經(jīng)肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物治療支氣管擴(kuò)張合并肺部感染的文獻(xiàn)分析

段曼，孫志猛，汪亞，朱雯雯，陳大奎，唐曉霞（武漢科技大學(xué)附屬孝感醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 孝感 432000）

支氣管擴(kuò)張合并肺部感染由于擴(kuò)張的支氣管病理性不可逆擴(kuò)張，清除分泌物的功能喪失，容易同一肺段反復(fù)發(fā)生感染遷延不愈，臨床常規(guī)抗感染療效差。多篇報(bào)道提示，支氣管擴(kuò)張合并肺部感染患者經(jīng)支氣管鏡肺泡灌洗機(jī)械排痰，再聯(lián)合灌洗區(qū)域局部灌注抗菌藥物，可達(dá)到更好的臨床治療效果，在臨床應(yīng)用廣泛[1-3]。本文結(jié)合目前國內(nèi)經(jīng)外肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物治療支氣管擴(kuò)張合并肺部感染的臨床相關(guān)文獻(xiàn)研究，對其現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、Web of Science 和MEDLINE 數(shù)據(jù)庫；檢索詞：中文以“肺泡灌洗”“局部灌注”“局部灌注抗菌藥物”“支氣管擴(kuò)張合并肺部感染”“療效觀察”或“臨床分析”；英文以“broncho-alveolar lavage”“topical application”“bronchiectasis with infection”“effect observation”或“clinical analysis”等；檢索時(shí)間：建庫起截至2020年12月。共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)150 篇，逐篇查閱文章題目及摘要，排除綜述、指南、共識(shí)、meta 分析等文獻(xiàn)，剔除局部灌注藥物但不含有抗菌藥物的臨床研究、剔除局部灌注含有抗菌藥物但以評(píng)價(jià)其他灌注藥物效果為核心（如化痰效果）的臨床研究，得到符合條件的臨床研究文獻(xiàn)52 篇[1-52]。具體文獻(xiàn)篩查流程見圖1。

圖1 臨床研究文獻(xiàn)篩查流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

1.2 方法

采用回顧性研究方法，由兩名中級(jí)職稱以上的臨床藥師獨(dú)立進(jìn)行資料提取，詳細(xì)閱讀臨床研究病例，記錄第一作者姓名、發(fā)表期刊、復(fù)合影響因子、是否核心期刊、發(fā)表年限、納入對照組和觀察組病例數(shù)量、對照組和觀察組治療方案、每次灌洗總量、肺泡灌洗液的選擇、單次灌洗量、灌洗頻率、局部灌注抗菌藥物的名稱、用藥劑量、用藥濃度、使用療程、療效評(píng)價(jià)等信息。最終由兩人討論達(dá)成共識(shí)后形成正式的臨床研究信息提取表，并采用 SPSS 20.0 版統(tǒng)計(jì)軟件，對收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)描述及質(zhì)量評(píng)價(jià)

共收集到符合條件的文獻(xiàn)52 篇?？偛±龜?shù)為4336 例，其中觀察組病例共計(jì)2180 例。納入的文獻(xiàn)包括前瞻性研究49 項(xiàng)（前瞻性研究中隨機(jī)對照研究43 項(xiàng)，非隨機(jī)對照研究 6 項(xiàng)），回顧性研究 3 項(xiàng)。

2004年國內(nèi)發(fā)表首篇肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物治療支氣管擴(kuò)張合并肺部感染的隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)[1]，未見國外文獻(xiàn)報(bào)道。相關(guān)研究在2014年（10 篇）、2018年（10 篇）最多，從2019年開始明顯下降。具體發(fā)表時(shí)間及對應(yīng)的復(fù)合影響因子見圖2。

圖2 中文文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間及對應(yīng)的復(fù)合影響因子Fig 2 Time and corresponding composite factors of Chinese literature

