兒童哮喘吸入制劑及相關(guān)裝置臨床應(yīng)用新進(jìn)展

李悠,吳基良

(湖北科技學(xué)院藥學(xué)院,湖北 咸寧 437000)

支氣管哮喘簡(jiǎn)稱哮喘，是指一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征以及以反復(fù)發(fā)作性的喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽為臨床癥狀的慢性疾病，是兒童時(shí)期常見的慢性肺部疾病[1]。在2010年全國(guó)范圍內(nèi)14歲以下城市兒童哮喘患病率調(diào)查顯示累計(jì)患病率為3.02%，與1990年的1.09%及2000年的1.97%相比[2-4]，兒童哮喘患病率呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)。因?yàn)槲氙煼o創(chuàng)，不經(jīng)過體內(nèi)的首過消除效應(yīng)等優(yōu)勢(shì)，是兒童哮喘患者首選治療方法，而市場(chǎng)上只針對(duì)兒童哮喘患者的霧化吸入藥物幾乎沒有，因此針對(duì)哮喘兒童的吸入制劑及配套裝置的研究尤為重要。本文總結(jié)了兒童哮喘常用霧化吸入藥物及裝置，為后續(xù)基礎(chǔ)研究和臨床研究提供借鑒。

1 吸入制劑

分為供霧化用的液體制劑、吸入氣霧劑和吸入粉霧劑3種。

1.1 供霧化器用的液體制劑的藥物分類

1.1.1 吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteriods,ICS) ICS是哮喘中用于抑制氣道炎癥的最有效的藥物，我國(guó)用于兒童哮喘的ICS霧化劑主要有布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松。吸入性布地奈德是FDA批準(zhǔn)的唯一可用于孕婦的激素類藥物，并且也是FDA唯一批準(zhǔn)用于≤4歲的哮喘兒童的糖皮質(zhì)激素藥物[5]。在臨床上，通常聯(lián)用ICS和β2受體激動(dòng)劑來達(dá)到抗炎和解痙的兩重功效，能夠在兒童支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等疾病中產(chǎn)生比單用更好的效果。程培培等[6-7]發(fā)現(xiàn)口服維生素D和霧化吸入布地奈德可以減少氣道中的炎癥細(xì)胞的數(shù)量，改善氣道炎癥和肺功能，從而達(dá)到治療哮喘的目的。程云等[8-10]研究發(fā)現(xiàn)布地奈德聯(lián)合特布他林霧化吸入對(duì)兒童哮喘治療效果顯著，能夠改善患兒喘息、呼吸困難等癥狀。

1.1.2 短效腎上腺素受體激動(dòng)藥物(short-acting beta 2 receptor agonists，SABA) 在我國(guó)用于兒童哮喘的SABA霧化藥物主要是特布他林和沙丁胺醇。在吐克遜·哈山[11]的研究中，對(duì)照組總有效率是86.00%而治療組總有效率為98.00%，說明了在急性發(fā)作的兒童哮喘期中，聯(lián)合使用布地奈德、特布他林和異丙托溴銨療效顯著、安全性高。王梅梅[12]通過對(duì)92名患兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患兒 CD8+、IL-35 比對(duì)照組提高更為顯著，CD4+、CD4+/CD8+、EOS、OPN比對(duì)照組下降更多，說明布地奈德聯(lián)合特布他林霧化吸入提高療效、調(diào)節(jié)免疫和減少炎癥介質(zhì)的釋放。

1.1.3 短效膽堿能M受體拮抗劑(short- acting muscarinic antagonist，SAMA) SAMA通過與M膽堿能受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)，從而使氣道平滑肌松弛，改善肺功能。我國(guó)最常用于患兒哮喘的SAMA的霧化藥物主要是復(fù)方異丙托溴銨。查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用SAMA霧化吸入療效不佳，聯(lián)合上述的ICS和SABA藥物臨床療效更佳。汪麗蓉[13]對(duì)90例哮喘患兒進(jìn)行孟魯司特、布地奈德、復(fù)方異丙托溴銨聯(lián)合霧化吸入治療后，發(fā)現(xiàn)綜合性藥物治療能夠有效地改善氣道狀況，降低炎癥因子水平，臨床效果良好。廖九祥等[14]對(duì)130例哮喘兒童采用布地奈德、沙丁胺醇和異丙托溴銨的聯(lián)合霧化吸入治療研究，結(jié)果顯示異丙托溴銨霧化吸入輔助能有效緩解患兒癥狀，減少住院天數(shù)，且經(jīng)濟(jì)安全。

