克林霉素磷酸酯注射液對大鼠心電圖和血流動力學的急性影響

孫鵬鵬，張秀婷，葛 蕾，趙昌軍，李 惠，于 輝

（1. 淄博市食品藥品檢驗研究院，山東 淄博 255000；2. 齊魯醫(yī)藥學院，山東 淄博 255300；3. 山東藥品食品職業(yè)學院，山東 威海 264200）

克林霉素磷酸酯為化學半合成的克林霉素衍生物，它本身在體外并無抗菌活性，主要通過進入體內后迅速水解為克林霉素而發(fā)揮作用，故其抗菌譜、抗菌活性及治療效果與克林霉素相同[1-2]。但與克林霉素相比，它的脂溶性及滲透性較好，可用于肌肉注射和靜脈注射，因此克林霉素磷酸酯注射液臨床應用廣泛[3]。近年克林霉素磷酸酯的循環(huán)系統(tǒng)臨床不良反應時有報道，如急性溶血、大汗淋漓、胸悶、心悸、氣短等[4-5]。其中“心臟驟停”的不良反應已列入美國和日本上市藥品說明書中。美國上市藥品說明書中有“靜脈注射過快時罕見心跳呼吸驟停和低血壓的報道”，日本上市藥品說明書中的不良反應項記載“心跳停止（頻度不明）：有快速靜脈注射引起心跳停止的報道”[6]。而我國批準的藥品說明書尚未載明克林霉素類藥品影響心臟正常功能的潛在風險，需引起高度關注。

本研究主要觀察克林霉素磷酸酯注射液對大鼠心電圖及血流動力學的影響，為臨床提供相關的毒理學數(shù)據(jù)，以期為提高我國克林霉素磷酸酯的安全性和加強對克林霉素磷酸酯不良反應的評價提供思路。.

1 儀器與材料

1.1 儀器

BL-420F生物機能實驗系統(tǒng)（成都泰盟科技有限公司）。

1.2 藥品與試劑

克林霉素磷酸酯注射液（山東新華制藥股份有限公司，批號：1910119）；0.9 %氯化鈉注射液（河北天成藥業(yè)股份有限公司）。

1.3 實驗動物與飼養(yǎng)環(huán)境

雄性SD大鼠，體重280±l0 g，SPF級，購自濟南朋悅實驗動物繁育有限公司[生產許可證編號：SCXK（魯）20190003]。正常條件喂養(yǎng)，自由進食、飲水，飼養(yǎng)于淄博市食品藥品檢驗研究院動物房大鼠飼養(yǎng)間[使用許可證號：SYXK（魯）20180005]，溫度20～25 ℃，日溫差≤3 ℃，濕度40 %～70 %，壓強梯度10 Pa以上，換氣次數(shù)10～20次/h，晝夜明暗交替時間12 h/12 h。

2 方法

2.1 劑量分組與給藥

32只雄性大鼠隨機分為空白對照組、克林霉素磷酸酯低、中、高劑量（50，100，200 mg/kg）組，每組8只。藥物組通過恒速蠕動泵經股靜脈給予相應藥物溶液，1 ml/kg，10 min內給完，空白對照組給予等容積的氯化鈉注射液，隨后觀測和記錄給藥結束后120 min內大鼠心電圖和血流動力學變化。

2.2 實驗過程

實驗前大鼠禁食6 h，自由飲水，實驗當天用10 %水合氯醛腹腔注射（350 mg/kg）麻醉，待大鼠麻醉后仰臥位固定于大鼠手術臺上，于頸部腹側偏右縱向切開皮膚，在胸鎖乳突肌內側分離右頸總動脈15 cm，結扎遠心端，動脈夾夾閉近心端，經頸動脈向心方向插入充滿0.1 %肝素生理鹽水的靜脈留置針，松緊度應以切口處不漏血，導管又能自由進出為度?？焖偃〕隽糁冕槂刃竞笈c壓力換能器連接，迅速將導管插入左心室內，連接BL-420F生物機能實驗系統(tǒng)。然后四肢皮下插入針型電極測定標準II導聯(lián)心電圖。記錄5 min后，通過恒速蠕動泵經股靜脈給予相應藥物溶液，同時連續(xù)記錄120 min 的心電圖變化。觀察比較給藥前后心率、心電圖和血流動力學參數(shù)的變化。

2.3 統(tǒng)計方法

所有計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示。使用 SPSS 11.0版軟件進行處理，組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.01為差異有高度統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 克林霉素磷酸酯注射液對大鼠心電圖的影響

