緒的負擔，這些獲益均改善了患者的情感狀況。此外，FACT-Cx 量表的功能狀況維度與附加關注維度，在患者用藥后得分亦較基線得分顯著增加，這與患者治療后腫瘤縮小，疾病得到控制相關。需要指出的是，以上各個維度的改善均隨著治療周期的延長，評分改善持續(xù)顯著，表明了患者生活質量改善的穩(wěn)定性。另外，本研究中患者生活質量中社會∕家庭狀況這一維度在治療各階段變化不顯著，研究顯示宮頸癌患者對其承擔家務方面及日常工作狀態(tài)的改變感到無力［25］。有研究表明有工作的宮頸癌患者其生活質量評分相對更高［26］，提示臨床工作者對復發(fā)∕轉移的宮頸癌患者應重視其社會∕家庭屬性的改變，及時對患者進行心理疏導。

需要指出的是，由于本研究樣本例數較少，結果可能存在偏倚，后期需要加大樣本量進行進一步研究。

綜上所述，復發(fā)性宮頸癌患者接受PD-1 抑制劑卡瑞利珠單抗聯合抗血管生成藥物阿帕替尼治療后，FACT-Cx 調查量表在生理狀況、情感狀況、功能狀況及附加關注等多個維度的評分均有升高，生活質量明顯提高。并且，生活質量評分在治療6個周期后較前6 個治療周期仍有升高，提示生活質量改善時間持久。值得大樣本量的研究進一步驗證本結論。