滋腎抑陽消抗湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療腎虛血瘀型免疫性不孕的臨床研究Δ

張登山，儲志燕，白煜君，安 然，焦 寧

(1.淄博市中醫(yī)醫(yī)院婦科，山東 淄博 255300； 2.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250355； 3.淄博市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，山東 淄博 255300)

免疫性不孕指免疫性因素導(dǎo)致的不孕，據(jù)統(tǒng)計，免疫性不孕患者約占不孕癥患者的30%，給患者帶來了較大的身體損傷及精神壓力[1]。臨床多采用醋酸潑尼松片治療免疫性不孕患者，雖能降低異常免疫反應(yīng)，有效提高患者妊娠率，但糖皮質(zhì)激素類藥物長期應(yīng)用會導(dǎo)致患者依從性差，臨床應(yīng)用受限[2]。目前，中醫(yī)療法已被廣泛用于多種不孕的臨床治療，且療效顯著、溫和，中西醫(yī)結(jié)合治療是發(fā)展趨勢[3-5]。免疫性不孕屬于中醫(yī)“不孕癥”范疇，主要證型為腎虛血瘀型，當(dāng)以補(bǔ)腎填精、活血補(bǔ)氣為治療原則[6]。滋腎抑陽消抗湯來源于全國名老中醫(yī)、國務(wù)院特殊津貼獲得者和淄博王氏婦科奠基人王云銘先生的經(jīng)驗(yàn)方，具有滋腎養(yǎng)血、滋陰潛陽、活血化瘀和清熱利濕的功效。為進(jìn)一步提高免疫性不孕患者的療效，本研究將滋腎抑陽消抗湯與常規(guī)西藥聯(lián)合用于腎虛血瘀型免疫性不孕患者的臨床治療，探討其臨床應(yīng)用效果，以期為免疫性不孕患者提供一種高效可行的中西醫(yī)結(jié)合治療方案，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年1月至2019年11月淄博市中醫(yī)醫(yī)院(以下簡稱“我院”)收治的中醫(yī)辨證為腎虛血瘀型的免疫性不孕患者88例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中華婦產(chǎn)科學(xué)：上冊》(第3版)[7]中有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且體內(nèi)存在抗生育免疫性抗體任一項陽性。(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]和《中醫(yī)婦科學(xué)》[9]中腎虛血瘀型不孕癥的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，①主癥，婚后不孕，月經(jīng)不調(diào)，月經(jīng)量少或閉經(jīng)，經(jīng)血黑紫或崩漏，腰膝酸軟；②次癥，面色晦暗，精神萎靡，性欲減退，頭暈耳鳴，經(jīng)期前或經(jīng)期小腹及腰骶疼痛(血塊排出后疼痛減輕)；③舌脈，舌質(zhì)暗淡，舌邊及舌尖有瘀點(diǎn)，苔白，脈沉澀或沉遲；患者具備上述所有主癥，或具備主癥月經(jīng)不調(diào)及至少2種次癥、至少1種舌或脈，即可診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)年齡20～40歲；(3)病程>1年；(4)夫妻雙方染色體均正常；(5)患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有生殖器官缺陷、畸形者；(2)合并子宮肌瘤、卵巢囊腫和子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤者；(3)3個月內(nèi)服用避孕藥、調(diào)節(jié)血脂藥、抗凝血藥或激素類藥物者；(4)伴有認(rèn)知功能障礙者；(5)伴有嚴(yán)重甲狀腺、心、肝、腎及肺等功能障礙者；(6)子宮發(fā)育不良者；(7)丈夫伴有性功能障礙者；(8)未能按要求完成治療或失訪者；(9)對本研究藥物過敏者。

按照隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為對照組和研究組，各44例。研究組患者年齡22～36歲，平均(26.73±5.06)歲；體重指數(shù)15.24～28.31 kg/m2，平均(23.22±4.31) kg/m2；病程2～7.5年，平均(4.02±0.63)年；原發(fā)性不孕28例，繼發(fā)性不孕16例；抗精子抗體(AsAb)陽性26例，抗心磷脂抗體(AcAb)陽性15例，抗子宮內(nèi)膜抗體(EmAb)陽性3例。對照組患者年齡21～37歲，平均(27.09±5.21)歲；體重指數(shù)15.31～28.45 kg/m2，平均(22.97±4.26) kg/m2；病程2～8年，平均(3.95±0.59)年；原發(fā)性不孕27例，繼發(fā)性不孕17例；AsAb陽性25例，AcAb陽性15例，EmAb陽性4例。兩組患者的一般資料具有可比性。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2 方法

對照組患者給予常規(guī)西藥治療，包括醋酸潑尼松片(規(guī)格：5 mg)口服，1次5 mg，1日3次，1個月為1個療程；1個療程結(jié)束后檢測患者血清免疫抗體，若抗體均轉(zhuǎn)陰，則繼續(xù)用藥15 d后停止用藥；若抗體未轉(zhuǎn)陰，則進(jìn)入下一個療程，最多治療6個療程。

