氟比洛芬酯復(fù)合地塞米松在老年卵巢癌根治術(shù)中的應(yīng)用研究Δ

紀(jì)玉瑋，高 艷

(蘇州市立醫(yī)院麻醉科，江蘇 蘇州 215000)

卵巢癌根治術(shù)是目前治療老年早期卵巢癌的理想術(shù)式，可延長患者生存期，改善生活質(zhì)量，但手術(shù)創(chuàng)傷大，疼痛明顯，極易產(chǎn)生不良應(yīng)激反應(yīng)，誘發(fā)免疫抑制、疼痛介質(zhì)過量分泌等一系列問題，最終引起認(rèn)知功能障礙(POCD)，增加不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險，影響術(shù)后恢復(fù)[1-2]。由此可見，加強老年卵巢癌根治術(shù)患者圍手術(shù)期合理鎮(zhèn)痛管理尤為重要。氟比洛芬酯屬于環(huán)氧化酶抑制劑，可通過干擾前列腺素生成發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛作用，且對機體認(rèn)知功能具有一定的保護作用[3]。地塞米松屬于糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、免疫抑制和鎮(zhèn)痛等多重作用，其復(fù)合鎮(zhèn)痛藥可發(fā)揮強效鎮(zhèn)痛效果，延長鎮(zhèn)痛時間，但關(guān)于其對POCD的改善作用仍存在一定的爭議[4-5]。目前，氟比洛芬酯復(fù)合地塞米松用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛已有相關(guān)研究[6]。但尚未見其在老年卵巢癌根治術(shù)中的循證支持。本研究探討了氟比洛芬酯復(fù)合地塞米松對老年卵巢癌根治術(shù)患者免疫抑制、心血管反應(yīng)和POCD發(fā)生的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2019年5月至2021年6月我院收治的擬行老年卵巢癌根治術(shù)的患者97例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)檢查確診為早期卵巢癌；年齡≥60歲；具備卵巢癌根治術(shù)指征；預(yù)計生存時間≥6個月；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級為Ⅰ—Ⅱ級；患者知曉并簽署知曉同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他惡性腫瘤者；有子宮及卵巢手術(shù)史者；認(rèn)知障礙者；肝腎功能異常者；近期接受鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物治療者；對本研究藥物不耐受者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組(n=48)和觀察組(n=49)。觀察組患者的平均年齡為(75.51±3.31)歲；平均病程為(5.91±1.33)個月；腫瘤分期：Ⅰ期29例，Ⅱ期20例；ASA分級：Ⅰ級25例，Ⅱ級24例；病理類型：子宮內(nèi)膜樣癌5例，黏液性囊腺癌9例，漿液性囊腺癌35例。對照組患者的平均年齡為(76.22±2.87)歲；平均病程為(6.35±1.05)個月；腫瘤分期：Ⅰ期24例，Ⅱ期24例；ASA分級：Ⅰ級28例，Ⅱ級20例；病理類型：子宮內(nèi)膜樣癌8例，黏液性囊腺癌7例，漿液性囊腺癌33例。兩組患者的臨床資料均衡可比。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組患者均采用氣管插管全身麻醉，入手術(shù)室后啟動多功能監(jiān)護儀，常規(guī)監(jiān)測平均動脈壓(MAP)、心率(HR)等生命體征，開放靜脈通路。麻醉開始前10 min，觀察組患者使用氟比洛芬酯注射液(規(guī)格：5 mL∶ 50 mg)1 mg/kg+地塞米松磷酸鈉注射液(規(guī)格：1 mL∶ 5 mg)10 mg，靜脈注射；對照組患者使用氟比洛芬酯注射液，用法用量同觀察組；術(shù)中若循環(huán)波動幅度>基礎(chǔ)值的25%，給予相應(yīng)血管活性藥物。隨后進行麻醉誘導(dǎo)，兩組患者均靜脈注射依托咪酯0.2 mg/kg、咪達唑侖0.05 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg和注射用苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/kg。最后進行麻醉維持，持續(xù)靜脈泵入瑞芬太尼0.2 μg/(kg·min)；吸入七氟醚(濃度為2%)，結(jié)合腦電雙頻指數(shù)(BIS)調(diào)整七氟醚劑量，保證BIS始終保持在40～60，并追加注射用苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/(kg·h)。術(shù)畢采用舒芬太尼行自控鎮(zhèn)痛泵，負荷劑量為0.6 μg/kg，背景劑量為0.3 μg/(kg·h)，單次劑量為0.3 μg/kg，鎖定時間為15 min，使用時間為48 h。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)于術(shù)前、術(shù)畢和拔管時，記錄兩組患者的MAP、HR水平。(2)于術(shù)后1、3、6和12 h，采用視覺模擬評分法(VAS)評價疼痛程度，0分為無痛，10分為疼痛劇烈[7]。(3)于術(shù)前、術(shù)后12 h和術(shù)后48 h，采集空腹外周肘靜脈血2 mL，3 000 r/min下離心15 min(離心半徑為6 cm)，取上清液，采用CyFlow Space型流式細胞儀(日本希森美康株式會社)測定CD4+、CD3+和CD8+水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定P物質(zhì)(SP)、前列腺素E2(PGE2)水平，均參照上海晶抗生物工程有限公司提供的試劑盒說明書操作。(4)于術(shù)前、術(shù)后12 h和術(shù)后48 h，采用簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評價認(rèn)知功能，評分為27～30分提示認(rèn)知障礙，<27分提示POCD[8]。(5)統(tǒng)計兩組患者的心血管反應(yīng)(心動過速、血壓升高)及不良反應(yīng)(休克、惡心嘔吐)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血流動力學(xué)指標(biāo)

