轉(zhuǎn)運(yùn)體生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

王嘉馨，林以寧

(中國(guó)藥科大學(xué)中藥學(xué)院，江蘇 南京 211198)

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體可以通過調(diào)節(jié)底物藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程來決定其在體循環(huán)和組織中的暴露程度[1]。隨著對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體研究的不斷深入，其底物除藥物外還包括各種內(nèi)源性代謝物、微生物群和食物中含有的天然化合物。其中部分內(nèi)源性物質(zhì)作為轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，其濃度會(huì)隨著轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)變化而變化[2]。因此，這些內(nèi)源性物質(zhì)將有潛力作為生物標(biāo)志物來研究人體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能。

1 轉(zhuǎn)運(yùn)體的分布及功能

轉(zhuǎn)運(yùn)體作為一類功能性膜蛋白分布于體內(nèi)各臟器組織，介導(dǎo)著內(nèi)源性化合物與外源性物質(zhì)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程。根據(jù)其底物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方向可將轉(zhuǎn)運(yùn)體分為攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體(uptake transporters)和外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體(efflux transporters)。其中攝取型轉(zhuǎn)運(yùn)體亦屬于可溶性載體 (solute carrier,SLC)，主要包括有機(jī)陰離子 (organic anion transporters,OATs) 及陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體 (organic cation transporters,OCTs)、鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 (sodium dependent glucose transporters,SGLTs)、氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體 (L-type amino transporter,LAT)等。外排型轉(zhuǎn)運(yùn)體屬于ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)體 (ATP binding cassette,ABC)，包括多藥耐藥相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體 (multidrug resistance associated proteins,MRPs)、 乳腺癌耐藥轉(zhuǎn)運(yùn)體(breast cancer resistance protein,BCRP)、P 糖蛋白 (P-glycoprotein,P-gp)等。

1.1 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(OATPs) SLC21/SLCO家族成員，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1(organic anion-transporting polypeptide 1B1，OATP1B1)、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B3(organic anion-transporting polypeptide 1B3，OATP1B3)主要在人體肝臟中表達(dá)，介導(dǎo)內(nèi)源性物質(zhì)和外源性物質(zhì)通過肝細(xì)胞基底外側(cè)膜從門靜脈血液進(jìn)入肝細(xì)胞。OATP1B1和OATP1B3底物有部分重合，但對(duì)各自底物的親和力有所不同。通過OATP1B1和OATP1B3轉(zhuǎn)運(yùn)的內(nèi)源性物質(zhì)主要有膽汁酸、糞卟啉和膽紅素等。OATP1B1和OATP1B3底物藥物包括他汀類如瑞舒伐他汀，抗癌藥物如甲氨蝶呤，以及利福平等抗生素[3]。

1.2 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OATs) 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體中的OAT1和OAT3主要在人體腎臟中表達(dá)，定位于近端小管細(xì)胞基底膜。內(nèi)源性物質(zhì)如α-酮戊二酸酯和前列腺素E2等屬于OAT1和OAT3的底物[4]。部分藥物阿昔洛韋、甲氨蝶呤、環(huán)丙沙星等屬于OAT1的底物，OAT3底物藥物主要為呋塞米、布美它尼及幾種非甾體消炎藥等。丙磺舒與新生霉素是OAT1與OAT3的主要體外抑制劑[5]。

1.3 有機(jī)陰陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OCTs) 有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2(OCT2)與OAT屬同一家族，主要表達(dá)于人體腎臟，定位于近端小管細(xì)胞基底外側(cè)膜。OCT2以非鈉依賴的方式轉(zhuǎn)運(yùn)帶正電荷的化合物，在腎臟分泌有機(jī)陽離子的過程中發(fā)揮重要作用，其體外底物有1-甲基-4-苯基吡啶陽離子(MPP+)、四乙基銨(TEA)等。其內(nèi)源性底物包括乙酰膽堿、肌酐、N1-甲基煙酰胺和腎上腺素等。

