免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性心肌炎的診治

肖乾鳳 王斯 劉燕揚(yáng) 魏欣

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院心臟內(nèi)科，四川 成都 610041； 2.四川大學(xué)華西醫(yī)院肺癌中心，四川 成都 610041)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)是目前腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。根據(jù)作用靶點(diǎn)，可將ICIs分為程序性細(xì)胞死亡蛋白(programmed cell death protein，PD)-1阻斷劑、程序性細(xì)胞死亡蛋白配體-1(programmed cell death ligand-1，PD-L1)阻斷劑和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)阻斷劑[1-2]。隨著這些藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，越來越多的腫瘤患者可能表現(xiàn)出毒副作用，包括心血管系統(tǒng)的并發(fā)癥。ICIs相關(guān)的心臟并發(fā)癥最常見的為心肌炎，因死亡率相對較高，臨床可危及生命，且ICIs對心臟的毒副作用使其在腫瘤治療中受限，故ICIs相關(guān)性心肌炎最受關(guān)注[2-3]。

1 流行病學(xué)

總的說來，ICIs引起心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率較低，ICIs相關(guān)性心肌炎發(fā)病率為0.09%～1.14%，而致死率較高，死亡率為39.7%～50.0%[2，4-6]。有研究[5-7]表明，單獨(dú)使用PD-1阻斷劑的患者心肌炎發(fā)病率為0.5%，單獨(dú)使用PD-L1阻斷劑的患者心肌炎發(fā)病率為2.4%，單獨(dú)使用CTLA-4阻斷劑的患者心肌炎發(fā)病率為3.3%，而聯(lián)合PD-1和CTLA-4阻斷劑的患者心肌炎發(fā)病率則為2.4%，聯(lián)合PD-L1和CTLA-4阻斷劑的患者心肌炎發(fā)病率為1.0%。由此可見，CTLA-4阻斷劑引起心肌炎的風(fēng)險最高，而ICIs聯(lián)合治療導(dǎo)致心肌炎較單獨(dú)使用發(fā)病率更高。男性ICIs相關(guān)性心肌炎發(fā)病率大于女性，多中心注冊研究[4]顯示，71%的ICIs相關(guān)性心肌炎患者為男性。其他引起ICIs相關(guān)性心肌炎的危險因素包括：之前使用過其他類型的抗腫瘤藥物(血管內(nèi)皮生長因子抑制劑和蒽環(huán)類化學(xué)制劑等)或放療，這些治療可能誘導(dǎo)心臟抗原暴露，引起心臟特異性免疫反應(yīng)而導(dǎo)致心肌炎[5]。肥胖和糖尿病也是ICIs相關(guān)性心肌炎的獨(dú)立危險因素[3]。

2 ICIs相關(guān)性心肌炎的發(fā)病機(jī)制

ICIs引起心肌炎的病理生理機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為腫瘤本身及免疫治療均可能激活T細(xì)胞群的克隆，T細(xì)胞群可遷移到心肌細(xì)胞中，因與心肌細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ呈現(xiàn)相同的抗原，從而可引起交叉反應(yīng)導(dǎo)致心肌炎。這一證據(jù)來源于ICIs相關(guān)性心肌炎死亡患者尸檢發(fā)現(xiàn)心臟中有大量炎性細(xì)胞浸潤、細(xì)胞外間隙增大和心肌細(xì)胞死亡。這些炎性細(xì)胞包含CD4+、CD8+的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，但不含B細(xì)胞。有研究證實(shí)兩個T細(xì)胞亞群都需PD-1來維持其對心肌自身成分的耐受性。在黑色素瘤的病例中，心臟、骨骼肌和腫瘤的T細(xì)胞受體測序結(jié)果顯示所有組織中的T細(xì)胞克隆相似。這些腫瘤的RNA測序顯示有心臟特異性基因的表達(dá)[7-12]。在動物模型中，CTLA-4和PD-1都顯示出對免疫介導(dǎo)性損傷的心臟保護(hù)作用。小鼠PD-1缺失可導(dǎo)致自發(fā)性心肌炎，表現(xiàn)出炎癥加重、心肌損傷標(biāo)志物增加以及炎性細(xì)胞(包括CD8+T細(xì)胞)浸潤增多，而在CTLA-4基因敲除小鼠中觀察到CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的快速致死性自身免疫性心肌炎。還有研究[3，8，11-13]發(fā)現(xiàn)，PD-1及配體PD-L1基因缺失，以及PD-L1阻斷劑的治療，均可導(dǎo)致短暫性心肌炎并發(fā)展為致命疾病，這些均證實(shí)PD-1信號在保護(hù)心肌免受自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞傷害方面起到關(guān)鍵作用。此外，ICIs或其他藥物可能會引起超敏反應(yīng)，引發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎，這可能解釋了ICIs引起急性心肌炎的另一種機(jī)制[8，10]。酪氨酸激酶抑制劑可導(dǎo)致非靶向心臟毒性，可能增加心肌細(xì)胞對ICIs介導(dǎo)的炎癥的敏感性。因此，酪氨酸激酶抑制劑也可能增加ICIs相關(guān)性心肌炎的發(fā)生[14]。

