甘油三酯-葡萄糖指數(shù)對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的預(yù)測(cè)價(jià)值

王 靜，張海芳，李春慧

0引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是2型糖尿病患者的主要微血管并發(fā)癥，并且是勞動(dòng)人群致盲的主要原因之一[1]，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量[2]。近來(lái)相關(guān)研究表明，視網(wǎng)膜和全身脂代謝異常可能是DR發(fā)生及發(fā)展的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素[3-4]，其中胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)，也可導(dǎo)致血糖及血脂代謝紊亂，進(jìn)而對(duì)人體的組織器官產(chǎn)生進(jìn)一步的損傷[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，IR是導(dǎo)致DR的重要因素，也是判斷DR嚴(yán)重程度的一項(xiàng)重要指標(biāo)[6-7]。測(cè)量IR的金標(biāo)準(zhǔn)是通過(guò)高胰島素-正常葡萄糖鉗夾技術(shù)，但由于其復(fù)雜的過(guò)程和高昂的成本，在臨床中應(yīng)用較少[8]。甘油三酯-葡萄糖指數(shù)(triglyceride glucose，TyG)是甘油三酯與空腹血糖的乘積，是一種簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)性好、可靠的胰島素抵抗指標(biāo)[9]，與2型糖尿病的進(jìn)展及并發(fā)癥密切相關(guān)[10-12]。一項(xiàng)橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)的升高與DR發(fā)生有關(guān)[13]，另一項(xiàng)對(duì)國(guó)人住院人群的巢式病例對(duì)照研究表明TyG指數(shù)與DR的發(fā)生有關(guān)，與增殖性DR顯著相關(guān)[14]。以往研究的主要是住院人群，存在血糖控制不佳，病史較長(zhǎng)的特點(diǎn)，其研究結(jié)果對(duì)一般的2型糖尿病人群缺乏普適性。本研究是首例針對(duì)體檢人群2型糖尿病患者的DR及TyG指數(shù)的相關(guān)研究，并為后期的縱向隊(duì)列研究提供基礎(chǔ)和依據(jù)。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象隨機(jī)抽取2021-03/11在華東療養(yǎng)院健康體檢的2型糖尿病患者1 235例，入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)均為2型糖尿病患者，符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]；(2)DR的診斷均符合《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014年)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]；(3)自愿同意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：眼底模糊不清；眼部手術(shù)史；資料不全者；重要精神或軀體疾病(腦梗塞、心肌梗塞、慢性腎臟疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重器官功能障礙、精神障礙等)>3a等病例。最后共納入1 061例2型糖尿病患者(圖1)。由兩位眼科醫(yī)生依據(jù)眼底照片進(jìn)行評(píng)估，判斷是否有糖尿病特征性的微血管瘤、出血、硬性滲出、軟性滲出、新生血管形成、玻璃體積血等癥狀。對(duì)免散瞳眼底攝片圖像較差或懷疑DR者，則散瞳行周邊視網(wǎng)膜檢查及高分辨血流光相干斷層掃描儀檢查，以明確診斷。分為無(wú)DR組及DR組,其中無(wú)DR組786例，DR組275例。本研究經(jīng)華東療養(yǎng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2方法收集資料：每名受試者在入院后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估，包括人體測(cè)量和臨床指標(biāo)：年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、腰圍、臀圍、收縮壓、舒張壓、糖尿病病程。以調(diào)查問卷的方式來(lái)了解吸煙史、飲酒史、日常運(yùn)動(dòng)頻率及飲食特點(diǎn)。吸煙被定義為既往有吸煙史或當(dāng)前吸煙，飲酒被定義為既往有飲酒史或當(dāng)前飲酒。運(yùn)動(dòng)頻率分為經(jīng)常(每周有氧運(yùn)動(dòng)天數(shù)≥3d，時(shí)長(zhǎng)≥45min)、偶爾(每周有氧運(yùn)動(dòng)天數(shù)1～2d，時(shí)長(zhǎng)≥30min)，從不(每周有氧運(yùn)動(dòng)天數(shù)≤1d，時(shí)長(zhǎng)≤30min)；飲食特點(diǎn)分為葷素均衡、葷食為主、素食為主。眼底圖像采集均應(yīng)用眼底照相機(jī)(NW4000，Toyko，Topcon)。血流光相干斷層掃描采用儀器CIRRUS HD-OCT 5000(Carl Zeiss