1.4 多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MATEs) 多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(multidrug and toxin extrusion proteins 1,MATE1)和MATE2-K屬于溶質(zhì)載體家族SLC47。MATE1在腎臟、肝臟、腎上腺以及其他組織中表達(dá)，而MATE2-K主要在腎臟中表達(dá)。MATE1和MATE2-K都位于腎近端小管的刷狀邊緣膜，介導(dǎo)有機(jī)陽離子向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)[6]。MATEs與OCT2的底物有部分重疊，在腎小管分泌中共同發(fā)揮作用。MATEs的內(nèi)源性底物有N1-甲基煙酰胺、肌酐和硫胺素等，二甲雙胍、普魯卡因等屬于其外源性藥物底物。

2 生物標(biāo)志物的要素

一系列藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體以結(jié)構(gòu)多樣的臨床藥物為底物，通過促進(jìn)這些藥物從血液循環(huán)中被攝取或隨后外排到另一側(cè)來調(diào)節(jié)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。此外，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能可以被更廣泛的抑制劑抑制。因此，在藥物開發(fā)過程中，識(shí)別每個(gè)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物和抑制劑對(duì)于研究藥物相互作用(drug-drug interaction,DDI)中底物藥物的臨床藥代動(dòng)力學(xué)特性有重要意義[7]。由此，多種轉(zhuǎn)運(yùn)體底物藥物組成的“雞尾酒”探針常被用來研究DDI，以期減少分析底物藥物所需臨床研究的數(shù)量。然而，在臨床數(shù)據(jù)有限的情況下，通過分析內(nèi)源性生物標(biāo)志物來探究DDI不失為一種可行的替代方法[8]。評(píng)估一種內(nèi)源性化合物能否作為研究轉(zhuǎn)運(yùn)體功能的生物標(biāo)志物，需要從多個(gè)方面進(jìn)行驗(yàn)證[8]。

2.1 靈敏度 生物標(biāo)志物的濃度變化程度應(yīng)能區(qū)分弱、中、強(qiáng)的抑制劑，并能預(yù)測(cè)臨床相關(guān)藥物引起的DDI。此外，生物標(biāo)志物應(yīng)能在合適的基質(zhì)(血漿、血清、尿液、唾液等)中被檢測(cè)到，且具有穩(wěn)定的基線、較小的個(gè)體間變異性[2]。

2.2 選擇性 由于許多藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物相互重疊，尋找對(duì)某一轉(zhuǎn)運(yùn)體具有高度特異性的生物標(biāo)志物并不現(xiàn)實(shí)，因此，半選擇性生物標(biāo)志物的研究可行性更高。另外，將生物標(biāo)志物的體內(nèi)測(cè)定數(shù)據(jù)與單一轉(zhuǎn)運(yùn)體的體外數(shù)據(jù)相結(jié)合，能更好地綜合評(píng)估其選擇性并建立體內(nèi)外相關(guān)性。

2.3 穩(wěn)定性 在理想情況下，生物標(biāo)志物的水平不應(yīng)受到疾病狀態(tài)、日變化、年齡、飲食或鍛煉等因素的影響。此外，應(yīng)考慮生物標(biāo)志物的生成和降解速率，以便在臨床環(huán)境中進(jìn)行監(jiān)測(cè)[9]。還應(yīng)探索評(píng)估生物標(biāo)志物形成和消除速率的建模方法，用于判斷生物標(biāo)志物是否適合于臨床應(yīng)用，并指導(dǎo)生物標(biāo)志物樣本采集的時(shí)間和頻率。

2.4 其他要素 理想的生物標(biāo)志物應(yīng)具有明確的最佳動(dòng)力學(xué)參數(shù)，例如血漿濃度、藥-時(shí)曲線下面積(area under concentration-time curve，AUC)或腎臟清除率(renal clearance，CLr)等。此外，還應(yīng)具備可預(yù)測(cè)性，即轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑引起的內(nèi)源性生物標(biāo)志物的變化最好能夠與DDI中轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑引起其他合用藥物藥動(dòng)學(xué)的變化建立定量關(guān)系。

