AHDC1基因突變致Xia-Gibbs綜合征1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

覃瑩瑩，甘劍光，蔡霞

（1.玉林市第一人民醫(yī)院兒童康復(fù)醫(yī)學(xué)科，廣西玉林537000；2.玉林市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，廣西玉林537000）

Xia-Gibbs綜合征（XGS）是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳疾病，其特征是智力低下、全面發(fā)育遲緩、語(yǔ)言障礙、大腦結(jié)構(gòu)/功能異常、肌張力低下、睡眠障礙、面貌異常、喉軟化等[1-2]。該綜合征是由AHDC1基因突變所致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙疾病，AHDC1基因位于1號(hào)染色體1p36.11，由7個(gè)外顯子組成。該病在中國(guó)人群中報(bào)道較少，現(xiàn)整理玉林市第一人民醫(yī)院兒童康復(fù)醫(yī)學(xué)科接診的1例AHDC1基因突變患兒的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析，探討XGS的診斷和基因突變特點(diǎn)，為臨床早期診斷提供基礎(chǔ)資料。

1 病例報(bào)告

1.1 一般資料

女，2017年9月21日出生，因“發(fā)育落后”于2019年5月首診，就診時(shí)不會(huì)翻身，不會(huì)坐，不會(huì)爬，不會(huì)抓物。母孕時(shí)24歲，G1P1，足月順產(chǎn)，患兒出生體重3 000 g，出生時(shí)無(wú)窒息搶救史。父母非近親結(jié)婚，無(wú)智力異常，否認(rèn)家族遺傳病史及孕期異常。首診時(shí)查體:營(yíng)養(yǎng)良好；神志清，反應(yīng)遲鈍，表情呆滯；特殊面貌：寬額，眼距寬，上斜眼，耳位低；四肢肌張力低，雙足外翻、膝過(guò)伸、X型腿、拇指內(nèi)收；心、肺、腹無(wú)異常；皮膚無(wú)異常；外生殖器無(wú)異常。頭顱MR提示額葉小、額部腦溝裂增寬、兩側(cè)腦室前角飽滿、胼胝體薄。

首診格塞爾發(fā)育量表（GDS）評(píng)估結(jié)果為大運(yùn)動(dòng)2.8個(gè)月，精細(xì)運(yùn)動(dòng)3個(gè)月，適應(yīng)能力2.2個(gè)月，社交行為2.8個(gè)月,語(yǔ)言能力3個(gè)月，提示極重度發(fā)育遲緩。粗大運(yùn)動(dòng)功能測(cè)量（GMFM）量表各個(gè)能區(qū)得分：A～E區(qū)分別為49%、17%、0、0、0，粗大運(yùn)動(dòng)功能分級(jí)系統(tǒng)（GMFCS）分級(jí)V級(jí)。

1.2 全外顯子組檢測(cè)

征得家長(zhǎng)知情同意后，采集患兒及其父母靜脈血，進(jìn)行全外顯子組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)AHDC1基因c.2136delC位點(diǎn)移碼突變，該突變導(dǎo)致p.V712fs蛋白編碼異常，其父母相同位點(diǎn)均無(wú)突變，為新發(fā)突變（圖1）。

圖1 患兒家系A(chǔ)HDC1的基因測(cè)序圖

1.3 診斷及預(yù)后

根據(jù)患兒特殊面容、肌張力低下、全面發(fā)育遲緩、言語(yǔ)障礙等臨床表現(xiàn)，結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果，確診為Xia-Gibbs綜合征。

經(jīng)我院兒童康復(fù)醫(yī)學(xué)科綜合康復(fù)治療結(jié)合家庭康復(fù)訓(xùn)練4個(gè)月后，患兒可獨(dú)立行走數(shù)步。持續(xù)康復(fù)訓(xùn)練及隨訪至3歲6個(gè)月，患兒能主動(dòng)抓物，獨(dú)立行走距離增加，能雙手扶欄上下臺(tái)階，但肌張力仍較低，肢體欠協(xié)調(diào)，易摔到。語(yǔ)言能力較差，能模仿數(shù)個(gè)單詞及疊詞發(fā)音，GDS評(píng)估結(jié)果為大運(yùn)動(dòng)19.5個(gè)月，精細(xì)運(yùn)動(dòng)15個(gè)月，適應(yīng)能力15個(gè)月，社交行為15個(gè)月，語(yǔ)言能力15個(gè)月，提示重度發(fā)育遲緩；GMFM量表各個(gè)能區(qū)得分：A～E區(qū)分別為100%、100%、95%、74%、25%，GMFCS分級(jí)V級(jí)。S-S法言語(yǔ)發(fā)育遲緩評(píng)估結(jié)果為患兒理解處于3-2圖片階段，表達(dá)處于3-1手勢(shì)語(yǔ)階段。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，以“Xia-Gibbs syndrome”“AHDC1”為關(guān)鍵詞檢索PubMed，以“Xia-Gibbs綜合征”、“AHDC1”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)，檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2021年7月15日。以基因診斷為確診標(biāo)準(zhǔn)，共篩選出21篇英文文獻(xiàn)[1-21]及3篇中文文獻(xiàn)[22-24]。包括本例在內(nèi)目前共51例AHDC1基因致Xia-Gibbs綜合征患者。