2.2 研究的有效性、不良反應(yīng)及對照組/觀察組設(shè)定現(xiàn)狀

52 篇文獻(xiàn)均從總體有效率、和/或臨床癥狀緩解有效率、和/或血?dú)庵笜?biāo)、和/或超敏C 反應(yīng)蛋白指標(biāo)的好轉(zhuǎn)率肯定了肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物治療支氣管擴(kuò)張合并肺部感染的有效性，總有效率95.32%。共有14 篇文獻(xiàn)[1，3，5，9，13，17，21，23，38-39，42，44，51-52]對不良反應(yīng)的發(fā)生進(jìn)行了報(bào)道，主要表現(xiàn)為心率失常、一過性血氧飽和度下降和氣道刺激，具體見表 1。

共有43 篇研究[2-16，18-25，27-33，35-37，39-41，45-51]的對照組為常規(guī)內(nèi)科治療，觀察組為常規(guī)內(nèi)科治療聯(lián)合肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物；7 篇研究[17，26，34，42-44，52]的對照組為常規(guī)內(nèi)科治療聯(lián)合肺泡灌洗，觀察組為常規(guī)內(nèi)科治療聯(lián)合肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物；1 篇研究[1]對照組為常規(guī)內(nèi)科治療聯(lián)合肺泡灌洗并局部用水劑型抗菌藥物（采用0.9%氯化鈉稀釋的抗菌藥物），觀察組為常規(guī)內(nèi)科治療聯(lián)合肺泡灌洗并局部用凝膠型抗菌藥物（采用羧甲基纖維素鈉和0.9%氯化鈉混合稀釋的抗菌藥物）；1 篇研究[38]對照組為常規(guī)內(nèi)科治療聯(lián)合肺泡灌洗并局部灌注氨溴索，觀察組為常規(guī)內(nèi)科治療聯(lián)合肺泡灌洗并局部灌注氨溴索+依替米星。

2.3 實(shí)施肺泡灌洗局部灌注抗菌藥物的技術(shù)現(xiàn)狀

52 篇研究中，經(jīng)細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)選擇局部灌注的抗菌藥物品種的研究33 篇，未行細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)經(jīng)驗(yàn)性選擇抗菌藥物品種的研究18 篇，1 篇研究未提及選擇局部灌注抗菌藥物品種的依據(jù)，具體見表1。

表1 經(jīng)肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物治療支氣管擴(kuò)張合并肺部感染總體有效率和不良反應(yīng)具體表現(xiàn)類型Tab 1 Overall effective rate of local application of antibiotics through bronchoalveolar lavage for bronchiectasis with lung infection and types of adverse reactions

續(xù)表1

17 篇[8，14，17，21，23，29，36，38，40，42-45，48，50-52]使用氨基糖苷類抗菌藥物局部灌注肺部感染病灶，其中經(jīng)細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)選擇氨基糖苷類的研究6 篇[14，17，29，40，42，45]， 余11 篇未行細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)直接選擇氨基糖苷類抗菌藥物。10篇[8，17，23，29，36，43，45，48，50，52]使用阿米卡星局部灌注，阿米卡星單次用量有0.2 g[17，23，29，50，52]、0.4 g[8，43，48]、0.8 g[36]，1 篇文獻(xiàn)[43]用藥劑量不詳。阿米卡星單次灌洗濃度和溶媒選擇上僅6 篇研究有明確描述，阿米卡星單次灌洗質(zhì)量濃度有20 mg·mL-1[8，48，50，52]、80 mg·mL-1[36]，均采用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，有1 篇文獻(xiàn)[17]0.2 g 阿米卡星采用5 ～10 mL 0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，其余研究中阿米卡星溶媒選擇及濃度均不詳。5 篇文獻(xiàn)[14，21，40，44，51]使用依替米星局部灌注，單次用量為0.2 g[44，51]、0.3 g[14]、0.2 ～0.3 g[40]，1 篇文獻(xiàn)[21]用藥劑量不詳。依替米星溶媒選擇及濃度均不詳；1 篇文獻(xiàn)[38]使用奈替米星局部灌注單次用量為0.2 g，溶媒選擇及濃度均不詳。1 篇文獻(xiàn)[42]使用異帕米星局部灌注單次用量為0.4 g，采用10 mL 0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，質(zhì)量濃度為40 mg·mL-1。