術(shù)前、術(shù)畢和拔管時，兩組患者的MAP、HR水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者手術(shù)前后血流動力學(xué)指標(biāo)水平比較Tab 1 Comparison of hemodynamic indicators between two groups before and after operation

2.2 VAS評分

術(shù)后1、3 h時，兩組患者靜息、運動VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后6、12 h，觀察組患者靜息、運動VAS評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者術(shù)后VAS評分比較分)Tab 2 Comparison of VAS scores between two groups before and after operation scores)

2.3 免疫抑制情況

術(shù)前，兩組患者CD4+、CD3+和CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后12 h，兩組患者CD4+、CD3+水平低于術(shù)前，CD8+水平高于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；術(shù)后12、48 h，觀察組患者的CD4+、CD3+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者手術(shù)前后免疫抑制情況比較Tab 3 Comparison of immunosuppressive rate between two groups before and after operation %)

2.4 疼痛介質(zhì)水平

術(shù)前，兩組患者疼痛介質(zhì)水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后12、48 h，觀察組患者的SP、PGE2水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者手術(shù)前后疼痛介質(zhì)水平比較Tab 4 Comparison of pain media levels between two groups before and after operation

2.5 POCD發(fā)生率及MMSE評分

術(shù)后48 h內(nèi)，觀察組患者的POCD發(fā)生率為6.12%(3/49)，與對照組(10.42%，5/48)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.160，P=0.690)。術(shù)前，兩組患者的MMSE評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后12、48 h，觀察組患者的MMSE評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者手術(shù)前后MMSE評分比較分)Tab 5 Comparison of MMSE scores between two groups before and after operation scores)

2.6 心血管反應(yīng)及不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組患者惡心嘔吐的發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組與對照組患者血壓升高、心動過速和休克等的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組患者心血管反應(yīng)及不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 6 Comparison of cardiovascular reactions and adverse reactions between the two groups[cases(%)]

3 討論

目前，卵巢癌根治術(shù)治療早期卵巢癌的效果已得到諸多研究結(jié)果的證實[9-10]。然而，手術(shù)創(chuàng)傷及氣管插管全身麻醉可引起強烈身心應(yīng)激反應(yīng)，增加患者疼痛體驗，進而影響手術(shù)進程。

超前鎮(zhèn)痛指傷害性刺激發(fā)生前采取疼痛措施，減輕疼痛中樞及外周敏化，緩解術(shù)后疼痛，但手術(shù)疼痛機制復(fù)雜，單一鎮(zhèn)痛藥無法達到滿意的效果，建議聯(lián)合用藥[11-12]。

