配對血漿濾過吸附對膿毒性休克并ARDS患者血流動力學(xué)的影響

高延秋，明 月，晁琳琳，許瑞濤，李雙鳳，李曉燕

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院呼吸重癥醫(yī)學(xué)科 鄭州 450007

膿毒癥是由于宿主對感染反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，膿毒性休克是膿毒癥合并嚴(yán)重的循環(huán)、細(xì)胞及代謝紊亂，易并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，病死率達50%～90%[1-2]。目前研究[3]認(rèn)為，大量內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞的過度激活和炎癥介質(zhì)的過度釋放是膿毒性休克發(fā)生的根本原因。在膿毒性休克發(fā)生發(fā)展的過程中，體內(nèi)出現(xiàn)大量炎癥介質(zhì)，它們之間相互作用導(dǎo)致“瀑布效應(yīng)”，繼而引起多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。ARDS特征性病理表現(xiàn)是由于炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的肺毛細(xì)血管內(nèi)皮及肺泡上皮嚴(yán)重?fù)p傷[4]。針對膿毒性休克并ARDS患者，除了積極地抗感染、抗休克及選擇合適的呼吸支持等治療外，控制過度的炎癥反應(yīng)是阻斷其病理生理惡化的關(guān)鍵。血液凈化技術(shù)可有效清除機體內(nèi)毒素和炎性細(xì)胞因子。連續(xù)性靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)是傳統(tǒng)的連續(xù)性血液凈化(continuous renal replacement therapy，CRRT)模式，其通過對流方式清除中小分子溶質(zhì)，用濾過膜吸附部分的中大分子溶質(zhì)。但是，有研究[5]顯示CVVH并不能有效、持續(xù)地改變血漿中細(xì)胞因子的水平。配對血漿濾過吸附(coupled plasma filtration adsorption，CPFA)作為一種新型血液凈化技術(shù)，引入吸附裝置，大大提高了對可溶性炎癥介質(zhì)的清除，更有利于膿毒性休克并ARDS的治療。一項回顧性研究[6]表明，CPFA在改善血流動力學(xué)及炎癥反應(yīng)方面有很大的前景。本研究旨在探討CPFA對膿毒性休克并ARDS患者血流動力學(xué)等的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院呼吸重癥監(jiān)護室(RICU)2018年1月至2020年12月收治的膿毒性休克并ARDS患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合2012年《急性呼吸窘迫綜合征柏林標(biāo)準(zhǔn)》的中、重度ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)。②膿毒性休克診斷符合國際膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)。③均行有創(chuàng)機械通氣。④均行CRRT治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲。②APACHEⅡ評分<15分。③合并嚴(yán)重出血傾向的血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重心功能不全或嚴(yán)重心律失常不能耐受體外循環(huán)、重度貧血未糾正者。60例患者在液體復(fù)蘇的同時，均應(yīng)用血管活性藥物。本研究所有檢測及治療均獲得患者或家屬的知情同意。

1.2 治療及CVVH、CPFA操作方法

1.2.1治療方法 所有患者均按照《國際膿毒癥和膿毒性休克管理指南(2016)》《急性呼吸窘迫綜合征患者機械通氣指南(2016)》及《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷與治療指南(2006)》標(biāo)準(zhǔn)進行抗感染、抗炎、液體復(fù)蘇、應(yīng)用血管活性藥物、呼吸道管理和機械通氣等常規(guī)治療。

1.2.2CVVH操作方法 30例行CVVH。Seldinger法穿刺右頸內(nèi)靜脈或股靜脈，留置雙腔導(dǎo)管建立血管通路，所用機器型號為Prismaflex 8.0(美國百特公司)，M150濾器(AN69膜，1.5 m2)。采用血漿濾過基礎(chǔ)置換液配方，后稀釋方式補液，血流量120～200 mL/min，置換液流量2 L/h。凈化過程中監(jiān)測凝血功能。每天更換濾器，連續(xù)治療3 d。

1.2.3CPFA操作方法 30例行CPFA。Seldinger法穿刺右頸內(nèi)靜脈或股靜脈，留置雙腔導(dǎo)管建立血管通路，所用機器為Prismaflex 8.0(美國百特公司)、Prismaflex TPE 2000 set血漿分離器(美國百特公司)，吸附器為HA330血漿灌流器(珠海健帆生物科技股份有限公司)，F(xiàn)6血液透析器(德國費森尤斯公司)。血流量120～150 mL/min，血漿分離速度30～40 mL/min，采用血漿濾過基礎(chǔ)置換液配方。治療前先用50 g/L葡萄糖溶液1 000 mL及生理鹽水1 000 mL加普通肝素40 mg預(yù)沖洗HA330血漿灌流器30 min。對于血壓偏低者，引血前補充同型血漿200 mL以預(yù)防引血加重低血壓。每天CPFA 2.5 h，繼續(xù)CVVH 21.5 h；連續(xù)3 d。