2 篇文獻(xiàn)單獨(dú)使用頭孢哌酮舒巴坦局部灌注肺部感染病灶[15，39]，經(jīng)細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)選藥[39]和未行細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)直接選藥[15]各1 篇。藥物劑量、溶媒選擇及濃度均不詳。1 篇研究使用頭孢哌酮舒巴坦0.5 g 聯(lián)合左氧氟沙星0.2 g，采用羧甲基纖維素鈉0.5 g、0.9%氯化鈉注射液10 mL 混合自制凝膠劑型局部灌注肺部感染病灶[1]。24 篇文獻(xiàn)[2，4-6，9-12，16，19-20，24，26-28，30-35，41，46-47]根據(jù)藥敏結(jié)果使用敏感抗菌藥物局部灌注肺部感染病灶，具體藥物不詳；余8 篇[3，7，13，18，22，25，37，49]局部灌注抗菌藥物品種、劑量、濃度、溶媒均不詳。

2.4 肺泡灌洗技術(shù)的應(yīng)用調(diào)查

肺泡灌洗技術(shù)中灌洗液的選擇不統(tǒng)一，35 篇研究[1-6，8-9，11-12，14-17，21，24，26，28，31，33-37，39-42，44-47，49-50，52]單獨(dú)使用0.9%氯化鈉注射液灌洗，2 篇研究[43，51]使用氨溴索的0.9%氯化鈉注射液配制液灌洗，1篇研究[22]使用甲硝唑的0.9%氯化鈉注射液配制液灌洗，1 篇研究[18]使用5%碳酸氫鈉注射液灌洗，其余13 篇研究灌洗液不詳。灌洗液的總量差異大，僅13 篇研究[1，4，17，23，29，38，40，42-44，50-52]灌洗總量明確，總量在50 ～300 mL，余不詳。單次灌洗液的液體量差異較小，38 篇研究[2，4-6，9，13-17，19-24，27-30，32-34，36-38，40-47，49-52]單次灌洗液在20 ～30 mL，余14 篇研究單次灌洗液液體體量不詳。肺泡灌洗的治療頻次和療程差異大，普遍為每周2 次，療程1 ～4 周，且存在灌洗液的溫度控制參數(shù)未描述的情況。

3 討論

支氣管擴(kuò)張這類結(jié)構(gòu)性肺病是支氣管樹的病理性、永久性擴(kuò)張，因清除分泌物的功能喪失，其病原菌往往難以清除，多數(shù)患者常常需要反復(fù)住院進(jìn)行抗感染治療，細(xì)菌耐藥多見。導(dǎo)致支擴(kuò)并感染治療難度增加的具體原因有：① 由于肺實(shí)變區(qū)域灌注不足，對于耐藥菌感染尚敏感、但肺組織穿透性均較差的多黏菌素、阿米卡星及妥布霉素等藥物，全身抗感染治療時(shí)肺部常難以獲得有效濃度，加大劑量時(shí)毒性及不良反應(yīng)則較多；② 由于病原微生物的生物膜形成，導(dǎo)致最小抑菌濃度（MIC）增加10 ～25 倍[53]，亦降低了全身應(yīng)用抗菌藥物的療效；③ 在泛耐藥或多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和耐碳青霉烯的腸桿菌等MIC升高的革蘭氏陰性菌感染的情況下，即便使用最高劑量及優(yōu)化給藥方案，仍有相當(dāng)部分的患者肺部濃度不足。

