曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療晚期乳腺癌患者的臨床療效及對生存情況的影響

韓艷艷，是薔，楊姍姍

焦作煤業(yè)（集團）有限責任公司中央醫(yī)院內科，河南 焦作 454000

乳腺癌是多發(fā)于女性的惡性腫瘤之一，其在女性中的發(fā)病率僅次于宮頸癌，發(fā)病原因可能與遺傳因素、飲食不調或性激素刺激有關[1]。晚期乳腺癌惡性程度較高，發(fā)病后患者會出現(xiàn)乳頭回縮、乳腺皮膚呈“酒窩”狀或腋窩淋巴結腫大等，相較于早期病變，其臨床癥狀更具有典型性[2]。目前，已有大量研究證實曲妥珠單抗與化療聯(lián)合治療晚期乳腺癌可取得良好的效果，但在化療方案的選擇上爭議較大。曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱或長春瑞濱是臨床常用于晚期乳腺癌的治療方案，但哪種方案更好，仍缺乏定論[3-4]。本研究分析曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療晚期乳腺癌的臨床療效及對生存情況的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2018年12月焦作煤業(yè)（集團）有限責任公司中央醫(yī)院收治的晚期乳腺癌患者。納入標準：①符合《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）》[5]中乳腺癌的診斷標準；②經臨床及病理檢查確診為乳腺癌；③乳房皮膚出現(xiàn)橘皮樣改變；④臨床資料完整；⑤臨床分期為Ⅳ期。排除標準：①對曲妥珠單抗過敏；②存在化療禁忌證；③合并其他器官感染或腫瘤；④合并認知功能障礙導致無法完全配合治療。依據納入和排除標準，本研究共納入118例患者。根據治療方法的不同將患者分為對照組和觀察組，每組59例，對照組患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療，觀察組患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療。兩組患者的年齡、病程、腫瘤類型、臨床分期及淋巴結轉移情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療。第1、8、15天靜脈滴注吉西他濱1000 mg/m2，然后靜脈滴注曲妥珠單抗，初次滴注劑量為4 mg/kg，之后調整為2 mg/kg，每周1次。

觀察組患者接受曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療。第1、8天靜脈滴注酒石酸長春瑞濱25 mg/m2，第1天聯(lián)合靜脈滴注曲妥珠單抗8 mg/kg，從第2天開始將曲妥珠單抗調整為6 mg/kg。

3周為1個療程，兩組患者均持續(xù)治療4個療程。

1.3 觀察指標及評價標準

①采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[6]評價兩組患者的臨床療效，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）及疾病進展（progressive disease，PD）。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②分別于治療前后采集兩組患者的空腹靜脈血3 ml，采用化學發(fā)光法檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原15-3（carbohydrate antigen 15-3，CA15-3）水平，試劑盒均購自珠海華澳生物科技有限公司，儀器選擇貝克曼庫爾特AU480全自動生化分析儀。③記錄兩組患者的不良反應發(fā)生情況，包括水腫、皮膚紅疹和骨髓抑制。④所有患者均隨訪3年，記錄兩組患者的生存情況，主要包括無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的疾病控制率為94.92%（56/59），高于對照組患者的81.36%（48/59），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.187，P=0.023）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的CEA、CA125、CA15-3水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CEA、CA125、CA15-3水平均低于本組治療前，且觀察組患者的CEA、CA125、CA15-3水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者腫瘤標志物水平的比較

2.3 不良反應發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應總發(fā)生率為8.47%（5/59），低于對照組患者的22.03%（13/59），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.196，P=0.040）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應發(fā)生情況[n（%）]

2.4 生存情況的比較

觀察組患者的中位PFS為19.58個月，長于對照組患者的15.30個月，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=6.870，P＜0.05）；觀察組患者的中位OS為32.60個月，長于對照組患者的26.80個月，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.850，P＜0.05）。