1.3 觀測指標(biāo)①患者入RICU第0、1、2、3天的炎癥指標(biāo)[降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、TNF-α、IL-6、IL-10]、心率(HR)、平均動脈壓(MAP)、血乳酸(Lac)。②患者入RICU第0、3、7天的氧合指數(shù)(OI)，并進行APACHEⅡ評分和序貫器官衰竭評分(SOFA評分)，計算3 d Lac清除率[(第0天Lac-第3天Lac)/第0天Lac×100%]、3 d ΔSOFA評分(第0天SOFA評分-第3天SOFA評分)、3 d ΔAPACHEⅡ評分(第0天APACHEⅡ評分-第3天APACHEⅡ評分)。

患者在入RICU第0、1、2、3天抽取靜脈血，分離血清，采用免疫熒光定量法測定CRP(試劑盒購自杭州麗珠醫(yī)療器械有限公司)，電化學(xué)發(fā)光法測定PCT(試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司)，ELISA法測定IL-6、IL-10、TNF-α(試劑盒購自美國DPC公司)；在入RICU第0、1、2、3天抽取動脈血，采用全自動血氣分析儀(丹麥雷度米特醫(yī)療設(shè)備上海有限公司)測定Lac；在入RICU第0、3、7天測定氧分壓，并計算OI。

1.4 隨訪14 d內(nèi)是否停用血管活性藥物，血流動力學(xué)是否穩(wěn)定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0進行處理。兩組性別、感染部位和基礎(chǔ)疾病等的比較采用χ2檢驗；年齡、APACHEⅡ評分和SOFA評分均采用兩獨立樣本的t檢驗；兩組不同時間點血清炎癥介質(zhì)水平、HR、MAP、血清Lac、OI和SOFA評分的比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析；采用Logistic回歸分析患者14 d內(nèi)停用血管活性藥物的影響因素。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較兩組患者年齡、性別、感染部位、基礎(chǔ)疾病、第0天的APACHEⅡ評分等一般情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者血清炎癥介質(zhì)水平的比較兩組患者治療后各炎癥介質(zhì)水平均下降，且CPFA組IL-6、IL-10、TNF-α水平下降程度大于CVVH組，見表2。

表2 兩組患者血清炎癥介質(zhì)水平的變化

2.3 兩組患者HR、MAP、血清Lac的比較兩組患者治療后MAP均上升，HR和Lac均下降，兩組間各指標(biāo)變化程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 兩組患者HR、MAP和血清Lac的變化

2.4 兩組患者OI和SOFA評分的比較兩組患者治療后OI均上升，SOFA評分均下降，兩組間各指標(biāo)相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

表4 兩組患者OI和SOFA評分的變化

2.5 CPFA、CVVH對14 d內(nèi)血管活性藥物停用的影響60例中3例14 d內(nèi)死亡，5例數(shù)據(jù)不完整。應(yīng)用CPFA的28例患者中，20例(71.43%)于14 d內(nèi)停用血管活性藥物；應(yīng)用CVVH的24例患者中，9例(37.50%)于14 d內(nèi)停用血管活性藥物(χ2=6.031，P=0.014)。14 d內(nèi)停用和未停用血管活性藥物的患者臨床資料的比較見表5。

表5 14 d內(nèi)停用和未停用血管活性藥物的患者臨床資料的比較

以14 d內(nèi)是否停用血管活性藥物為因變量(停用為1，未停用為0)，將有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量(其中應(yīng)用CPFA為1、未應(yīng)用為0，其他指標(biāo)根據(jù)實測值)，行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示CPFA、3 d Lac清除率和3 d ΔSOFA評分是影響血管活性藥物應(yīng)用時間長短的因素，見表6。

表6 膿毒性休克并ARDS患者14 d內(nèi)停用血管活性藥物影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

膿毒性休克是膿毒癥進展的最危重階段，大量的炎癥介質(zhì)持續(xù)作用于肺部，炎癥級聯(lián)反應(yīng)持續(xù)存在進展，最終演變?yōu)锳RDS。研究[7]顯示，感染所致ARDS患者的預(yù)后與全身炎癥反應(yīng)水平和免疫功能低下有關(guān)，因此早期及時阻斷炎癥介質(zhì)的持續(xù)作用對改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