1.1.4 祛痰藥(expectorant) 能夠使痰液黏稠度降低或調(diào)節(jié)黏液成分，使痰液容易咳出。國(guó)內(nèi)常用于兒童的吸入制劑有吸入用乙酰半胱氨酸溶液和吸入用鹽酸氨溴索溶液，但在我國(guó)臨床上通常使用靜脈注射用氨溴索溶液霧化吸入，雖然有多數(shù)文獻(xiàn)表明其有效[15]，但是氨溴索注射液含有多種防腐劑且霧化粒徑大，容易誘發(fā)哮喘加劇，不推薦臨床使用。只有當(dāng)哮喘患兒痰液黏稠和量較多時(shí)，才會(huì)合并使用祛痰劑[16]。

1.2 吸入氣霧劑 噴射時(shí)間短，并需要患者在噴射時(shí)吸氣，很難做到配合一致，而且氣霧劑含有拋射劑，對(duì)環(huán)境的污染和呼吸道的刺激較大，需要不斷優(yōu)化裝置，才能在臨床上應(yīng)用廣泛[17-20]。其適宜的吸入裝置有以下兩種：

1.2.1 加壓定量吸入器(perssurized merer-dose inhalers,pMDIs) pMDIs一般由耐壓容器、定量閥與驅(qū)動(dòng)裝置三部分構(gòu)成，是臨床上應(yīng)用最廣泛的吸入裝置，但是藥物容易在口咽部大量沉積，對(duì)吸入技術(shù)有較高要求以及藥物與拋射劑接觸時(shí)易變質(zhì)，根據(jù)中國(guó)兒童哮喘行動(dòng)計(jì)劃的專家共識(shí)可知該裝置適用于6歲及以上兒童。

1.2.2 壓力定量氣霧劑+儲(chǔ)霧罐(pMDI+spacer) pMDI+spacer原理是提供一定的空間使快速運(yùn)動(dòng)的藥霧流速減緩并使藥霧顆粒直徑變小，從而解決了吸藥協(xié)調(diào)性和增加下氣道藥量沉積的目的。使用pMDI+spacer無須吸入和噴射時(shí)的同步技巧，適用的患兒年齡范圍較上者擴(kuò)大，因可以反復(fù)吸藥，所以藥物不容易在口咽部沉積，進(jìn)而增加了肺部的吸入藥量，提高了用藥安全性[21]。

1.3 吸入粉霧劑(dry poder inhalers，DPIs) DPIs有藥物吸收迅速、起效快，無胃腸道刺激或降解作用，給藥劑量明顯降低，毒副作用小，可用于大分子藥物或小分子藥物等優(yōu)點(diǎn)[22]。DPIs的吸入裝置按劑量分為單劑量和多劑量，按藥物的儲(chǔ)存方式分為膠囊型、囊泡型和貯存型，按裝置的動(dòng)力來源分為被動(dòng)型和主動(dòng)型。常見DPIs示意圖如圖1所示[23]。

A.Spinhaler;B.Rotahater;C.Turbuhaler;D.Diskhaler;E.Exubera圖1 常用DPIs示意圖

1.3.1 第一代DPIs

1.3.1.1 Spinhaler(圖1A) 是1971年英國(guó)的Bell研制的世界上第一個(gè)DPI。國(guó)外的一項(xiàng)調(diào)查對(duì)40名3歲半以下的哮喘兒童進(jìn)行裝有色苷酸鈉的Spinhaler治療一個(gè)月后，患兒咳嗽、喘息有所改善，但是每次使用Spinhaler需要塞入一個(gè)膠囊，對(duì)于急性哮喘、手抖患兒比較困難，第二代DPIs針對(duì)這些缺點(diǎn)進(jìn)行了改進(jìn)[24]。

1.3.1.2 Rotahaler(圖1B) 是1977年GSK公司研制的DPI，主要用于硫酸沙丁胺醇、丙酸倍氯米松及兩者的復(fù)方制劑。Poudel等[25]對(duì)尼泊爾中部開發(fā)區(qū)的一家醫(yī)院正在使用Rotahaler 174名哮喘或者COPD患者進(jìn)行臨床研究，發(fā)現(xiàn)患者犯的最常見的錯(cuò)誤是使用前沒有呼氣和使用后沒有屏氣10 s，經(jīng)過醫(yī)院藥學(xué)服務(wù)干預(yù)后患者預(yù)后明顯改善。

