復方甘草含片的研究進展

徐婕，劉雪楓，景明，朱英布，李宗民，騰棟

(1.甘肅中醫(yī)藥大學,甘肅 蘭州730000；2.甘肅祁連山制藥股份有限公司,甘肅 酒泉735000)

復方甘草片收載于《中國藥典》2020年版(二部)，復方甘草含片為國家藥品標準[WS1-(X-001)-2015Z]，處方均由甘草浸膏粉、阿片粉、八角茴香油、樟腦和苯甲酸鈉組成，各成分間的相互協(xié)作共同發(fā)揮了祛痰、鎮(zhèn)咳、消炎的作用[1]。復方甘草片的制備過程中是將八角茴香油和樟腦直接噴灑于混合組分的表面后再壓制成片，未經(jīng)包衣處理，不可避免八角茴香油和樟腦的揮發(fā)損失，進而影響藥物療效。作為復方甘草片基礎上的一次劑型改革，復方甘草含片制備過程中先將甘草浸膏粉進行純化，再將八角茴香油和樟腦制成β-環(huán)糊精包合物，與其余物料混合制粒后再壓制成片，對素片進行薄膜包衣，既克服了八角茴香油和樟腦的散失、藥片吸潮變色等問題，又掩蓋了產(chǎn)品特殊氣味，提高了患者用藥的順應性。本文通過對復方甘草含片已有文獻資料的總結(jié)，以及臨床應用的調(diào)查，將復方甘草含片的研究進展做如下綜述，期望為復方甘草含片的臨床應用和推廣提供參考。

1 藥理作用

復方甘草含片主要由甘草浸膏粉、阿片粉、八角茴香油、樟腦和苯甲酸鈉組成，方中5種有效成分配伍，起鎮(zhèn)咳祛痰、抑菌抗炎的協(xié)同作用[2]。

復方甘草含片中的甘草流浸膏為保護性鎮(zhèn)咳祛痰劑，可以黏附在咽喉部位，覆蓋發(fā)炎咽喉黏膜，減少吞咽、呼吸對咽喉的刺激，達到止咳的效果。阿片粉作用于支氣管，可使咳嗽反射消失，具備強有力鎮(zhèn)咳作用。復方甘草含片中的八角茴香油和樟腦能夠使氣管黏膜反射性分泌黏液，使氣道痰液稀釋，易于排出；此外，苯甲酸鈉為防腐劑，有一定的抑菌作用[3]。

2 臨床療效及注意事項

2.1 臨床療效 復方甘草含片能使藥物在口腔中溶化，有效成分易覆蓋在患者發(fā)炎的咽部黏膜表面而起到保護作用，止咳見效快。而復方甘草片服用時，阿片粉中極其微量的嗎啡在經(jīng)過胃腸吸收，再經(jīng)過門靜脈而進入肝臟，通過肝臟代謝，分解后，所含嗎啡大部分均已損失，到達支氣管時所剩無幾，其有效藥量在咽部、喉部及氣管的濃度也隨之降低，使得藥效作用發(fā)揮不充分，臨床療效較差。此外，復方甘草含片中阿片粉直接被患者的口腔黏膜吸收后，直接進入血液，使得藥效充分發(fā)揮，未經(jīng)肝臟的首過效應，也減輕了不良反應的發(fā)生。同時，復方甘草含片能更好地發(fā)揮樟腦和八角茴香油刺激支氣管黏膜，反射性地增加痰量，使痰易于咳出這一作用[4]。同時研究表明，用復方甘草片來治療咳嗽以及咳痰，1周之后含服組相較于吞服組，癥狀消失的病例數(shù)顯著增多，因此復方甘草片在臨床投藥途徑應首選含服[5]，此外，復方甘草片含服(3片/次，3次/天)的臨床療效較好，不良反應發(fā)生率低[6]。

2.2 臨床應用注意事項

2.2.1 不宜久服 因其中含有的阿片成分，久服會使人上癮。雖然阿片粉鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)咳功效較強，但其可致依賴性，如果持續(xù)服用時間過長，可能逐漸對其產(chǎn)生依賴，患者可能出現(xiàn)打哈欠，精神萎靡，甚至不能自主等不良反應。

2.2.2 高血壓和糖尿病患者需慎用 復方甘草含片中的甘草流浸膏會引起利德爾綜合征，導致患者血壓升高，藥物療效降低。而甘草酸和甘草次酸，可通過抑制酶的活性，間接調(diào)控糖皮質(zhì)激素，從而導致血糖升高。此外，甘草不得與降糖藥同時服用。

