注射用帕瑞昔布鈉與3種臨床常用輸液的配伍穩(wěn)定性研究Δ

謝 姣，周素琴，賈 晨，馬旭陽，張圣苗，楊 潔，高建麗，王 睿，趙 慧#

(1.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，西安 710004； 2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，蘭州 730030； 3.杭州市富陽區(qū)第一人民醫(yī)院藥劑科，杭州 311400)

帕瑞昔布鈉是可注射的環(huán)氧合酶-2抑制劑，可用于外科手術(shù)后疼痛的短期治療[1-2]。該藥已在多種外科手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛方案中得到廣泛應(yīng)用[3-5]。近年來，國內(nèi)關(guān)于注射用帕瑞昔布鈉在聯(lián)合用藥中的配伍禁忌已有多篇文獻報道，該藥與維生素B6[6]、注射用埃索美拉唑[7]及乳酸環(huán)丙沙星[8]等均存在配伍禁忌。而關(guān)于其在常用輸液中的配伍穩(wěn)定性尚未見文獻報道。本研究通過建立注射用帕瑞昔布鈉含量測定的高效液相色譜法，進行方法學(xué)驗證后測定48 h內(nèi)注射用帕瑞昔布鈉與3種臨床常用輸液(0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液和葡萄糖氯化鈉注射液)配伍后的含量，考察配伍后的含量、pH及外觀變化，為臨床合理使用帕瑞昔布鈉提供參考。

1 材料

1.1 儀器

Agilent 1100型高效液相色譜儀(美國Agilent公司)；XSE205DU型分析天平(瑞士Mettler Toledo集團)；MX-S型可調(diào)式混勻儀(上海洪紀儀器設(shè)備有限公司)；TG18-WS型臺式高速離心機(湖南長沙維爾康湘鷹離心機有限公司)；UV-2450型紫外分光光度計(日本Shimadzu公司)。

1.2 藥品與試劑

注射用帕瑞昔布鈉(美國Pfizer公司，批準文號為國藥準字J20180034，規(guī)格為40 mg，批號為EK8636)；0.9%氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批準文號為國藥準字H51021158，規(guī)格為100 mL，批號為C20072109)；5%葡萄糖注射液(甘肅扶正藥業(yè)科技股份有限公司，批準文號為國藥準字H62020428，規(guī)格為100 mL，批號為Y202104250)；帕瑞昔布鈉對照品(上海源葉生物科技有限公司，貨號為S80515，純度為99%)；葡萄糖氯化鈉注射液(四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批準文號為國藥準字H20044573，規(guī)格為500 mL，批號為B19101612)；乙腈為色譜純試劑。

2 方法與結(jié)果

2.1 吸收波長的確定

精密稱取帕瑞昔布鈉對照品適量，用乙腈溶解并稀釋為質(zhì)量濃度為1 μg/mL的帕瑞昔布鈉對照品溶液，以乙腈作為空白對照，用紫外分光光度計在200～400 nm波長下進行紫外光譜掃描，逐級稀釋，使最大吸收在0.3～0.7，得出質(zhì)量濃度為1 μg/mL的帕瑞昔布鈉溶液在244 nm有最大吸收，吸光度為0.311，見圖1。

圖1 帕瑞昔布鈉紫外吸收光譜圖Fig 1 Ultraviolet absorption spectrum of parecoxib sodium

2.2 色譜條件

色譜柱：Luna C18柱(250 mm×4.6 mm，5 μm)；流動相：乙腈-磷酸鹽緩沖液(0.02 mol/L磷酸二氫鉀，用0.1 mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6.0)(V∶V=40∶ 60)；流速：1.0 mL/min；檢測波長：244 nm；柱溫：24 ℃；進樣體積：10 μL。

2.3 專屬性試驗

在上述色譜條件下，取流動相(按“2.2”項下流動相配制)10 μL進樣，記錄色譜圖；精密稱取帕瑞昔布鈉對照品適量，加入流動相溶液溶解、稀釋，將對照品溶液質(zhì)量濃度配至100 μg/mL。取10 μL進樣，記錄色譜圖。取適量注射用帕瑞昔布鈉，分別溶于0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液中。取上述溶液適量，經(jīng)微孔濾膜過濾后，取續(xù)濾液10 μL進樣后記錄液相色譜圖(結(jié)果見圖2)。帕瑞昔布鈉對照品出峰時間為7.593 min，峰形良好且在保留時間處均無雜質(zhì)峰干擾，具有很好的專屬性。因此，本方法專屬性符合測定要求。