膿毒性休克并發(fā)ARDS患者均存在血流動力學(xué)紊亂，表現(xiàn)為血壓下降、HR增快、血Lac升高、OI下降，糾正其紊亂是治療ARDS的重要組成部分。在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用血液凈化技術(shù)，早期及時阻斷炎癥介質(zhì)的持續(xù)作用至關(guān)重要。CPFA為一種新型的血液凈化技術(shù)，大大強化了吸附機制對可溶性炎癥介質(zhì)的清除，且其對血小板、紅細(xì)胞及凝血功能的影響小，不需要輸入外源性血漿及白蛋白，可避免輸血等不良反應(yīng)，理論上應(yīng)該更有利于膿毒癥相關(guān)ARDS的治療。

膿毒性休克并ARDS的發(fā)病過程中，體內(nèi)出現(xiàn)大量炎癥因子如TNF-α、TNF-β、IL-6、IL-8、IL-10等，它們之間相互作用，形成正反饋，引起“瀑布效應(yīng)”，使機體促炎/抗炎機制失衡，繼而導(dǎo)致組織損傷及多器官功能不全。IL-6是在一定刺激條件下由T細(xì)胞、B細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生的，其誘導(dǎo)B細(xì)胞分化和產(chǎn)生抗體，并誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖和分化，參與機體的免疫應(yīng)答，是炎性反應(yīng)的促發(fā)劑，反映宿主炎癥反應(yīng)與疾病嚴(yán)重程度[8]。TNF-α是一種由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，是炎癥反應(yīng)過程中出現(xiàn)最早、最重要的炎性介質(zhì)，能激活中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，使血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，間接介導(dǎo)強烈的血管舒張，導(dǎo)致低血壓和組織灌注減少[9-10]。炎癥反應(yīng)在導(dǎo)致促炎介質(zhì)產(chǎn)生的同時，也誘發(fā)抗炎介質(zhì)產(chǎn)生，如IL-10和TGF-α。研究[11]表明，在ICU住院期間未存活的急性腎功能衰竭患者的促炎因子(IL-6和IL-8)及抗炎因子(IL-10)水平明顯高于幸存者，且不管是否存在膿毒癥，這3種炎癥因子水平的增加都與死亡風(fēng)險的增加有關(guān)。炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸取決于促炎及抗炎介質(zhì)這兩類物質(zhì)的平衡[12]。本研究發(fā)現(xiàn)CPFA治療后，IL-6和TNF-α等促炎介質(zhì)水平均下降，同時IL-10等抗炎介質(zhì)水平也明顯下降，這與以往研究[13]結(jié)果一致。

既往研究[14]表明，在膿毒性休克患者中CPFA治療后MAP增加，同時患者的心臟指數(shù)及血管緊張度也逐漸改善。本研究發(fā)現(xiàn)，在膿毒性休克并ARDS患者中，CPFA治療后MAP均上升，但與CVVH組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能原因在于兩組常規(guī)治療時，CVVH組血管活性藥物用量比CPFA組大，造成MAP上升。本研究結(jié)果表明，CPFA是影響膿毒性休克并ARDS患者14 d內(nèi)停用血管活性藥物的因素。應(yīng)用CPFA的28例患者中，20例于14 d內(nèi)停用血管活性藥物，而應(yīng)用CVVH的24例患者中，9例于14 d內(nèi)停用血管活性藥物，表明與CVVH模式相比，CPFA模式能有效地縮短膿毒性休克并ARDS患者血管活性藥物的應(yīng)用時間，有助于盡快穩(wěn)定患者血流動力學(xué)。ARDS是血流動力學(xué)在肺部的表現(xiàn)，肺的氣血交換屏障遭到破壞，肺毛細(xì)血管通透性增加，導(dǎo)致肺水腫，患者發(fā)生嚴(yán)重的低氧血癥。本研究發(fā)現(xiàn)，CPFA治療后患者OI明顯升高，SOFA評分顯著下降，說明CPFA可改善肺氣血交換功能，減輕肺水腫，同時改善全身器官功能[15]。

綜上所述，CPFA與傳統(tǒng)的血液凈化模式CVVH相比，能有效清除炎癥介質(zhì)，削弱系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的瀑布式級聯(lián)反應(yīng)，使促炎/抗炎盡快達到平衡，恢復(fù)機體的免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)，更快穩(wěn)定血流動力學(xué)，改善器官功能，值得臨床推廣使用。