2.2.3 不宜與強力鎮(zhèn)咳藥聯(lián)用 復方甘草含片阿片有強力鎮(zhèn)咳作用，當其與含有阿片及其類似成分的強力鎮(zhèn)咳藥(如：復方桔梗片、可愈糖漿、聯(lián)邦止咳露等)聯(lián)用，會因為同類藥疊加而引起毒性反應，使毒副作用疊加。

2.2.4 不宜與強心苷類藥聯(lián)用 復方甘草含片中甘草浸膏藥理作用復雜，易增加低血鉀的發(fā)生率，從而加強機體對強心苷類藥物的敏感性，導致患者中毒。因此，患者在選擇止咳類藥物時，復方甘草含片這類含有甘草的制劑不可與強心苷類藥物同時服用。

2.2.5 不宜與排鉀利尿藥聯(lián)用 甘草有糖皮質(zhì)激素樣作用，會使血鈉升高，鉀排出增多。當與排鉀性利尿藥聯(lián)合使用時，可能誘發(fā)低血鉀癥及一系列反應，如引起浮腫、軟癱無力、血壓升高、尿潴留，甚至可能導致低鉀性癱瘓。

2.2.6 復方甘草含片不宜與水楊酸類藥物同服 甘草水解后生成甘草次酸，其結(jié)構(gòu)和功能類似腎上腺皮質(zhì)激素，會增加胃酸分泌，從而減少胃黏液分泌，引起胃潰瘍，當與水楊酸等藥物共同使用時，更會誘發(fā)或加重潰瘍，所以復方甘草含片胃潰瘍患者應盡量避免服用[7]。

3 制備工藝研究

3.1 濕法制粒壓片 復方甘草含片是由復方甘草片改進工藝制成的。關于復方甘草片制備工藝，陳芳等[8]采用濕法制粒壓片，使得片劑具有良好的流動性和密度，且制粒過程中涉及到液體，解決了壓片過程流動性問題，提高了片劑硬度，同時減少了粉塵飛揚。

朱全春[9]通過對原工藝黏性和水分之間的關系進行具體分析，改變水分加入的數(shù)量多少以及加入方式，導致黏性發(fā)生了變化，獲得了甘草浸膏不必經(jīng)過發(fā)泡、撕片及干燥便可直接磨粉、和水制顆粒這一新工藝，生產(chǎn)工序得到極大簡化。生產(chǎn)周期縮短，并使得物料充分利用，提高了產(chǎn)量，節(jié)約了能源。并且保證了甘草浸膏原質(zhì)量不變，所得片劑硬度良好，松實適宜，明顯提高了成品質(zhì)量。

3.2 噴霧干燥制粒壓片 常斌等[10]針對傳統(tǒng)工藝三步制粒的缺陷，將其工序改良為使用噴霧干燥制粒機進行一步制粒，通過實驗得出了進行一步制粒的最佳工藝參數(shù)，創(chuàng)造了一種新復方甘草片制備方法。使用一步制粒設備，簡化了生產(chǎn)工序，節(jié)約了能源，更能符合 GMP 規(guī)范，所得顆粒大小均勻，色差少，外形圓整，流動性好，利于高速壓片。由于整個制粒過程在密閉狀態(tài)下完成，有效地避免了細粉飛揚，進一步提高了藥品質(zhì)量。

3.3 粉末直接壓片 孫志剛等[11]采用粉末直接壓片的方法進行制備，取得了良好成效。粉末直接壓片，其工藝簡便，工序減少，粉末的混合物不經(jīng)過濕顆?；蚋深w粒處理過程，不需經(jīng)過潤濕、黏合、干燥、整粒這些大量消耗能量的生產(chǎn)環(huán)節(jié)，使得本產(chǎn)品的工藝流程充分簡化，生產(chǎn)效率提高，能源大大節(jié)約。此外，因為制備工序減少，生產(chǎn)周期縮短，不接觸水分，降低了交叉污染機會，生產(chǎn)過程不易受到微生物污染，保證了藥物質(zhì)量。

3.4 包衣 葛月賓等[12]通過正交試驗，優(yōu)選出復方甘草片薄膜包衣溶液的最佳處方，提高了藥品的穩(wěn)定性，改善了其外觀和口感，其中各項成分質(zhì)量百分含量分別為：羥丙甲纖維素5.36%、聚丙烯酸樹脂1.84%、增塑劑0.12%、乙醇溶劑75%。