1.3.2 第二代DPIs

1.3.2.1 Turbuhaler(圖1C) 是1988年阿斯利康公司研制的第一個(gè)多劑量的吸入裝置，由13個(gè)部件組成塑料部件和鋼彈簧。它的一個(gè)儲(chǔ)庫可能含有50、100或200劑量的活性藥物，藥物裝載系統(tǒng)確保每劑藥物的計(jì)量準(zhǔn)確無誤，無論儲(chǔ)液罐中殘留多少粉末。因?yàn)槲词褂玫膭┝繉⒘粼谟?jì)量盤內(nèi)，患者不可能超過預(yù)定的藥物劑量使用。視窗出現(xiàn)第一格為紅色告訴患者剩余劑量為20，當(dāng)全部為紅色，說明藥物已用完。Turbuhaler可用于布地奈德、硫酸特布他林、富馬酸依福醇和硫酸沙丁胺醇，優(yōu)點(diǎn)是分發(fā)少量的這些藥粉，不使用附加的載體。 Foster等[26]對(duì)使用含有布地奈德和福莫特羅的Turbuhaler的輕度哮喘患者進(jìn)行為期持續(xù)52周的持續(xù)訪問，85%的患者對(duì)Turbuhaler的起效速度滿意。

1.3.2.2 Diskhaler(圖1D) 是GSK公司生產(chǎn)的一款有4個(gè)或8個(gè)藥物囊泡轉(zhuǎn)盤和底座構(gòu)成的碟式吸納器。當(dāng)視窗顯示為1時(shí)，告知患者用完這一次需更換新的藥盤。Pohunek等[27]對(duì)68名中重度哮喘兒童進(jìn)行福莫特羅的Turbuhaler和沙美特羅的Diskhaler的劑量相關(guān)有效性和安全性的比較研究，發(fā)現(xiàn)對(duì)比Diskhaler，福莫特羅的Turbuhaler的起效速度更快，但是沙美特羅的Diskhaler舒張支氣管的效果更好。

1.3.3 第三代DPIs Exubera(圖1E)是2006年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)由Pfizer公司生產(chǎn)的第三代DPIs，也是第一個(gè)吸入性胰島素的裝置，但因?yàn)殇N售量極少、肺功能風(fēng)險(xiǎn)和市場(chǎng)推進(jìn)難度大等因素，僅僅上市一年就中止該項(xiàng)目。但因其主動(dòng)吸入技術(shù)，不需要依靠患者的呼吸流速和強(qiáng)度等優(yōu)勢(shì)為科研人員后續(xù)研究提供了設(shè)計(jì)思路[28]。

2 吸入裝置的研究新進(jìn)展

吸入裝置操作煩瑣、復(fù)雜，患者依從性差，pMDI對(duì)吸入技術(shù)要求高，患兒使用DPI吸力不足都給臨床使用吸入裝置帶來巨大挑戰(zhàn)，這也讓醫(yī)療器械公司不斷地改善吸入裝置。

2.1 改進(jìn)的pMDIs pMDIs需要改進(jìn)的問題主要包括：吸入和啟動(dòng)的協(xié)調(diào)性差、吸入過快或過慢、口咽沉積高以及患者不知道何時(shí)更換pMDIs。帶有呼吸驅(qū)動(dòng)功能、儲(chǔ)霧罐或者帶閥控制室的pMDIs通過降低霧化器速度和減少口咽部沉積，讓呼吸性協(xié)調(diào)更加容易。日本一項(xiàng)對(duì)FFC pMDI和VFC Ellipta吸入裝置偏愛度的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)平穩(wěn)期哮喘患者更偏向具有呼吸驅(qū)動(dòng)功能的pMDIs，因其操作和流程簡(jiǎn)單、需要的握力和肌肉強(qiáng)度小，尤其是對(duì)于一些老年患者[29]。