3 ICIs相關(guān)性心肌炎的臨床表現(xiàn)

從ICIs治療開始到出現(xiàn)心肌炎的時間范圍較廣。發(fā)病通常發(fā)生在ICIs治療開始后1～2個月內(nèi)[5]，有研究[6]發(fā)現(xiàn)，從開始ICIs治療到臨床心肌炎的中位發(fā)病時間為34 d(四分位區(qū)間21～75 d)，比其他器官或系統(tǒng)(包括腎、肝、內(nèi)分泌、肺和胃腸道)出現(xiàn)并發(fā)癥的時間早。世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)表明，在最初接受過兩次ICIs治療后的59例患者和ICIs治療6周以內(nèi)的33例患者中，分別有64%和76%報(bào)告有ICIs引發(fā)的心肌炎[15]。如聯(lián)合使用PD-1/PD-L1和CTLA-4阻斷劑，心肌炎可能會更早發(fā)生，聯(lián)合治療后心肌炎的發(fā)生時間中位數(shù)為17 d(發(fā)病時間為13～64 d)[5]。從發(fā)病平均年齡上看，ICIs相關(guān)性心肌炎通常比普通心肌炎發(fā)病年齡更大，為64～65歲[8，16]。

ICIs相關(guān)性心肌炎患者的臨床表現(xiàn)千差萬別，可表現(xiàn)為輕微的非特異性癥狀，如疲勞、乏力、胸痛和呼吸困難或心悸等，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為暈厥、心源性休克甚至心臟性猝死，ICIs相關(guān)性心肌炎患者也可出現(xiàn)各種快速心律失常(心房或心室)或心臟傳導(dǎo)阻滯[6，11，16-17]。ICIs相關(guān)性心肌炎患者臨床癥狀以呼吸困難最多見，胸痛和心悸其次，分別占49%～76%、14%～34%和14%，而70%的患者以上癥狀合并存在，此外多數(shù)患者(約83%)表現(xiàn)為心力衰竭[8，16]。另外，ICIs相關(guān)性心肌炎臨床表現(xiàn)可能不典型，如惡心或常伴有其他系統(tǒng)的損害，如肌炎、重癥肌無力和肝功能損害等[18-20]。

4 ICIs相關(guān)性心肌炎的診斷檢查

ICIs相關(guān)性心肌炎常伴有心肌標(biāo)志物水平升高、心電圖改變以及心臟彩超或心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)等影像學(xué)的改變。