與給藥前相比，中劑量組給藥后前30 min的P-R間期、Q-T間期和QRS間期明顯延長（P＜0.05）；高劑量組給藥后0～120 min的P-R間期、Q-T間期和QRS間期明顯延長（P＜0.05）；低劑量組的P-R間期、Q-T間期和QRS間期無明顯改變。見表1～3。

表1 克林霉素磷酸酯注射液對大鼠P-R間期的影響（ ±s，n=8）

表1 克林霉素磷酸酯注射液對大鼠P-R間期的影響（ ±s，n=8）

注：*P＜0.05，**P＜0.01 vs 給藥前

組別 劑量/mg·kg-1 給藥前P-R間期/ms 給藥后P-R間期/ms 15 min 30 min 60 min 120 min空白對照組 ― 56.17±2.99 55.50±2.51 56.50±3.51 55.33±2.07 56.17±3.37低劑量組 50 53.33±1.21 57.00±3.03 53.33±2.16 52.17±3.87 54.83±2.79中劑量組 100 53.33±3.27 61.00±2.83* 62.50±3.39* 52.17±2.48 53.83±3.60高劑量組 200 51.83±3.19 74.67±5.32** 71.17±3.97** 82.67±2.07** 87.83±2.32**

表2 克林霉素磷酸酯注射液對大鼠Q-T間期的影響（ ±s，n=8）

表2 克林霉素磷酸酯注射液對大鼠Q-T間期的影響（ ±s，n=8）

注：**P＜0.01 vs 給藥前

組別 劑量/mg·kg-1 給藥前 Q-T間期/ms 給藥后Q-T間期/ms 15 min 30 min 60 min 120 min空白對照組 ― 64.33±1.75 65.33±1.37 65.67±2.66 67.00±2.37 66.50±1.38低劑量組 50 64.67±1.51 66.33±5.61 68.00±3.52 68.67±1.75 68.00±2.19中劑量組 100 65.17±1.33 76.17±4.54** 85.83±3.66** 65.00±2.10 68.83±3.43高劑量組 200 64.27±2.25 90.83±2.56** 87.67±2.94** 95.67±10.50** 113.33±2.73**

表3 克林霉素磷酸酯注射液對大鼠QRS間期的影響（ ±s，n=8）

表3 克林霉素磷酸酯注射液對大鼠QRS間期的影響（ ±s，n=8）

注：*P＜0.05，**P＜0.01 vs 給藥前

組別 劑量/mg·kg-1 給藥前QRS間期/ms 給藥后QRS間期/ms 15 min 30 min 60 min 120 min空白對照組 ― 29.33±3.56 30.67±4.72 31.00±4.47 30.83±4.12 30.33±3.67低劑量組 50 30.33±4.13 33.50±2.74 32.00±2.45 33.83±3.60 31.50±2.59中劑量組 100 32.00±3.74 38.00±3.03** 36.67±3.50* 30.83±3.19 35.17±2.48高劑量組 200 32.67±2.66 58.17±2.56** 57.83±4.26** 54.33±6.38** 52.67±5.01**

3.2 克林霉素磷酸酯注射液對大鼠血流動力學的影響

4組大鼠心率在給藥前差異無統(tǒng)計學意義。與給藥前相比，中劑量組心率給藥后120 min明顯下降（P＜0.01）；高劑量組心率給藥后0～ 120 min內明顯下降（P＜0.05）；低劑量組心率與給藥前相比無明顯改變。中、高劑量組的左室壓力最大上升速率（+dp/dtmax）和左室收縮峰壓（LVSP）分別在給藥后60～120 min和0～120 min明顯下降（P＜0.01）。中、高劑量組的心室收縮開始至室內壓變化速率達最大值的時間（t-dp/dtmax）分別在給藥后30～120 min和60～120 min明顯增加（P＜0.01或P＜0.05）。低劑量組的心率、+dp/dtmax、LVSP和t-dp/dtmax與對照組相比無明顯改變。見表5。

表4 克林霉素磷酸酯注射液對大鼠心率的影響（ ±s，n=8）

表4 克林霉素磷酸酯注射液對大鼠心率的影響（ ±s，n=8）

注：**P＜0.01 vs 給藥前

給藥后心率/次·min-1 15 min 30 min 60 min 120 min空白對照組 ― 406±55 408±45 407±50 409±53 403±47低劑量組 50 415±41 406±55 428±46 413±47 410±53中劑量組 100 394±36 370±44 368±44 361±40 325±17**高劑量組 200 401±23 291±55** 282±56** 265±51** 247±47**組別 劑量/mg·kg-1 給藥前心率/次·min-1