3 肝腎轉(zhuǎn)運(yùn)體潛在生物標(biāo)志物

生物標(biāo)志物作為一種評(píng)價(jià)生理過程、病理過程和藥物干預(yù)反應(yīng)的指示物，常被用于評(píng)估DDI中轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制作用。一些內(nèi)源性化合物已被鑒定為部分肝腎轉(zhuǎn)運(yùn)體的潛在生物標(biāo)志物，在評(píng)估轉(zhuǎn)運(yùn)體功能方面具有重要作用。

3.1 OATPs的生物標(biāo)志物

3.1.1 糞卟啉Ⅰ和Ⅲ(coproporphyrins Ⅰ and Ⅲ) 糞卟啉Ⅰ和Ⅲ都是OATP1B1和 OATP1B3的底物[10]。糞卟啉Ⅰ是血紅蛋白生物合成過程中的代謝產(chǎn)物，由于其日變化及個(gè)體間變異性微小，且在給予OATP1B抑制劑后濃度變化迅速而顯著，是OATP1B生物標(biāo)志物的不二之選[11]。有研究表明，在給予OATP抑制劑利福平后，糞卟啉Ⅰ和Ⅲ的最大血藥濃度(Cmax)增加5倍， AUC增加3倍，且尿中糞卟啉Ⅰ含量增加約3.5倍，說明血漿糞卟啉Ⅰ和Ⅲ以及尿糞卟啉Ⅰ都是研究OATP參與DDI的較為合適的生物標(biāo)志物[12]。

糞卟啉Ⅰ和Ⅲ是一對(duì)同分異構(gòu)體，但糞卟啉Ⅰ比糞卟啉Ⅲ更適合做OATP1B的生物標(biāo)志物，原因如下：①糞卟啉Ⅲ還能被OATP2B1轉(zhuǎn)運(yùn)，而糞卟啉Ⅰ不能；②糞卟啉Ⅲ的血藥濃度比糞卟啉Ⅰ低5.7倍，需要高靈敏度的分析系統(tǒng)進(jìn)行定量；③人類糞卟啉Ⅲ的腎清除率是糞卟啉Ⅰ的6.2倍[12]；④利福平誘導(dǎo)糞卟啉Ⅲ的AUC變化小于糞卟啉Ⅰ,表明OATP1B對(duì)糞卟啉Ⅲ系統(tǒng)性消除效果較弱。

3.1.2 膽紅素 OATP1B1和OATP1B3能夠轉(zhuǎn)運(yùn)膽紅素和結(jié)合膽紅素，并且在其處置過程中發(fā)揮重要作用[13]。除OATPs外，結(jié)合膽紅素還通過定位于肝細(xì)胞小管膜的共軛外排泵多藥耐藥蛋白2(multidrug resistance associated protein 2,MRP2)以及定位于肝細(xì)胞竇膜的MRP3進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)[13]。有體外研究和大鼠實(shí)驗(yàn)表明，結(jié)合膽紅素可作為臨床早期藥物開發(fā)中探究OATP/MRP2抑制的生物標(biāo)志物[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，OATP抑制劑利福平可使總膽紅素的AUC和Cmax分別增加2.1和2.3倍[15]。有學(xué)者認(rèn)為膽紅素血漿濃度的變化相對(duì)較小，在評(píng)估較弱的OATP抑制劑時(shí)尤為明顯，說明膽紅素作為內(nèi)源性生物標(biāo)志物的靈敏度有限[15]。此外，多種酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體都參與了膽紅素的處置，如果將膽紅素用于研究OATP參與的DDI，應(yīng)全面評(píng)估藥物的特異性[15]。

