血清sST2水平對(duì)服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的慢性HFrEF患者1 a內(nèi)再入院的預(yù)測(cè)價(jià)值

郝正陽(yáng)，張彥周

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科 鄭州 450052

沙庫(kù)巴曲纈沙坦[1-3]可使慢性射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者的病情得到進(jìn)一步改善，盡管如此，其1 a內(nèi)再入院率仍較高。可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(soluble growth stimulating expression gene 2 protein,sST2)是近年來(lái)研究較多的一個(gè)生物標(biāo)志物，有文獻(xiàn)[4-5]提示，在心力衰竭(heart failure,HF)患者中sST2升高和不良預(yù)后有關(guān)。本研究選擇服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的慢性HFrEF患者為研究對(duì)象，分析血清sST2水平對(duì)1 a內(nèi)再入院的預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2020年2～7月從河南省某三甲醫(yī)院出院的慢性HFrEF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲。②紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)。③心臟彩超示左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)<40%。④住院期間完成血清sST2和血漿N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)測(cè)定。⑤住院期間開(kāi)始服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝功能異常或腎功能異常。②拒絕參加本研究。所有入選患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法剔除脫落的患者后根據(jù)出院后1 a內(nèi)是否再入院，將剩余的患者分為再入院組(A組)和未再入院組(B組)。記錄2組患者的年齡、性別、BMI、血壓、心率(heart rate,HR)、NYHA心功能分級(jí)、LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDD)、NT-proBNP、sST2、慢性HFrEF的病因、治療慢性HFrEF的藥物、其他系統(tǒng)疾病。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)入院后24 h內(nèi)抽取肘靜脈全血20 mL左右，血清sST2測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附法，血漿NT-proBNP測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法。LVEF和LVEDD測(cè)量采用心臟彩超，LVEF測(cè)量采用雙平面Simpson法。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0處理數(shù)據(jù)。2組基本資料的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)；sST2、NT-proBNP、LVEDD、LVEF和1 a內(nèi)再入院的關(guān)系采用Cox回歸或ROC曲線分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的入選本研究共入選616例慢性HFrEF患者，1 a內(nèi)47例患者脫落、207例患者再入院、362例患者未再入院，1 a內(nèi)再入院的主要原因?yàn)榧毙允Т鷥斝訦F(n=173)。

2.2 2組患者的基本資料與B組相比，A組LVEF較低，LVEDD、NT-proBNP、sST2較高，見(jiàn)表1。

表1 2組患者基本資料的比較

2.3 sST2、NT-proBNP、LVEDD、LVEF和1 a內(nèi)再入院的關(guān)系將sST2、NT-proBNP、LVEDD、LVEF作為自變量(按連續(xù)變量納入模型)，1 a內(nèi)是否再入院作為因變量(再入院為1、未再入院為0)，構(gòu)建Cox回歸模型，結(jié)果(表2)顯示sST2、LVEDD、LVEF和1 a內(nèi)再入院有關(guān)。

表2 sST2、LVEDD、LVEF和服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的慢性HFrEF患者1 a內(nèi)再入院的關(guān)系

2.4 sST2預(yù)測(cè)服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的慢性HFrEF患者1 a內(nèi)再入院的ROC曲線結(jié)果見(jiàn)圖1。當(dāng)sST2取45.50 μg/L時(shí)，其預(yù)測(cè)1 a內(nèi)再入院的敏感度和特異度分別為50.7%和91.2%(AUC=0.749，95%CI為0.706～0.792，P<0.001)。

圖1 sST2預(yù)測(cè)服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的慢性HFrEF患者1 a內(nèi)再入院的ROC曲線

3 討論

HF是多種心血管疾病的終末階段，是一組以心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常、心室收縮和(或)舒張障礙等為典型特征的臨床綜合征，患者可有包括呼吸困難、液體潴留、疲乏在內(nèi)的多種臨床表現(xiàn)，預(yù)后不容樂(lè)觀。過(guò)去，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑[6-9]可謂是HF治療的基石，能為患者帶來(lái)獲益。盡管新型藥物層出不窮，相當(dāng)一部分慢性HFrEF患者仍需反復(fù)住院。沙庫(kù)巴曲纈沙坦開(kāi)啟了HF治療的新時(shí)代，沙庫(kù)巴曲的代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657能夠抑制腦啡肽酶，而纈沙坦能夠阻斷血管緊張素Ⅱ的1型受體，研究[3]提示與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能夠明顯降低HFrEF患者因HF住院、心血管死亡、全因死亡等不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，616例患者中有207例患者于1 a內(nèi)再入院，主要原因?yàn)榧毙允Т鷥斝訦F。與B組相比，A組LVEF較低，LVEDD、NT-proBNP較高，提示1 a內(nèi)再入院的患者心功能較差。

對(duì)于服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的慢性HFrEF患者，找到預(yù)測(cè)其再入院的指標(biāo)能夠幫助醫(yī)師決策，給予有針對(duì)性的干預(yù)。LVEF降低、LVEDD升高是HF常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，藥物可以逆轉(zhuǎn)這些變化，但常需要較長(zhǎng)的時(shí)間。如果經(jīng)過(guò)充分的治療，患者的LVEF、LVEDD無(wú)明顯改善，則提示預(yù)后不良。NT-proBNP和血容量的關(guān)系可能更為密切，如果利尿劑使用得當(dāng)，NT-proBNP可在短期內(nèi)明顯降低。因此LVEF、LVEDD可能較NT-proBNP更能預(yù)測(cè)HF患者的預(yù)后。本研究中，LVEDD、LVEF而非NT-proBNP和1 a內(nèi)再入院有關(guān)，和上述推測(cè)在一定程度上一致。

生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(ST2)是IL-1受體超家族成員，其基因位于染色體2q12，可在心肌成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞遭受機(jī)械張力時(shí)表達(dá)上調(diào)。ST2主要存在兩種異構(gòu)體即跨膜型ST2和sST2，跨膜型ST2含有胞內(nèi)區(qū)域、胞外區(qū)域、跨膜片段，sST2僅含有胞外區(qū)域，可以分泌到細(xì)胞外。作為一種誘騙受體，sST2能夠阻斷IL-33和跨膜型ST2結(jié)合，抑制核因子-κB和絲裂原活化蛋白激酶激活，促進(jìn)HF的發(fā)生發(fā)展。研究[10]提示，HF患者sST2水平顯著增高，增高的水平和HF的程度有關(guān)。Li等[11]的研究提示，在合并和不合并2型糖尿病的冠狀動(dòng)脈疾病患者中，較高水平的sST2和長(zhǎng)期主要不良心血管事件、全因死亡有關(guān)，sST2對(duì)合并2型糖尿病的冠狀動(dòng)脈疾病患者的心血管不良事件有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值。研究[12]提示，高水平的sST2、半乳糖凝集素-3和慢性腎臟病的進(jìn)展有關(guān)，但只有sST2和不良臨床結(jié)果有關(guān)。本研究中，與B組相比，A組血清sST2水平較高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血清sST2水平和1 a內(nèi)再入院有關(guān)，當(dāng)血清sST2水平取45.50 μg/L時(shí)，其預(yù)測(cè)1 a內(nèi)再入院的敏感度和特異度分別為50.7%和91.2%，提示對(duì)于服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的慢性HFrEF患者，血清sST2水平對(duì)1 a內(nèi)再入院有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，對(duì)于服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的慢性HFrEF患者，血清sST2水平對(duì)1 a內(nèi)再入院有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。