4.1 心肌標(biāo)志物水平

有研究[8]表明，ICIs相關(guān)性心肌炎患者有94%～97%伴有心肌標(biāo)志物水平的升高，心肌標(biāo)志物水平的升高程度反映了心肌損害的程度，通常暴發(fā)性心肌炎患者心肌標(biāo)志物水平升高明顯[11]。此外，心肌標(biāo)志物水平一定程度上反映預(yù)后，有研究[5-6]表明肌鈣蛋白T>1.5 ng/mL時發(fā)生主要心血管事件的風(fēng)險增加4倍。在伴發(fā)肌炎時，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶甚至肌鈣蛋白T水平均顯著升高，此時，肌鈣蛋白I為心肌損傷的特異性標(biāo)志物[21]。除有心肌標(biāo)志物水平的升高外，幾乎所有的ICIs相關(guān)性心肌炎患者伴有腦鈉肽水平的升高[16]。腦鈉肽水平雖然在ICIs相關(guān)性心肌炎中常升高，但對心肌炎的診斷無特異性[21]。

4.2 心電圖

心電圖變化可用于支持或確定心肌炎的診斷，它是一種快速、方便且廉價的檢測手段，90%以上的ICIs相關(guān)性心肌炎有心電圖的改變[5，8，16]，包括ST段抬高、ST段壓低、T波倒置、QT間期延長、房性期前收縮、室性期前收縮、心房顫動、室性心動過速以及不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯[8，16-18，22-26]。心電圖的改變應(yīng)是動態(tài)的，ICIs相關(guān)性心肌炎最常見的是新發(fā)的心律失常(包括室性心動過速及傳導(dǎo)阻滯)和ST-T的改變[21，27]。因此每次ICIs給藥前或患者有癥狀時，建議進(jìn)行心電圖檢查。心電圖診斷ICIs相關(guān)性心肌炎靈敏度高但特異性低[5，21]。

4.3 心臟彩超

ICIs相關(guān)性心肌炎患者心臟彩超檢查可伴有左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)明顯下降或輕度下降[6，8，16-17]，少數(shù)患者可表現(xiàn)為左心室收縮功能正常[23]，但心臟收縮功能正常并不能反映ICIs相關(guān)性心肌炎病情的嚴(yán)重性[11]。此外，超聲心動圖可顯示心腔擴(kuò)大，節(jié)段性或彌漫性搏動減弱，也可呈現(xiàn)室壁厚度增加、舒張功能減退以及心包積液[5，22]。室壁節(jié)段性運(yùn)動異常是超聲心動圖最重要的參數(shù)，對ICIs相關(guān)性心肌炎有診斷價值[5，21，27]。但與肌鈣蛋白和心電圖相比，LVEF對于發(fā)現(xiàn)心肌損傷不敏感且延遲[5]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的隊(duì)列研究[6]顯示，在癥狀出現(xiàn)時有49%的病例出現(xiàn)LVEF下降。

4.4 CMR

CMR是一種無創(chuàng)的金標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，與超聲心動圖相比有許多明顯的優(yōu)點(diǎn)。約80%的ICIs相關(guān)性心肌炎患者伴有CMR的異常[17]，有研究表明，33%的患者CMR出現(xiàn)心肌水腫，而23%的患者表現(xiàn)為心肌延遲強(qiáng)化(late gadolinium enhancement，LGE)[16]，ICIs相關(guān)性心肌炎的LGE部位可在心外膜下和心肌中層，也可呈現(xiàn)彌漫性[6]。CMR伴有T2加權(quán)水腫、T2和T1標(biāo)記成像異常、LGE和細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)異常，可為ICIs相關(guān)性心肌炎提供確診信息[27-29]。CMR顯示心包積液，LGE、T1或T2成像發(fā)現(xiàn)心包異常伴局部或整體室壁運(yùn)動異常提示疑似診斷ICIs相關(guān)性心肌炎[29]。還有報(bào)道[30]表明，LGE區(qū)域與組織學(xué)上的T淋巴細(xì)胞浸潤直接相關(guān)。CMR對ICIs相關(guān)性心肌炎的診斷和判斷預(yù)后具有重要價值，可指導(dǎo)腫瘤醫(yī)師的治療策略[5]。