2.2 改進(jìn)的DPIs 理想的DPIs應(yīng)該是具有較低的肺部沉積率、給藥與肺呼吸肌力量大小無關(guān)、使用簡(jiǎn)單易被患者接受、體積小便于攜帶、多劑量可重復(fù)給藥、給藥一致性等優(yōu)勢(shì)。Halverson等[30]對(duì)美國(guó)221名5～11歲的哮喘患兒使用ELLIPTA DPI的正確使用和易用性進(jìn)行評(píng)價(jià)，研究發(fā)現(xiàn)93%的患兒在不熟悉DPI裝置及不需要看護(hù)人的幫助下能在第一次嘗試中正確使用DPI，并且98%患兒認(rèn)為該裝置易于使用，其主要原因是ELLIPTA DPI每次吸入只需打開、吸入和關(guān)閉3個(gè)步驟且每天給藥1次。

2.3 智能吸入裝置和APP 改善患者的用藥順應(yīng)性主要集中在對(duì)智能吸入裝置的研究當(dāng)中，在使用智能吸入裝置時(shí)，數(shù)據(jù)可以同步記錄到云端，便于隨時(shí)查看、分享。智能吸入器記錄用藥時(shí)間、剩余藥量、環(huán)境溫度、使用地點(diǎn)等各項(xiàng)數(shù)據(jù)，并根據(jù)設(shè)定的時(shí)間、藥量生成用藥順應(yīng)性圖表，使用者、護(hù)理者和醫(yī)生可以根據(jù)這些數(shù)據(jù)分析患者的用藥情況。使用者可以按醫(yī)囑推送或自行在APP上設(shè)置用藥提醒，定時(shí)定量，家人及其他護(hù)理者可以通過APP了解和監(jiān)督患者用藥，避免錯(cuò)過最佳用藥時(shí)間或自行減少藥量的情況發(fā)生。國(guó)內(nèi)開發(fā)手機(jī)哮喘管理平臺(tái)(APP)，患兒及其監(jiān)護(hù)人可以將自己的癥狀、疾病狀態(tài)、用藥輸入進(jìn)行PEF檢測(cè)，平臺(tái)還能及時(shí)提醒患兒用藥，極大提高用藥依從性[31]。

3 存在的問題

3.1 注射劑用于霧化吸入用藥的誤區(qū) 臨床醫(yī)生霧化吸入用藥通常憑經(jīng)驗(yàn)開處方，將一些注射類制劑如地塞米松注射液、慶大霉素充當(dāng)霧化吸入制劑使用。地塞米松無霧化型、脂溶性低，難以和氣道黏膜組織結(jié)合，產(chǎn)生的霧滴大于5 μm，不能進(jìn)入小支氣管和細(xì)支氣管等氣管深部位置，不能發(fā)揮霧化吸入巨大優(yōu)勢(shì)作用[32]，且存在較大安全隱患，需要醫(yī)藥公司研制出更多種類和安全有效且專用于霧化吸入的制劑來改善。

3.2 霧化吸入制劑和吸入器結(jié)合使用及其他問題 臨床上使用霧化器之后都需要將其清洗干凈和保存，但由于患者及家屬不清楚其步驟或者醫(yī)務(wù)人員宣教不到位，隨意沖洗干凈和晾干，將導(dǎo)致生物污染和交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)。臨床上較多文獻(xiàn)都是單用霧化吸入器或者霧化吸入制劑，未見兩者結(jié)合使用霧化療效，且多數(shù)患者自行購買霧化裝置，可能導(dǎo)致兩者結(jié)合使用效果不佳的情況[33]。

4 結(jié)語

綜上所述，我國(guó)兒童哮喘患病率逐年遞增，根據(jù)患兒的年齡、疾病狀態(tài)、配合程度、個(gè)人偏好選擇吸入制劑及相關(guān)裝置至關(guān)重要[34]。改進(jìn)的新吸入裝置及智能吸入裝置、APP越來越多的應(yīng)用到臨床當(dāng)中，但內(nèi)部技術(shù)含量高和價(jià)格昂貴，希望更多的醫(yī)藥公司研發(fā)出更加智能、實(shí)用的吸入裝置以及霧化吸入的專用制劑，而且希望兒科臨床醫(yī)師、藥師以及護(hù)士應(yīng)該加強(qiáng)自身對(duì)新的智能吸入裝置的學(xué)習(xí)，定期對(duì)患兒及家屬進(jìn)行吸入裝置的指導(dǎo)和培訓(xùn)[35-36]，以獲得更多的臨床效益。