本研究嘗試將氟比洛芬酯與地塞米松復(fù)合應(yīng)用于老年卵巢癌根治術(shù)患者，并與氟比洛芬酯進行對比，發(fā)現(xiàn)觀察組患者術(shù)后6、12 h靜息、運動VAS評分低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明聯(lián)合用藥可產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛作用。研究結(jié)果表明，傷害性刺激如手術(shù)創(chuàng)傷可使疼痛介質(zhì)(SP、PGE2)分泌過量，作用于外周傷害感受器，使神經(jīng)沖動傳至大腦，產(chǎn)生疼痛感覺[13-14]。SP可擴張外周血管，增加血管通透性，誘發(fā)神經(jīng)源性水腫，釋放過量致痛物質(zhì)。PGE2可直接刺激神經(jīng)末梢，增加痛覺感受器對致痛物質(zhì)的敏感性，降低痛閾。本研究試圖從分子層面分析氟比洛芬酯復(fù)合地塞米松在老年卵巢根治術(shù)中的鎮(zhèn)痛作用，發(fā)現(xiàn)術(shù)后12、48 h觀察組患者的SP、PGE2水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，證實了兩者聯(lián)合應(yīng)用具有長效鎮(zhèn)痛作用。可能原因為：(1)氟比洛芬酯載體為脂微球，可靶向聚集于炎癥部位，增加局部藥物濃度，降低脊髓、外周環(huán)氧合酶活性，減輕疼痛敏化，且其具有緩釋性，可降低氟比洛芬酯溶出速率，發(fā)揮持久鎮(zhèn)痛作用。但有資料顯示，氟比洛芬酯的鎮(zhèn)痛作用具有封頂效應(yīng)，術(shù)后早期鎮(zhèn)痛效果有限[15]。(2)地塞米松可通過降解緩激肽、減少前列腺素生成和增強兒茶酚胺敏感性等途徑發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。田國禮等[16]的研究結(jié)果表明，地塞米松聯(lián)合氟比洛芬酯可明顯減輕術(shù)后6 h各時間點疼痛，佐證兩者聯(lián)合應(yīng)用可為老年卵巢癌根治術(shù)患者提供長時間鎮(zhèn)痛。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，疼痛可興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，加快HR及血壓，增加心肌耗氧量，誘發(fā)心血管不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者HR、MAP水平及心血管反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明兩種方案對心血管反應(yīng)的影響均較小。

研究結(jié)果顯示，手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉及疼痛均會誘發(fā)機體應(yīng)激反應(yīng)，釋放大量炎癥介質(zhì)及應(yīng)激激素，抑制細胞免疫功能，影響術(shù)后恢復(fù)[17]。T淋巴細胞亞群是反映機體細胞免疫功能的重要指標(biāo)之一，包括CD4+、CD3+和CD8+，動態(tài)監(jiān)測其水平變化有助于了解機體免疫功能。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后12 h，兩組患者的CD4+、CD3+水平低于術(shù)前，CD8+水平高于術(shù)前，說明圍手術(shù)期麻醉可加重卵巢癌根治術(shù)患者的免疫抑制，與李雪丹等[18]的研究結(jié)果相近。本研究中，術(shù)后12、48 h，觀察組患者的CD4+、CD3+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示地塞米松復(fù)合氟比洛芬酯可減輕卵巢癌根治術(shù)患者的免疫抑制?？紤]與聯(lián)合用藥具有持久鎮(zhèn)痛作用，可減輕麻醉、手術(shù)創(chuàng)傷所致機體應(yīng)激反應(yīng)，增強機體免疫功能，促進術(shù)后恢復(fù)等有關(guān)。

POCD是老年卵巢癌根治術(shù)后常見并發(fā)癥之一，主要與創(chuàng)傷大、疼痛明顯等因素有關(guān)，一般持續(xù)數(shù)日，嚴(yán)重者持續(xù)數(shù)年，嚴(yán)重影響了患者的自理能力及生活質(zhì)量[19]。MMSE量表是評估POCD的有效工具，該量表傾向于大腦功能認(rèn)知，且排除情緒、精神異常的影響，具有較高的有效性及可靠性[20]。本研究中，觀察組患者的POCD發(fā)生率低于對照組，MMSE評分高于對照組，可見地塞米松復(fù)合氟比洛芬酯具有認(rèn)知功能保護作用。可能原因為：(1)兩者復(fù)合具有協(xié)同鎮(zhèn)痛效應(yīng)。(2)地塞米松可作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸，減少皮質(zhì)醇生成，削弱對海馬結(jié)構(gòu)及功能的影響，保護認(rèn)知功能；氟比洛芬酯可抑制腦內(nèi)炎癥因子生成，降低血腦屏障通透性，減輕腦組織損傷。此外，本研究中，觀察組患者惡心嘔吐發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，可能與地塞米松具有止嘔作用有關(guān)。

綜上所述，氟比洛芬酯復(fù)合地塞米松應(yīng)用于老年卵巢癌根治術(shù)患者，可下調(diào)疼痛介質(zhì)水平，減輕免疫抑制，緩解疼痛，降低惡心嘔吐發(fā)生率，且對認(rèn)知功能的影響較小。但本研究樣本量較小，且僅采用MMSE量表評估POCD發(fā)生率，可能會導(dǎo)致部分結(jié)果存在偏倚，日后將聯(lián)合多家醫(yī)療機構(gòu)，擴大樣本量，增設(shè)POCD評估方法，進一步研究驗證。