4.5 心肌活檢

心內(nèi)膜心肌活檢(endocardial myocardial biopsy，EMB)是診斷ICIs相關(guān)性心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)[5，21]。ICIs相關(guān)性心肌炎的病理表現(xiàn)為炎癥浸潤和心肌細(xì)胞壞死，免疫組化染色顯示以CD8+T細(xì)胞為主，伴有CD4+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分布[29]。有31%～52%的ICIs相關(guān)性心肌炎患者EMB或尸檢的組織學(xué)顯示炎性細(xì)胞浸潤[8]，主要表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞浸潤[6，11，28，31]。然而，心肌活檢為侵入性操作，若病灶較局限可能取不到病變組織。另外，對危重患者風(fēng)險較大，在臨床實(shí)踐中并不適合作為常規(guī)推薦。

4.6 冠狀動脈造影

冠心病是引起臨床表現(xiàn)、生物標(biāo)志物水平升高或影像學(xué)異常的常見原因，冠狀動脈造影可排除冠心病而有助于心肌炎的診斷。

綜上，ICIs相關(guān)性心肌炎的診斷需結(jié)合患者病史(特別是ICIs用藥史及使用ICIs到發(fā)病時間)、臨床癥狀及體征、心肌標(biāo)志物、心電圖、超聲心動圖、CMR、EMB以及冠狀動脈造影進(jìn)行綜合評估和危險分層[21，32]。診斷標(biāo)準(zhǔn)和風(fēng)險分級如下表(表1和表2)。

表1 ICIs相關(guān)性心肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[29]

表2 ICIs相關(guān)性心肌炎的危險分級[29]

5 ICIs相關(guān)性心肌炎的治療

如懷疑ICIs相關(guān)性心肌炎，目前的共識建議停用ICIs，即使是輕癥患者，也不推薦ICIs相關(guān)性心肌炎患者再次啟用ICIs治療。

絕大多數(shù)ICIs相關(guān)性心肌炎需考慮糖皮質(zhì)激素治療，可選擇口服強(qiáng)的松或靜脈使用甲基強(qiáng)的松龍，推薦劑量建議為1 mg/(kg·d)[5，33]。如24 h內(nèi)無改善或患者血流動力學(xué)不穩(wěn)定，可考慮予甲基強(qiáng)的松龍1 000 mg/d沖擊治療，若臨床情況趨于穩(wěn)定時，通常在3～5 d后逐漸減量至1 mg/(kg·d)，對于持續(xù)使用多長時間及多久可減少糖皮質(zhì)激素劑量，目前尚不統(tǒng)一，建議至少持續(xù)4～6周。對于大劑量糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)或肌鈣蛋白持續(xù)升高的患者，可考慮靜脈注射免疫球蛋白、霉酚酸酯、英夫利昔單抗、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、阿倫單抗和阿巴西普等藥物[5-7，13，34-35]。血漿置換術(shù)可能用于某些ICIs相關(guān)性心肌炎患者[36-37]。此外，在ICIs相關(guān)性心肌炎慢性期，需予標(biāo)準(zhǔn)的抗心力衰竭和抗心肌重構(gòu)治療，如可耐受，則可考慮使用β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑并滴定至目標(biāo)劑量，但無證據(jù)表明使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑或β受體阻滯劑可預(yù)防ICIs相關(guān)性心肌炎[5]。此外，ICIs相關(guān)性心肌炎應(yīng)予以對癥支持治療，包括糾正心力衰竭、控制心律失常和穩(wěn)定患者血流動力學(xué)狀態(tài)。對于心源性休克患者，可考慮使用體外膜氧合等器械循環(huán)支持。

6 結(jié)論

ICIs在腫瘤領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用使其心血管副作用日益凸顯，ICIs相關(guān)性心臟毒性以心肌炎最常見，死亡風(fēng)險高。因此，在臨床實(shí)踐中，需結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)及檢查來評估該類患者的診斷及治療(表3和圖1)。

表3 ICIs相關(guān)性心肌炎的診斷評估

圖1 ICIs相關(guān)性心肌炎的診治流程[29]