為大大改善樟腦和八角茴香油的惡臭味，改變其易揮散、易氧化的性質(zhì)，提高其穩(wěn)定性，采用β-環(huán)糊精對樟腦和八角茴香油等2種成分進行包合，景明等[13]通過使用膠體磨法、超聲波法、飽和水溶液法包合復方甘草片中八角茴香油和樟腦的揮發(fā)性成分進行了比較試驗，并通過正交試驗的方法，以一系列考察指標確定了最佳的工藝條件，其中β-環(huán)糊精與揮發(fā)性成分的投料比為8∶1時包合效果好；此外，采用膠體磨法，包合60 min，相比其他制備方法，操作簡便，所加工的物料無污染衛(wèi)生純潔，且生產(chǎn)設備要求不高，非常易于擴大規(guī)模生產(chǎn)；β-環(huán)糊精無毒無害無副作用、化學穩(wěn)定性佳、質(zhì)優(yōu)價廉，環(huán)糊精包合技術在發(fā)展前景廣闊，能夠提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

為了克服傳統(tǒng)復方甘草片制備包合方式使得揮發(fā)性成分大量損失，從而降低了藥效，影響產(chǎn)品質(zhì)量的缺點。孫志剛等[11]通過在原料組份中加入吸附劑，并采用吸附法來改善樟腦和八角茴香油的惡臭味；在原料組成中添加矯味劑，極大改善了復方甘草片的服用口感，使藥物適合于含服，大大提高了藥品生物利用度。

對于復方口含片的制備，彭紅等[14]通過試驗發(fā)現(xiàn)利用如下方制備的口含片外觀為棕色，均勻，且壓片過程順利。具體工藝如下：

①首先進行包合物的制備：精密稱取處方量樟腦，八角茴香油以及β-環(huán)糊精，并通過攪拌全部溶解，利用高效研磨機進行研磨后，密閉貯藏并妥善放置過夜，第2天即可得到白色粉末狀包合物。

②接著制顆粒：精密稱取處方量阿片粉、甘草浸膏粉、阿斯巴甜及甘草浸膏粉、苯甲酸鈉、微晶纖維素、果膠和滑石粉，將上述藥物進行充分混合，并經(jīng)過過篩，制軟材，鋼篩制粒以及烘箱干燥處理，最終得到干燥顆粒。

③最后進行壓片：取處方中剩余的藥物與制備好的包合物進行均勻混合，利用高效研磨機進行研磨，并過100目篩。將前兩步所得物料充分混合，并通過14目篩進行整粒。用圓形沖模直徑為12 mm的普通壓片機壓片，片重約0.5 g，片子壓力為3～4 kg·cm-2。

4 質(zhì)量控制研究

孫國祥等[15]以雙定性雙定量相似度為評價指標，探索并建立了復方甘草片(CLTs)HPLC指紋圖譜的全質(zhì)量控制方法。同時，通過一系列試驗研究得出其建立HPLC指紋圖譜具有較好的重現(xiàn)性和精密度，適用于復方甘草片的質(zhì)量控制，是一種極具客觀性和科學性的指紋圖譜評價技術。因此此法，同樣適用于由復方甘草片改進而成的復方甘草含片。

近年來，閆慧等[16]以所建立的復方甘草片的標準制劑的標準指紋圖譜(SP-RFP)為評價指標，采用系統(tǒng)指紋定量法(SQFM)對復方甘草片所含有的28個主組分指紋進行整體定性及定量的一致性控制，之后采用雙標校正法校正由標準指紋圖譜(第一色譜系統(tǒng))與產(chǎn)生誤差后的色譜系統(tǒng)(第二色譜系統(tǒng))在不同時間進行測定所產(chǎn)生的定量指紋圖譜的系統(tǒng)誤差。并在統(tǒng)一化色譜條件下，根據(jù)原料指紋與制劑指紋的相關性，分別探討復方甘草片指紋歸屬與指紋分解亞定量相似度，制劑與甘草浸膏粉標準指紋圖譜的相關度，可以準確測定復方甘草片28個指紋峰，對其進行來源歸屬，從而實現(xiàn)從原料藥物直接預測復方甘草片質(zhì)量的功能，防止了低劣原料的入藥。此外，利用紫外全指紋溶出度法所得的溶出度曲線可以評價復方甘草片及含片類藥物制劑工藝的合理性。這為復方甘草片及含片的質(zhì)量控制研究提供了全面、可靠的評價方法。

5 討論

復方甘草含片作為一種口感適宜、質(zhì)量穩(wěn)定的新劑型，不僅使藥品制備工藝過程得到了進一步簡化，并且通過改變藥物處方配比的方法大大增強了藥物的療效。在服用復方甘草含片時，需要注意鎮(zhèn)咳藥之間的配伍禁忌；此外，復方甘草含片在含服時應把藥物放在喉嚨的深部，使得藥物快速的起到療效。為使復方甘草含片進一步在臨床合理應用，我們需要實時精確收集資料來指導臨床合理用藥，實現(xiàn)復方甘草含片質(zhì)量的穩(wěn)定可控，充分發(fā)揮其特長，提高臨床療效，保障安全用藥。