Meditec AG, Jena, Germany)。實(shí)驗(yàn)室檢查：采集所有研究對(duì)象清晨空腹靜脈血4～5mL,分離血清后采用貝克曼AU5400自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖、甘油三酯、血尿酸、肌酐、糖化血紅蛋白。BMI是用體質(zhì)量(公斤)除以身高(米)平方(kg/m2)計(jì)算；腰臀比為腰圍(米)/臀圍(米)。三次估計(jì)血壓并記錄平均值。入院第2d早晨禁食8～10h后采集靜脈血標(biāo)本,采用靜脈血檢測(cè)糖化血紅蛋白、空腹血糖、尿酸、肌酐、甘油三酯。TyG指數(shù)采用Ln[空腹葡萄糖(mg/dL)×空腹甘油三酯(mg/dL)÷2]計(jì)算。

2結(jié)果

2.1一般情況納入的病例中，DR組有275例，無(wú)DR組有786例。兩組年齡、性別、吸煙、病程、血壓、BMI、甘油三酯、血糖、糖化血紅蛋白、TyG指數(shù)等比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，DR組TyG指數(shù)為7.53(4.93, 11.93)，高于無(wú)DR組，見表1。

表1 糖尿病患者中DR組和無(wú)DR組一般情況對(duì)比

2.2DR的單因素Logistic回歸分析年齡、性別、吸煙、病程、收縮壓、舒張壓、BMI、甘油三酯、血糖、糖化血紅蛋白、TyG指數(shù)均為DR的危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 DR的單因素Logistic回歸分析

2.3DR的多因素Logistic回歸分析模型1：調(diào)整了性別和年齡，TyG指數(shù)Q3組相對(duì)于Q1組患DR的OR值為1.95(95%CI1.21～3.07)，P=0.006，TyG指數(shù)Q4組相對(duì)于Q1組患DR的OR值為4.53(95%CI2.92～7.09)，P<0.001。模型2：調(diào)整年齡、性別、糖化血紅蛋白，結(jié)果顯示TyG指數(shù)Q4組相對(duì)于Q1組患DR的OR值為2.52(95%CI1.62～4.15)，P<0.001。模型3：調(diào)整年齡、性別、糖化血紅蛋白、吸煙史、病程、收縮壓、舒張壓、BMI、血尿酸，結(jié)果顯示TyG指數(shù)Q4組相對(duì)于Q1組患DR的OR值為2.57(95%CI1.56～4.05)，P<0.001。所有模型趨勢(shì)性P值均<0.001，見表3。

表3 多因素Logistic回歸模型

2.4TyG指數(shù)在DR中的預(yù)測(cè)價(jià)值由于TyG指數(shù)是DR的危險(xiǎn)因素，因此本研究將其作為DR的預(yù)測(cè)指標(biāo)，并與血糖及HbA1c做對(duì)比。ROC曲線顯示血糖的最佳臨界值是8.38，靈敏度為72.01%，特異度為54.91%，曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.6697(95%CI0.6315～0.7080)；糖化血紅蛋白的最佳臨界值是7.35，靈敏度為62.96%，特異度為67.04%，AUC為0.6864(95%CI0.6484～0.7243)；甘油三酯的最佳臨界值是1.905，靈敏度為81.42%，特異度為44%，AUC為0.6521(95%CI0.6123～0.6918)；TyG指數(shù)的最佳臨界值是6.1762，靈敏度為66.92%，特異度為63.27%，AUC為0.6952(95%CI0.6575～0.7329)。綜上所述，TyG指數(shù)對(duì)于DR的預(yù)測(cè)價(jià)值要優(yōu)于血糖、糖化血紅蛋白及甘油三酯，見圖2。

圖2 TyG指數(shù)、糖化血紅蛋白、血糖及甘油三酯在DR中預(yù)測(cè)的ROC曲線。

3討論

本研究通過(guò)3個(gè)模型對(duì)于不同程度的混雜因素的校正，發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)與DR的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，是2型糖尿病患者患DR強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)。通過(guò)ROC曲線發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)對(duì)于DR的早期預(yù)測(cè)價(jià)值要優(yōu)于單獨(dú)使用甘油三酯、空腹血糖或糖化血紅蛋白。

高血糖一直被認(rèn)為是DR的主要誘因，既往主要通過(guò)控制糖尿病患者的血糖及糖化血紅蛋白來(lái)減少DR的發(fā)生及發(fā)展[17-18]。但有研究表明即使血糖和糖化血紅蛋白控制平穩(wěn)的2型糖尿病，DR仍會(huì)發(fā)生或進(jìn)展。也有研究表明早期DR是一種可逆的病理生理改變，早期發(fā)現(xiàn)和有效管理DR是保護(hù)糖尿病患者視力的關(guān)鍵[19]。故需要尋找一個(gè)相對(duì)于血糖及糖化血紅蛋白更靈敏的指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)早期DR的發(fā)生。