研究組患者在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用滋腎抑陽消抗湯治療。方藥組成為：炙鱉甲20 g，云苓10 g，當(dāng)歸9 g，炒香附9 g，熟地黃20 g，淫羊藿12 g，茵陳12 g，徐長卿12 g，赤芍10 g，川芎6 g，川牛膝15 g，甘草6 g，黨參9 g，炒杜仲5 g；上述諸藥水煎服，取汁400 mL，分兩等份，1日1劑，早晚各服1次，用藥療程及停藥時間參考常規(guī)西藥治療。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)對比兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制定。主癥計分標(biāo)準(zhǔn)：無癥狀、輕度、中度及重度分別記為0、2、4及6分；次癥與舌脈計分標(biāo)準(zhǔn)：無癥狀、輕度、中度及重度分別記為0、1、2及3分；中醫(yī)癥狀總評分=主癥評分+次癥評分+舌脈評分，分?jǐn)?shù)越高則病情越重。(2)對比兩組患者血清免疫抗體轉(zhuǎn)陰情況。每個療程結(jié)束后抽取兩組患者空腹靜脈血4 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清免疫抗體轉(zhuǎn)陰率，血清免疫抗體包括AsAb、EmAb和AcAb。使用的檢測儀器為DNM-9602G型酶標(biāo)分析儀(北京普朗新技術(shù)有限公司)，試劑盒由南京森貝伽生物科技有限公司生產(chǎn)，結(jié)果判定參照說明書。(3)對比兩組患者治療后1年內(nèi)的妊娠情況。隨訪至治療后1年，記錄患者妊娠情況(血清免疫抗體轉(zhuǎn)陰后即可開始受孕，妊娠以腹部B超檢查顯示宮內(nèi)妊娠囊、胎心搏動為準(zhǔn))。(4)對比兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。醋酸潑尼松片的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、頭暈和頭痛等；滋腎抑陽消抗湯的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐等。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

對比兩組患者的臨床療效，參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制定：治療期間或療程結(jié)束后，患者血清免疫抗體均轉(zhuǎn)為陰性，且停藥后1年內(nèi)正常妊娠，為痊愈；治療期間或療程結(jié)束后，患者血清免疫抗體均轉(zhuǎn)為陰性且停藥后1年內(nèi)無復(fù)發(fā)，但停藥后1年內(nèi)未妊娠，為有效；療程結(jié)束后，患者血清免疫抗體未轉(zhuǎn)為陰性，且停藥后1年內(nèi)未妊娠，為無效?？傆行?痊愈率+有效率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較

治療后，兩組患者中醫(yī)主癥評分、次癥評分、舌脈評分及總評分均明顯低于治療前，且研究組患者中醫(yī)主癥評分、次癥評分、舌脈評分及總評分均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較分)Tab 1 Comparison of TCM symptom scores between two groups before and after treatment

2.2 兩組患者臨床療效比較

研究組患者的總有效率為93.18%(41/44)，高于對照組的70.45%(31/44)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.3 兩組患者治療后血清免疫抗體轉(zhuǎn)陰情況比較

研究組患者AsAb轉(zhuǎn)陰率、血清免疫抗體總轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；研究組與對照組患者EmAb轉(zhuǎn)陰率、AcAb轉(zhuǎn)陰率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療后血清免疫抗體轉(zhuǎn)陰情況比較Tab 3 Comparison of negative conversion rate of serum immune antibody between the two groups after treatment

2.4 兩組患者治療后1年內(nèi)的妊娠情況比較

研究組28例患者妊娠，對照組18例患者妊娠。研究組患者的妊娠率為63.64%(28/44)，明顯高于對照組的40.91%(18/44)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.555，P=0.033)。

2.5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究組患者發(fā)生頭暈、嘔吐各1例，惡心2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.09%(4/44)；對照組患者發(fā)生頭暈、嘔吐和惡心各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.82%(3/44)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(校正χ2=0.155，P=0.694)。

3 討論

西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，免疫性不孕的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，主要為女性生殖道炎癥、創(chuàng)傷等因素導(dǎo)致女性免疫系統(tǒng)異常，進(jìn)而產(chǎn)生相應(yīng)免疫抗體，影響精卵結(jié)合及胚胎著床，從而導(dǎo)致不孕[10-11]。免疫性不孕若不及時治療，可導(dǎo)致患者終身不孕，嚴(yán)重影響患者的身心健康及生活質(zhì)量[12]。常規(guī)西醫(yī)療法雖有助于免疫性不孕患者妊娠，但妊娠率較低，治療效果有待進(jìn)一步提高[13]。因此，如何提高免疫性不孕患者的治療效果仍是臨床研究的重點(diǎn)問題。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，不孕癥以腎虛為主，主要由于腎陰虧損，精血不足，沖任空虛，濕熱與血搏結(jié)，瘀阻沖任所致，宿血積于胞中，新血不能成孕，治療的關(guān)鍵在于滋肝補(bǔ)腎、養(yǎng)血填精潛陽、活血化瘀。現(xiàn)代研究結(jié)果顯示，對于免疫性不孕(腎虛血瘀型)患者，應(yīng)以補(bǔ)腎益精、活氣補(bǔ)血和化瘀填精為治療準(zhǔn)則，并在此基礎(chǔ)上注意標(biāo)本兼顧，益氣養(yǎng)血、補(bǔ)血滋陰[14]。