3 討論

乳腺癌具有較高的病死率，尤其是晚期乳腺癌，近幾年乳腺癌的發(fā)病率在中國呈持續(xù)上升趨勢，對中國女性的身心健康造成嚴重威脅[7]。由于晚期乳腺癌患者多數存在腦轉移、骨轉移或肝臟轉移等內臟遠處轉移情況，失去了手術指征，無法對其開展保乳手術或腫瘤根治術，因此化療逐漸成為晚期乳腺癌的首選治療方案之一[8]。曲妥珠單抗聯(lián)合化療是目前臨床常用于治療晚期乳腺癌的方法之一，其治療效果較為顯著，但在化療方案的選擇上仍存在一定爭議，既往臨床主要采用曲妥珠單抗與吉西他濱聯(lián)合治療，但該療法不良反應較大，長期治療易引起大量不良反應，不利于患者預后[9-10]。

曲妥珠單抗是臨床常用于治療乳腺癌的藥物，對人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）具有靶向作用，因此在治療前需要對晚期乳腺癌患者的HER2水平進行檢測，若HER2水平升高，即可使用該藥物治療[11]。曲妥珠單抗進入人體后能夠與HER2特異性結合，從而調控細胞的信號傳遞，促使HER2蛋白降解，同時通過抗體依賴性細胞的作用聚集免疫殺傷細胞，并對腫瘤細胞進行攻擊，達到抑制腫瘤細胞生長的目的，其治療效果較為顯著[12-13]。長春瑞濱進入人體后可通過與微管蛋白相結合的方式抑制腫瘤細胞的有絲分裂，進而抑制腫瘤細胞生長。采用長春瑞濱與曲妥珠單抗聯(lián)合治療，可發(fā)揮協(xié)同作用，有助于進一步提高晚期乳腺癌對化療藥物的敏感性，進而發(fā)揮強效抗腫瘤作用，對控制病情進展具有重大意義[14-15]。本研究結果顯示，觀察組患者的疾病控制率高于對照組，治療后觀察組患者的CEA、CA125、CA15-3水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療晚期乳腺癌患者可有效抑制腫瘤細胞生長，在一定程度上提高臨床治療效果。曲妥珠單抗作為晚期乳腺癌的靶向治療藥物，進入人體后能夠抑制腫瘤細胞生長及腫瘤新生血管生成。長春瑞濱相較于吉西他濱而言，其作用靶點不同，該藥物對HER2的抑制作用更為顯著，可有效阻斷細胞生長因子信號轉導，避免乳腺癌細胞快速增長，有助于延長患者的生存期。研究表明，曲妥珠單抗與長春瑞濱聯(lián)合治療乳腺癌有助于控制疾病轉移和復發(fā)，在延長患者生存期方面具有重要意義[16-17]。本研究結果顯示，觀察組患者的中位PFS、OS均長于對照組（P＜0.05）。提示曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療晚期乳腺癌可延長患者的生存時間。曲妥珠單抗在晚期乳腺癌的治療中具有高度特異性，可在減小對周圍正常組織損傷的前提下發(fā)揮強效抗腫瘤作用，且安全性較高，治療后不會引起較多不良反應[18-19]。長春瑞濱的心臟毒性較低，與曲妥珠單抗聯(lián)合應用不會增加不良反應，有助于進一步提高治療的安全性，避免治療后引發(fā)大量不良反應[20-21]。本研究結果顯示，觀察組患者不良反應總發(fā)生率低于對照組（P＜0.05）。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組仍有5例患者出現(xiàn)不良反應，針對出現(xiàn)不良反應的患者，臨床還需根據其不良反應對癥下藥，并明確引發(fā)不良反應的原因，以便下次治療時提前做好預防方案。例如，針對出現(xiàn)水腫的患者，可在水腫部位進行熱敷、冷敷或按摩，并為其做好飲食護理，同時可以在下次治療前給予患者甘露醇或速尿等脫水藥物；針對出現(xiàn)皮膚紅疹的患者，首先需考慮引發(fā)紅疹的原因，若患者為藥物過敏性紅疹，需及時找出導致患者過敏的藥物，并立即停用，同時給予患者相應的抗過敏藥物，若患者為免疫力低下而引發(fā)紅疹，可通過針對性的措施增強其機體免疫力；針對出現(xiàn)骨髓抑制的患者，需給予適量的升血藥物，并做好皮膚、發(fā)熱、飲食護理等，同時將其隔離。

綜上所述，曲妥珠單抗聯(lián)合長春瑞濱治療晚期乳腺癌具有較好的臨床療效，安全性較高，而且能夠在一定程度上延長患者的生存期。