3.1.3 甘氨鵝脫氧膽酸硫酸鹽(glycochenodeoxycholate sulfate，GCDCA-S) GCDCA-S能被OATP1B1和OATP1B3轉(zhuǎn)運(yùn)[16]，是膽汁酸的主要硫酸化產(chǎn)物，在血清和尿液中約占總膽汁酸硫酸化產(chǎn)物的四分之一。膽汁酸的合成是多種酶參與的多步驟過程，而磺基轉(zhuǎn)移酶2A1催化的膽汁酸硫酸化是膽汁酸進(jìn)一步代謝的主要途徑。膽汁酸硫酸化后，膽汁酸鹽的溶解度提高、腸肝循環(huán)減弱、排泄增加，可促進(jìn)膽汁酸解毒和排泄。在健康志愿者中，GCDCA-S的血漿濃度呈現(xiàn)晝夜變化趨勢(shì)[17]。一般情況下，進(jìn)食后血清膽汁酸濃度升高，而尿液膽汁酸濃度略有下降[18]。性別、年齡、體重指數(shù)和適度飲酒對(duì)血清和尿液的膽汁酸濃度影響很小[18]。雞尾酒試驗(yàn)表明，與配方中3種探針?biāo)幬锵啾龋Ｆ綄?duì)GCDCA-S的AUC影響更明顯，由此，GCDCA-S有可能作為內(nèi)源性生物標(biāo)志物來研究體內(nèi)OATP的活性[16]。

3.1.4 膽汁酸和膽汁酸結(jié)合物 有學(xué)者研究了OATP1B1和OATP1B3介導(dǎo)的5種人體主要膽汁酸及其甘氨酸和?；撬峤Y(jié)合物的轉(zhuǎn)運(yùn)，包括膽酸(CA)、鵝去氧膽酸(CDCA)、去氧膽酸(DCA)、熊去氧膽酸(UDCA)和石膽酸(LCA)。結(jié)果表明CA、CDCA、DCA以及甘氨酸和?；撬峤Y(jié)合膽汁酸能被OATP1B1和OATP1B3轉(zhuǎn)運(yùn)，且與膽汁酸相比，膽汁酸結(jié)合物與OATP1B1和OATP1B3的親和力更強(qiáng)[19]。膽汁酸自身的腸肝循環(huán)是影響其血漿濃度的重要因素，除體循環(huán)的清除機(jī)制外，在腸肝循環(huán)過程中可能存在與藥物相互作用的位點(diǎn)，導(dǎo)致其血漿濃度-時(shí)間分布的改變[7]。

有研究者考察了13種膽汁酸作為OATP活性的內(nèi)源性生物標(biāo)志物的適用性，發(fā)現(xiàn)其中8種膽汁酸的血漿濃度在第一次進(jìn)食后顯著增加。給予OATP抑制劑利福平后部分膽汁酸如甘氨脫氧膽酸等的血漿濃度均顯著升高，但重復(fù)模型顯示其血漿濃度的增加并不顯著[20]。具體哪些膽汁酸或膽汁酸結(jié)合物適合作為OATP1B的內(nèi)源性生物標(biāo)志物，還有待進(jìn)一步的研究。

3.2 OATs的生物標(biāo)志物

3.2.1 6β-羥基氫化可的松(6β-hydroxycortisol，6β-OHF) 6β-OHF是評(píng)價(jià)OAT3活性的一種重要內(nèi)源性生物標(biāo)志物，由肝臟CYP3A4酶代謝生成并經(jīng)尿液排泄，其血漿濃度具有明顯的晝夜節(jié)律[21]。體外研究表明，6β-OHF是OAT3、MATE1和MATE2-K的底物[22]。有學(xué)者評(píng)估了OAT抑制劑丙磺舒和MATE抑制劑乙胺嘧啶對(duì)6β-OHF腎臟清除率的影響，結(jié)果表明與對(duì)照組相比，丙磺舒給藥組6β-OHF的AUC顯著升高，且6β-OHF的CLr顯著降低。雖然給予乙胺嘧啶后6β-OHF的AUC有所增高，CLr也有所降低，但變化并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明6β-OHF對(duì)MATE的特異性低于OAT[21]。體內(nèi)和體外數(shù)據(jù)均證實(shí)了OAT3在6β-OHF的腎臟分泌過程中發(fā)揮重要作用，說明6β-OHF可能是評(píng)估OAT3功能的潛在內(nèi)源性生物標(biāo)志物。