脂質(zhì)代謝異常也被證實(shí)是DR發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。Kowluru[20]發(fā)現(xiàn)高血脂能夠加速高血糖誘導(dǎo)的線粒體損傷，進(jìn)而加速DR的發(fā)生發(fā)展。Xuan等[21]發(fā)現(xiàn)與沒有DR的患者相比，DR患者的血清脂質(zhì)顯著升高，而且與DR的嚴(yán)重程度有關(guān)；新加坡的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪的增加與DR有關(guān)[22]；Liu等[23]對(duì)13 473例2型糖尿病患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白及甘油三酯的升高均是早期DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

TyG指數(shù)綜合反映了血漿中空腹血糖和甘油三酯的變化，代表了糖和脂質(zhì)的聯(lián)合作用。既往研究表明TyG指數(shù)的升高可預(yù)測(cè)2型糖尿病的發(fā)展[24]、糖尿病腎病的發(fā)生[25]、冠狀動(dòng)脈狹窄的發(fā)生[26]及冠心病患者的預(yù)后[27]等。然而，國(guó)內(nèi)外目前關(guān)于TyG指數(shù)和DR的相關(guān)性研究結(jié)論不一致。有研究提示TyG指數(shù)升高與DR的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[28]；龐敏等[29]研究認(rèn)為TyG指數(shù)升高是DR的危險(xiǎn)因素，并可以預(yù)測(cè)DR的發(fā)展。與以上研究結(jié)果相一致，本研究結(jié)果顯示：在矯正全部混雜因素后，TyG指數(shù)Q4組患DR的幾率是Q1組的2.57倍。然而臺(tái)灣的一項(xiàng)研究表明，TyG指數(shù)升高與微量白蛋白尿和腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，與DR無(wú)關(guān)[30]。Pan等[31]發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)升高與2型糖尿病患者下肢血管狹窄和腎微血管損傷的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，與DR無(wú)關(guān)。研究結(jié)果的差異可能有以下原因：(1)以上研究沒有考慮眼部作為糖尿病靶器官之一，眼部的手術(shù)史、外傷史及眼底病變等其它因素都會(huì)影響DR的發(fā)生發(fā)展，以上研究沒有考慮眼部作為糖尿病靶器官之一，眼部的手術(shù)史、外傷史及眼底病變等其它因素都會(huì)影響DR的發(fā)生發(fā)展；(2)研究對(duì)象不同；(3)研究設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)方法不同。本研究還通過(guò)ROC曲線表明：TyG指數(shù)預(yù)測(cè)DR的AUC為0.6952，對(duì)于DR的預(yù)測(cè)價(jià)值高于單獨(dú)使用血糖、糖化血紅蛋白或甘油三酯，TyG指數(shù)有望替代糖化血紅蛋白成為預(yù)測(cè)DR發(fā)生的指標(biāo)。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于：(1)考慮到眼睛是外在獨(dú)立的靶器官，排除對(duì)其影響的眼部混雜因素；(2)擬合多個(gè)模型，不同程度的調(diào)整混雜因素，確定TyG指數(shù)對(duì)DR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；(3)發(fā)現(xiàn)TyG指數(shù)對(duì)DR的預(yù)測(cè)價(jià)值高于甘油三酯、空腹血糖和糖化血紅蛋白。本研究的不足之處：(1)研究的群體比較局限，大多數(shù)來(lái)自上海的健康體檢人群，該人群學(xué)歷高，男性比例較高，這一研究結(jié)果可能不適用于其它種族、其它地區(qū)人群；(2)由于本研究人群的健康干預(yù)意識(shí)更強(qiáng)，DR患者中85%是早期DR，缺乏重度及增殖性DR，沒有進(jìn)行分級(jí)研究，缺乏TyG指數(shù)與DR嚴(yán)重程度相關(guān)性的評(píng)估；(3)沒有評(píng)估降糖藥物及降脂藥物對(duì)TyG指數(shù)的影響。

綜上所述，TyG指數(shù)與DR的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，對(duì)DR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別優(yōu)于空腹血糖、糖化血紅蛋白及甘油三酯，是一種簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)性好的生物學(xué)指標(biāo)。對(duì)高TyG指數(shù)的糖尿病患者進(jìn)行早期眼科篩查，并早期制定診治計(jì)劃，能夠避免視功能的進(jìn)一步損傷。未來(lái)我們會(huì)通過(guò)隊(duì)列進(jìn)一步研究TyG指數(shù)在DR發(fā)生發(fā)展中的動(dòng)態(tài)變化，檢驗(yàn)其在DR發(fā)展中的作用，為預(yù)防DR的進(jìn)展提供臨床價(jià)值，以提高DR患者的預(yù)后。