2.4 標準曲線的制備

精密稱取適量帕瑞昔布鈉對照品，加入流動相溶液溶解、稀釋，將對照品溶液配制為100 μg/mL的帕瑞昔布鈉儲備液。分別吸取帕瑞昔布鈉儲備液適量，加流動相配制得到質(zhì)量濃度為400、200、100、50、25和12.5 μg/mL的帕瑞昔布鈉溶液。取上述溶液適量，經(jīng)微孔濾膜過濾后，取10 μL濾液進樣，記錄色譜圖。以帕瑞昔布鈉系列溶液的峰面積為縱坐標(Y)，以帕瑞昔布鈉濃度(X)為橫坐標進行線性回歸，得回歸方程：Y=25.548X-159.82(r=0.999 90，n=6)。結(jié)果表明，帕瑞昔布鈉質(zhì)量濃度在12.5～400 μg/mL內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.5 精密度試驗

分別配制高、中及低濃度(200、100及20 μg/mL)的帕瑞昔布鈉對照品溶液，經(jīng)微孔濾膜過濾后，取10 μL濾液進樣，記錄色譜圖。以1 d內(nèi)連續(xù)5次測得的帕瑞昔布鈉峰面積計算日內(nèi)精密度值，以連續(xù)5 d內(nèi)分別測定的帕瑞昔布鈉峰面積計算日間精密度值。結(jié)果顯示，帕瑞昔布鈉低、中及高濃度的日內(nèi)精密度分別為5.11%、2.83%及0.84%；日間精密度分別為4.76%、3.35%及3.01%。表明該方法精密度良好，符合測定要求。

2.6 回收率試驗

精密量取已知含量、不同體積的帕瑞昔布鈉樣品溶液(500、1 000和1 500 μL)，分別加入至100 μg/mL帕瑞昔布鈉對照品溶液1 000 μL中，混勻后取10 μL進樣測定并計算峰面積，采用回歸方程計算藥物濃度并計算各濃度水平的平均回收率。結(jié)果顯示，500、1 000和1 500 μL帕瑞昔布鈉樣品溶液的回收率分別為98.02%、102.19%和104.52%，RSD分別為5.91%、2.61%和3.55%(n=3)。

2.7 配伍穩(wěn)定性試驗

按照臨床用藥濃度，模擬臨床配置方法，取2 mL溶劑溶解40 mg注射用帕瑞昔布鈉，分別加入至100 mL的0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液中，混勻并使之完全溶解。在室溫(20～25 ℃)下，分別于配制后的0、0.5、1、2、4、6、8、12、24和48 h取上述溶液適量，加入流動相(按“2.2”項下流動相配制)稀釋為質(zhì)量濃度100 μg/mL的溶液，經(jīng)微孔濾膜過濾后取續(xù)濾液10 μL進樣，記錄高效液相色譜圖，以0 h溶液中帕瑞昔布鈉含量為100%，分別計算不同時間點帕瑞昔布鈉的百分含量，并測定相應(yīng)時間點帕瑞昔布鈉溶液的pH，觀察溶液外觀及性狀改變。結(jié)果顯示，注射用帕瑞昔布鈉與3種臨床常用輸液配伍，其外觀48 h內(nèi)均為無色澄明液體，pH隨著配伍時間延長均略有降低，3種配伍溶液的pH為6.8～7.4，接近人體血液pH值；3種配伍溶液含量隨配伍時間的延長均有降低，與配伍后0 h相比，與0.9%氯化鈉注射液配伍48 h降低2.3%，與5%葡萄糖注射液配伍48 h降低7.8%，與葡萄糖氯化鈉注射液配伍48 h降低4.7%，在配伍48 h內(nèi)含量降低幅度均未超過10%，說明帕瑞昔布鈉與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液配伍后在室溫下48 h內(nèi)穩(wěn)定，見表1。