3.2.2 牛磺酸與甘氨鵝脫氧膽酸硫酸鹽(GCDCA-S) ?；撬岷虶CDCA-S分別為OAT1和OAT3的內(nèi)源性底物。?；撬崾且环N可從食物中獲得也可通過人體自身合成的氨基酸。有學(xué)者研究了丙磺舒對(duì)血漿和尿液樣本中內(nèi)源性化合物濃度變化的影響，認(rèn)為?；撬岷虶CDCA-S可作為評(píng)估OAT功能的內(nèi)源性生物標(biāo)志物[17]。與6β-OHF相比，丙磺舒對(duì)?；撬岷虶CDCA-S的AUC無影響，但在口服丙磺舒后，?；撬岷虶CDCA-S的CLr均顯著降低[17]。此外，有研究表明丙磺舒可通過抑制參與GCDCA-S重吸收的OAT4和參與GCDCA-S尿排泄的MRP2影響GCDCA-S的CLr，由此，GCDCA-S是否適合作為OAT內(nèi)源性生物標(biāo)志物還需要進(jìn)一步綜合評(píng)估[23]?？傮w數(shù)據(jù)表明，牛磺酸和GCDCA-S可作為評(píng)估OAT1和OAT3功能的潛在生物標(biāo)志物。

3.3 OCT、MATE的生物標(biāo)志物

3.3.1 硫胺素 硫胺素也被稱為維生素B1，被硫胺素焦磷酸激酶轉(zhuǎn)化為硫胺素焦磷酸，可作為輔酶參與細(xì)胞代謝的關(guān)鍵反應(yīng)。有研究者通過代謝組學(xué)分析，證明了硫胺素是人類OCT1的底物。然而，硫胺素對(duì)OCT1的選擇性很低，因?yàn)樗彩荗CT2、MATE1、MATE2-K以及硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)體1和2(THTR1和THTR2)的底物[24]。THTR1和THTR2在各種組織中廣泛表達(dá)且在硫胺素的重吸收和排泄過程中發(fā)揮重要作用，因此，想要通過硫胺素血漿濃度變化來指示OCT1功能，需要進(jìn)行更加全面的分析[25]。

有研究證明硫胺素可用于監(jiān)測(cè)MATE的抑制作用[24]。該研究分析了乙胺嘧啶對(duì)二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)的影響，并對(duì)血漿和尿液樣本中的硫胺素進(jìn)行分析，結(jié)果表明硫胺素的血漿濃度幾乎未受到影響，但其CLr降低了70%～84%。而在給予乙胺嘧啶后，低劑量和治療劑量的二甲雙胍CLr僅分別降低了23%和34%[24]。這一結(jié)果說明，與二甲雙胍相比，硫胺素通過CLr評(píng)估乙胺嘧啶引起的MATE抑制時(shí)可能具有更高的靈敏度。硫胺素有作為OCT和MATE內(nèi)源性生物標(biāo)志物的潛力，但其他OCT/MATE抑制劑對(duì)硫胺素的血漿濃度及CLr的影響還有待進(jìn)一步研究[26]。

3.3.2 N-甲基煙酰胺 N-甲基煙酰胺是色氨酸和煙酸的代謝產(chǎn)物。N-甲基煙酰胺是OCT2、MATE1和MATE2-K的底物，體外研究證實(shí)乙胺嘧啶能夠抑制這些轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)N-甲基煙酰胺的攝取。在健康受試者中，N-甲基煙酰胺的血漿濃度遵循晝夜節(jié)律。有報(bào)道稱，低溫引起的物理應(yīng)激會(huì)增加尿中N-甲基煙酰胺的排泄；在妊娠中后期，N-甲基煙酰胺的CLr有所增加[27]；某些疾病也可以影響N-甲基煙酰胺的藥代動(dòng)力學(xué)。有研究表明，給予MATE抑制劑乙胺嘧啶后，N-甲基煙酰胺的尿排泄量和CLr都有所降低[28]。N-甲基煙酰胺是用于研究OCT/MATE參與的DDIs的潛在生物標(biāo)志物，與此同時(shí)，N-甲基煙酰胺的CLr變化的靈敏度、N-甲基煙酰胺對(duì)其他MATE1及MATE2-K抑制劑的特異性等還需要進(jìn)一步研究[29]。