51例患者確診年齡4個(gè)月～55歲，男30例、女21例，臨床表現(xiàn)主要為發(fā)育遲緩100%（51/51），特殊面貌82.4%（42/51），肌張力低下88.2%（45/51），共濟(jì)失調(diào)41.2%（21/51），癲癇27.5%（14/51），孤獨(dú)癥25.5%（13/51）。喂養(yǎng)困難、喉軟骨軟化、睡眠障礙、脊柱側(cè)彎、眼球震顫、卵圓孔未閉、腎盂積水，異常行為問(wèn)題（攻擊、自殺、注意力缺陷多動(dòng)等）等臨床表現(xiàn)亦有少量報(bào)道。

3 小結(jié)

Xia-Gibbs綜合征是近年發(fā)現(xiàn)的遺傳性疾病。Goyal等[15]統(tǒng)計(jì)，XGS的發(fā)病率約為活產(chǎn)嬰兒100萬(wàn)分之一，目前只有少數(shù)成年XGS報(bào)道。XGS主要臨床特征是特殊面貌、發(fā)育落后、肌張力低下，與其他智力發(fā)育障礙患者表現(xiàn)類似，目前診斷工具為基因全外顯子組測(cè)序，其基因表型仍未明確[20]。

與XGS相關(guān)的AHDC1基因變異接近終末區(qū)N，包含一些參與DNA結(jié)構(gòu)修飾、信號(hào)傳輸、液體和電解質(zhì)轉(zhuǎn)移的保守區(qū)域[4]。將人類AHDC1基因與小鼠、斑馬魚(yú)和西部爪蛙AHDC1基因的蛋白序列進(jìn)行比對(duì)，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)保守區(qū)域。保守區(qū)域1含有兩個(gè)AT-hook DNA結(jié)合基序，分別位于密碼子396-408和544-556，該結(jié)構(gòu)域是DNA結(jié)合基序，可將蛋白質(zhì)固定在DNA的AT-rich序列上。保守區(qū)域2位于C-末端，含C-末端PDZ結(jié)合區(qū)，該區(qū)可與含PDZ區(qū)蛋白相互作用，調(diào)節(jié)多個(gè)生物學(xué)過(guò)程[16,24]。目前已報(bào)道的XGS基因突變大部分為截?cái)嗤蛔兒髮?dǎo)致蛋白質(zhì)縮短，突變后的蛋白不包含保守結(jié)構(gòu)2[20]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，導(dǎo)致XGS的基因突變70%為移碼突變[24]。該文報(bào)告的AHDC1基因c.2136delC（p.V712fs）移碼突變，豐富了XGS的基因突變圖譜。

ARID1A和FOXG1是另外兩個(gè)與人類嚴(yán)重發(fā)育障礙相關(guān)的基因。AHDC1基因的表達(dá)水平和表達(dá)模式更類似于多內(nèi)含子的ARID1A，而非無(wú)內(nèi)含子的FOXG1。由此推測(cè)，AHDC1的UTRs內(nèi)含子對(duì)發(fā)育過(guò)程中基因轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)控具有重要的意義，其在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能的影響較為明顯。

筆者對(duì)檢索到文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行統(tǒng)計(jì)顯示，XGS的共同特征包括發(fā)育遲緩（100%）、特殊面貌（82.40%）、肌張力減退（88.2%）和共濟(jì)失調(diào)（41.2%）。Gumus[2]報(bào)告的1例土耳其患者，除了常見(jiàn)癥狀外，還存在短頭畸形、小頭畸形、顱縫早閉。目前文獻(xiàn)報(bào)道中年齡最大的患者為55歲男性，該成年人特征為巨頭畸形、瞼裂狹窄、大耳且厚、寬嘴、上頜骨發(fā)育不全、皮膚松弛、脊柱畸形，無(wú)成年男性低沉音調(diào)，嚴(yán)重智力障礙，有明顯行為問(wèn)題，明顯共濟(jì)失調(diào)和頻繁摔倒[12]。

25.5 %的患者有孤獨(dú)癥表現(xiàn)，Vecchia等[18]報(bào)道了1例7歲XGS患兒，其表現(xiàn)為特殊認(rèn)知和行為特征，是沒(méi)有智力障礙的高功能自閉癥譜系障礙。文獻(xiàn)報(bào)道的XGS患者大部分有智力障礙，相當(dāng)比例的XGS患者表現(xiàn)出自閉癥癥狀或被診斷為自閉癥譜系障礙。文獻(xiàn)報(bào)道的XGS患者的精神異常行為還包括攻擊性和自殘行為。

多數(shù)患者磁共振成像可見(jiàn)胼胝體發(fā)育不全或發(fā)育不良、髓鞘化延遲或低髓鞘化、腦白質(zhì)軟化、腦回畸形和囊性病變等腦部異常[6]。本例先證者磁共振成像表現(xiàn)以額葉小、胼胝體薄為主。

XGS的治療目前無(wú)特效方法，盡早及持續(xù)的運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、言語(yǔ)康復(fù)訓(xùn)練可提高患者各項(xiàng)功能。該研究患兒經(jīng)過(guò)運(yùn)動(dòng)療法、物理治療等康復(fù)訓(xùn)練和使用矯形器后，在3歲時(shí)實(shí)現(xiàn)無(wú)支撐站立和短距離行走，在3歲8個(gè)月大時(shí)，能夠獨(dú)立長(zhǎng)距離行走。接近XGS患者行走的中位數(shù)（2.5歲）[15]?？祻?fù)訓(xùn)練后GMFM的五個(gè)能區(qū)均有顯著改善，證明XGS患兒可從運(yùn)動(dòng)療法、物理治療等康復(fù)訓(xùn)練中獲益。