雖然《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015年版）》指出[54]治療全身感染或臟器感染時(shí)宜盡量避免局部應(yīng)用抗菌藥物，但是，人們對支氣管擴(kuò)張合并肺部感染局部灌注抗菌藥物應(yīng)用的態(tài)度發(fā)生了轉(zhuǎn)變。繼2004年國內(nèi)首篇肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物治療支氣管擴(kuò)張合并肺部感染的隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)表之后，該研究在全國陸續(xù)開展和應(yīng)用。值得注意的是，根據(jù)目前統(tǒng)計(jì)的52 篇研究，僅7 篇研究合理證實(shí)了增加局部灌注抗菌藥物這一技術(shù)對支氣管擴(kuò)張合并肺部感染治療有效，余45 篇研究僅能提示肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物較常規(guī)內(nèi)科治療有效。肺泡灌洗其技術(shù)核心為排痰，機(jī)械清除氣管致病菌[55]已大大降低肺部帶菌量，局部灌注抗菌藥物的必要性還有待進(jìn)一步論證。2021年《成人抗感染藥物下呼吸道局部應(yīng)用專家共識(shí)》（以下簡稱“共識(shí)”）指出，目前尚缺乏較高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)支持經(jīng)支氣管鏡注入藥物局部治療的有效性[56]，不推薦常規(guī)應(yīng)用，未見該研究的薈萃分析，亦未見多中心、雙盲、隨機(jī)、平行對照試驗(yàn)對該技術(shù)的研究。而且，目前局部灌注抗菌藥物僅在肺曲霉菌感染治療上有指南的循證支持[57]，在支氣管擴(kuò)張合并肺部感染治療上暫無高級(jí)別循證推薦。局部灌注抗菌藥物在不同病原菌感染治療的有效性仍需探索和驗(yàn)證。

臨床在進(jìn)行肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物這項(xiàng)操作時(shí)還存在多項(xiàng)技術(shù)參數(shù)不明確的現(xiàn)象。例如灌洗液的選擇較為隨機(jī)，大部分研究選擇0.9%氯化鈉注射液灌洗，小部分研究或使用氨溴索、甲硝唑、5%碳酸氫鈉注射液的0.9%氯化鈉注射液配制液灌洗；灌洗液的總量差異大，在50 ～300 mL；灌洗的療程差異大，在1 ～4 周；局部灌注抗菌藥物的品種雖多集中在氨基糖苷類、敏感抗菌藥物，但大多存在單次局部灌注抗菌藥物劑量隨機(jī)、濃度隨機(jī)的現(xiàn)象。不僅如此，抗菌藥物與中藥注射液、祛痰藥及支氣管舒張劑等藥物聯(lián)合進(jìn)行局部灌注使用的不規(guī)范情況時(shí)有報(bào)道，值得警惕。

臨床在行肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物存在誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。目前，“共識(shí)”中經(jīng)氣道局部霧化的抗感染藥物劑型、給藥劑量和頻次基本符合抗菌藥物PK/PD 特征，如妥布霉素吸入溶液[56]（不含防腐劑，且pH 值調(diào)為6.0，對氣道的刺激較注射液?。╈F化吸入 300 mg bid，而該研究氣管鏡下灌注給藥，每周2 次的治療頻率難以使藥物達(dá)到持續(xù)穩(wěn)定的治療濃度，可能存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)。Regan 等[58]指出吸入抗菌藥物治療支氣管擴(kuò)張患者產(chǎn)生耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加，相較與經(jīng)氣道/口腔霧化給藥，肺部局部灌注抗菌藥物誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥風(fēng)險(xiǎn)更甚，可能影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

臨床在行肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物存在超給藥途徑用藥的醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理風(fēng)險(xiǎn)和用藥安全風(fēng)險(xiǎn)。除硫酸妥布霉素注射液說明書中列有霧化吸入給藥途徑，目前國內(nèi)無其他經(jīng)氣道局部應(yīng)用劑型的抗感染藥物上市，肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物屬于超給藥途徑用藥，增加了醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理用藥的難度。52 篇研究中的局部灌注抗菌藥物為靜脈注射用劑型，含有依地酸二鈉和/或亞硫酸鈉等防腐劑、穩(wěn)定劑，靜脈注射用劑型的輔料使患者氣道痙攣、心率失常、一過性血氧飽度下降、過敏性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加，存在安全隱患。且局部用抗菌藥物的配制濃度高，還可能直接對肺上皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示局部灌注抗菌藥物對氣管黏膜和肺組織可造成一過性急性損傷[59]，不推薦常規(guī)使用。

綜上，目前肺泡灌洗并局部灌注抗菌藥物的有效性、安全性評(píng)價(jià)暫不充分，多項(xiàng)技術(shù)參數(shù)不清晰，臨床應(yīng)慎重考慮該項(xiàng)技術(shù)目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。同時(shí)，對于支氣管擴(kuò)張合并難治、嚴(yán)重的肺部感染，期待國內(nèi)在抗菌藥物霧化劑型、局部灌注劑型上有所突破。