4 生物標(biāo)志物評(píng)估轉(zhuǎn)運(yùn)體功能的意義及局限性

目前，使用體外數(shù)據(jù)來評(píng)估藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體DDI仍存在一些局限性。例如，一些轉(zhuǎn)運(yùn)體含有多種藥物結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致其抑制作用呈底物依賴性，從而使得體外模型的研究數(shù)據(jù)在推測(cè)臨床DDI時(shí)更加困難。且候選藥物在體外的低溶解度以及非特異性結(jié)合現(xiàn)象往往使數(shù)據(jù)分析過程復(fù)雜化。因此，僅靠體外研究數(shù)據(jù)推測(cè)臨床藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的DDI是不現(xiàn)實(shí)的，需要對(duì)作為研究轉(zhuǎn)運(yùn)體DDI潛在指標(biāo)的內(nèi)源性生物標(biāo)志物進(jìn)行分析，以補(bǔ)充和完善藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的體外數(shù)據(jù)[8]。

大多數(shù)生物標(biāo)志物的靈敏度低于藥物特異性探針，其背后的原因值得進(jìn)一步探究。內(nèi)源性生物標(biāo)志物與藥物探針的主要區(qū)別之一，是內(nèi)源性生物標(biāo)志物是體內(nèi)形成的化合物，而藥物探針的暴露受其吸收和分布的影響。除非生物標(biāo)志物在穩(wěn)態(tài)條件下其血漿濃度較為穩(wěn)定，否則DDI對(duì)其體內(nèi)暴露的影響除了取決于轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的消除速率外，還取決于其生成速率。因此，直接比較二者AUC變化可能會(huì)低估內(nèi)源性生物標(biāo)志物的靈敏度[8]。此外，在解釋生物標(biāo)志物水平為何變化時(shí)，應(yīng)從多個(gè)方面考慮其原因。例如，血漿中膽紅素或結(jié)合膽紅素的濃度升高，可能是由于OATP1B、MRP2的抑制，也可能是肝損傷所致[13]。

將內(nèi)源性生物標(biāo)志物用于指示轉(zhuǎn)運(yùn)體功能的主要困難之一，是對(duì)其形成、處置和消除機(jī)制的了解還不夠全面。再者，生物標(biāo)志物的選擇性、特異性、靈敏度以及受試者間的可變性等需要進(jìn)行綜合評(píng)估[30]。一些潛在的生物標(biāo)志物，如膽汁酸或膽紅素，其水平變化與器官損傷或疾病發(fā)展有關(guān)，導(dǎo)致其評(píng)估轉(zhuǎn)運(yùn)體DDI更加困難。此外，部分生物標(biāo)志物的來源還包括膳食成分或代謝物，在進(jìn)行分析時(shí)應(yīng)注意排除食物的影響。

5 展望

近年來，用內(nèi)源性化合物評(píng)估轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)的DDI受到了越來越多的關(guān)注，這些研究成果將有助于藥物開發(fā)和臨床階段轉(zhuǎn)運(yùn)體變化的機(jī)制研究，從而達(dá)到提高藥物開發(fā)及治療安全性的目的。然而，目前對(duì)于影響生物標(biāo)志物體內(nèi)處置因素的探究以及用于評(píng)估生物標(biāo)志物的模型研究還有待完善。還有許多轉(zhuǎn)運(yùn)體的內(nèi)源性功能并不明確，例如P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)，關(guān)于其內(nèi)源性底物的研究十分有限，其內(nèi)源性生物標(biāo)物的驗(yàn)證也許是今后研究的一個(gè)方向。