本研究采用滋腎抑陽消抗湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療腎虛血瘀型免疫性不孕患者，并與常規(guī)西藥治療的患者進(jìn)行對比。結(jié)果顯示，治療后兩組患者的中醫(yī)癥狀評分均較治療前降低，研究組患者更低，且研究組患者的總有效率高于對照組，提示滋腎抑陽消抗湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療可明顯減輕腎虛血瘀型免疫性不孕患者的臨床癥狀，提高臨床療效。本研究所用滋腎抑陽消抗湯中，君藥為炙鱉甲、熟地黃，臣藥為仙靈脾、云苓、茵陳、徐長卿、赤芍和川牛膝，佐藥為當(dāng)歸、炒香附、川芎、黨參和炒杜仲，使藥為甘草。炙鱉甲具有滋陰清熱、潛陽熄風(fēng)的功效；熟地黃具有補(bǔ)養(yǎng)肝腎之陰、養(yǎng)血填精清熱的功效；淫羊藿有溫腎助陽的功效，一方面取陽中求陰之意，另一方面有反佐之功；云苓具有健脾祛濕、寧心安神的功效，亦取其顧護(hù)中州脾胃之意；茵陳、徐長卿具有清熱利濕、活血解毒的功效；赤芍具有清熱涼血、活血祛瘀的功效；川牛膝具有逐瘀通經(jīng)、祛風(fēng)除濕和利尿通淋的功效，兼有補(bǔ)虛及通利之功，引火下行；當(dāng)歸養(yǎng)血活血；炒香附疏肝理氣調(diào)經(jīng)；川芎為“血中之氣藥”，可增強(qiáng)川牛膝的活血化瘀之力；黨參補(bǔ)氣，氣生則血旺，氣行則血行；炒杜仲補(bǔ)益肝腎，使正氣旺以驅(qū)邪；甘草具有調(diào)和諸藥的作用；以上諸藥合用，相互配伍，共同發(fā)揮滋肝補(bǔ)腎、養(yǎng)血填精潛陽、活血化瘀和清熱利濕的功效[15]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果指出，炙鱉甲具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、促進(jìn)造血功能、防止細(xì)胞突變和保護(hù)肝功能等作用[16]；熟地黃具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、抗菌和消炎等作用；川牛膝具有活血等作用；徐長卿具有抗炎、抑菌和調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能等作用。因此，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用滋腎抑陽消抗湯治療腎虛血瘀型免疫性不孕患者，可改善患者的腎功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，從而提高治療效果。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者AsAb轉(zhuǎn)陰率、血清免疫抗體總轉(zhuǎn)陰率和妊娠率均高于對照組，提示采用滋腎抑陽消抗湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療可促進(jìn)腎虛血瘀型免疫性不孕患者血清免疫抗體轉(zhuǎn)陰，提高妊娠率。相關(guān)研究結(jié)果顯示，AsAb、EmAb和AcAb均為免疫抗體，免疫抗體陽性是免疫性不孕患者的直接因素，AsAb陽性可降低精子與卵子透明帶的結(jié)合能力，從而引起受精障礙；EmAb陽性可與靶抗原結(jié)合，進(jìn)而干擾受精卵結(jié)合，導(dǎo)致不孕；AcAb陽性可促進(jìn)動靜脈血栓形成，引發(fā)血栓，影響著床[17]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果指出，滋腎抑陽消抗湯中的炙鱉甲和熟地黃可改善患者的性功能及造血功能，提高機(jī)體血紅蛋白含量[18]；淫羊藿可提高腎虛患者T細(xì)胞數(shù)量、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，抗體、抗原以及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，還可加快紅細(xì)胞沉降率，降低全血黏度，促進(jìn)血清免疫抗體轉(zhuǎn)陰[19]；川芎、當(dāng)歸和茵陳具有調(diào)節(jié)子宮平滑肌功能、改善生殖內(nèi)環(huán)境和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫平衡等作用[20-21]；云苓、炒杜仲等藥具有利尿的作用，還可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫環(huán)境，從而保證胚胎具有正常發(fā)育的環(huán)境[22-23]。因此，滋腎抑陽消抗湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療可促進(jìn)腎虛血瘀型免疫性不孕患者血清免疫抗體轉(zhuǎn)陰，并提高其妊娠率。本研究中，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相近，提示滋腎抑陽消抗湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療具有較好的安全性。

綜上所述，滋腎抑陽消抗湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療腎虛血瘀型免疫性不孕患者，可明顯減輕患者的臨床癥狀，促進(jìn)血清免疫抗體轉(zhuǎn)陰，提高臨床治療效果及妊娠率，且具有較好的安全性。