表5 克林霉素磷酸酯注射液對大鼠血流動力學的影響（ ±s，n=8）

表5 克林霉素磷酸酯注射液對大鼠血流動力學的影響（ ±s，n=8）

注：*P＜0.05，**P＜0.01 vs 給藥前

組別 劑量/mg·kg-1 時間/min +dp/dtmax/mmHg·s-1 LVSP/mmHg t-dp/dtmax/ms空白對照組 ― ― 3686.56±331.04 105.03±4.10 50±12低劑量組 50 15 3411.78±299.69 99.15±5.10 48±10 30 3357.85±328.01 100.14±4.02 59±13 60 3252.73±369.68 99.76±2.40 64±12 120 3070.13±356.56 103.77±2.75 65±12中劑量組 100 15 3595.76±412.44 86.17±3.20** 52±13 30 3240.68±494.97 87.83±3.40** 56±12 60 2694.73±264.60** 87.72±3.57** 67±6*120 2428.83±301.68** 91.59±4.41** 70±5**高劑量組 200 15 3827.99±314.48 82.64±2.69** 39±8 30 3180.37±311.29 81.15±1.75** 75±12**60 2597.91±382.23** 78.41±0.58** 85±7**120 2317.09±522.17** 76.30±1.84** 85±14**

4 討論

克林霉素磷酸酯注射液作為國家基本藥物之一，具有血藥濃度高、生物利用度好、起效快、抗菌作用強、穩(wěn)定性高、無需做皮膚試驗等特點，其臨床常見的不良反應多為胃腸道反應，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，可發(fā)生假膜性腸炎[7]。據(jù)報道稱有患者在注射使用克林霉素后，會對心血管系統(tǒng)造成不良反應，主要臨床特征表現(xiàn)為心臟的室顫、室性早搏等[8]。另有報道稱有患者在使用注射用鹽酸克林霉素過程中出現(xiàn)心跳驟停[9]。本研究主要觀察克林霉素磷酸酯注射液對心臟的急性毒副作用。結果發(fā)現(xiàn)大鼠靜脈注入克林霉素磷酸酯注射液中劑量（100 mg/kg）和高劑量（200 mg/kg）后對心臟的興奮性、自律性均有一定影響。股靜脈恒速給藥后大鼠的心率減慢，同時使心電圖的P-R間期、Q-T間期和QRS間期明顯延長，并呈現(xiàn)一定的時-效和量-效關系。提示克林霉素磷酸酯可減慢房室傳導，使心室復極化和心室的除極化過程減慢。對血流動力學的主要影響是對血流動力學的影響，主要表現(xiàn)在中劑量組和高劑量組的+dp/dtmax和LVSP給藥后明顯下降，t-dp/dtmax在給藥后明顯增加。這表明中劑量和高劑量組有明顯的心肌收縮性能下降的表現(xiàn)?？肆置顾亓姿狨ナ前牒铣傻目肆置顾匮苌?，進入機體后迅速水解為克林霉素并顯示其藥理活性?？肆置顾厥橇挚擅顾氐难苌铮挚擅顾鼐哂猩窠涀铚饔?，因此克林霉素可能也具有神經肌肉阻滯作用，尤其與其他藥物，如麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥等神經系統(tǒng)抑制類藥物聯(lián)合使用時，會出現(xiàn)神經抑制作用加強效果，可能會導致患者出現(xiàn)呼吸衰竭、心臟驟停等不良反應[10]。通過上述研究認為中、高劑量克林霉素磷酸酯可能會引起一定的心臟毒副作用。

中劑量（100 mg/kg）和高劑量（200 mg/kg）換算為人的劑量分別為32.4 mg/kg和64.8 mg/kg，大于克林霉素磷酸酯注射液人體推薦劑量，表明克林霉素磷酸酯注射液在臨床使用劑量下不會對心臟功能產生明顯影響，但臨床用藥時醫(yī)務人員應嚴格按說明書要求用藥，避免超劑量及快速滴注，并注意監(jiān)測可能出現(xiàn)的心率減慢甚至心律失常等不良反應，從而避免心臟因心臟搏動能力下降而導致低血壓癥狀，甚至出現(xiàn)休克或心臟驟停等嚴重不良反應。