A.空白溶液；B.帕瑞昔布鈉對照品溶液；C.帕瑞昔布鈉+0.9%氯化鈉注射液；D.帕瑞昔布鈉+5%葡萄糖注射液；E.帕瑞昔布鈉+葡萄糖氯化鈉注射液A. blank solution; B. control solution of parecoxib sodium; C. parecoxib sodium + 0.9% sodium chloride injection; D. parecoxib Sodium + 5% glucose injection; E. parecoxib sodium + glucose sodium chloride injection圖2 高效液相色譜圖Fig 2 High performance liquid chromatography

表1 注射用帕瑞昔布鈉與3種不同輸液配伍后48 h內(nèi)的外觀、pH及含量變化Tab 1 Changes of appearance, pH and content of parecoxib sodium within 48 h after compatibility with three kinds of infusion

3 討論

帕瑞昔布鈉在臨床上被廣泛用于關(guān)節(jié)置換術(shù)、婦科手術(shù)、眼科手術(shù)和結(jié)腸直腸手術(shù)等術(shù)前和術(shù)后鎮(zhèn)痛治療[9-11]。臨床回顧性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉在溶劑選擇、藥物配伍和用藥療程等方面存在不合理現(xiàn)象。宋佳偉等[12]的研究結(jié)果顯示，在某院抽取的63份病歷中，帕瑞昔布鈉用藥不合理率較高，問題多見于配伍禁忌、用法用量不當和適應(yīng)證不適宜等方面。王芳等[13]的研究結(jié)果顯示，帕瑞昔布鈉在該院應(yīng)用中存在聯(lián)合用藥不合理、超劑量用藥和配伍禁忌等不合理現(xiàn)象。于雯等[14]報道了帕瑞昔布鈉與12種藥物存在配伍禁忌；張義春等[15]報道了帕瑞昔布鈉與左氧氟沙星氯化鈉注射液存在配伍禁忌；李世浩等[16]考察了帕瑞昔布鈉在不同器具中的穩(wěn)定性。但帕瑞昔布鈉在不同輸液中的穩(wěn)定性未見相關(guān)研究。

靜脈藥物的穩(wěn)定性主要受到藥液pH、溶劑、輔料、包材和化學(xué)反應(yīng)(如水解反應(yīng)、氧化反應(yīng))等影響[17]。本研究考察了注射用帕瑞昔布鈉與3種不同輸液配伍后48 h內(nèi)的穩(wěn)定性，采用高效液相色譜法進行含量測定，該方法專屬性強、靈敏度高。本研究結(jié)果表明，注射用帕瑞昔布鈉與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液在配伍后48 h內(nèi)具有良好的配伍穩(wěn)定性，其中在0.9%氯化鈉注射中含量變化(2.3%)及pH變化(0.16)最小，可能是因為0.9%氯化鈉溶液為中性(pH=7)，而5%葡萄糖注射液的pH為3.5～6.5、葡萄糖氯化鈉注射液的pH為3.5～5.5，均偏酸性，帕瑞昔布鈉在中性條件下更加穩(wěn)定。

靜脈制劑中，因添加劑和輔料本身具有不同的pH，可進一步影響靜脈藥物與不同溶劑配制后的溶解度和穩(wěn)定性[18]。此外，人體血液在正常情況下的pH為7.35～7.45，有研究結(jié)果表明，上述pH范圍外的注射液會損傷血管內(nèi)皮細胞，誘發(fā)血小板聚集，從而引發(fā)靜脈炎[19-20]。本研究所用3種配伍溶液的pH為6.82～7.46，與人體血液pH接近，可降低輸液反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險。3種配伍溶液在48 h內(nèi)含量降低幅度均未超過10%。因此，帕瑞昔布鈉與0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液配伍后在室溫下48 h內(nèi)穩(wěn)定。

本實驗研究結(jié)果可為合理使用帕瑞昔布鈉提供臨床用藥依據(jù)。臨床配制靜脈輸液時，建議充分考慮藥物自身的理化性質(zhì)，配伍時需綜合考慮可能的影響因素，如溶劑的選擇、輸液配置后放置時間及藥物的相互作用等，規(guī)避藥品不良事件的發(fā)生，促進靜脈藥物的臨床合理使用。