急性腦梗死伴房顫患者抗凝治療現(xiàn)狀及影響因素分析

李蘭芳，劉 振，馮 蕾，孟路華，張立攀

0 引言

房顫在人群中的發(fā)病率約為1%～2%[1-2]。我國(guó)80歲以上人群患病率超過30%[3-4]。血栓栓塞性并發(fā)癥是房顫致死、致殘的主要原因，腦卒中是最常見的表現(xiàn)類型。房顫相關(guān)腦卒中病死率是非房顫相關(guān)腦卒中的2倍,醫(yī)療費(fèi)用是非房顫相關(guān)腦卒中的1.5倍[5]。抗凝治療可降低房顫患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，已得到世界各國(guó)指南的認(rèn)可和推薦[6-9]。《中國(guó)心源性卒中防治指南(2019)》[10]推薦采用CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)，男性評(píng)分≥2分、女性評(píng)分≥3分推薦抗凝治療。GLORIA-AF研究[11]顯示，房顫患者在接受抗栓治療方面存在巨大的區(qū)域差異，亞洲人群選擇阿司匹林或無抗栓治療的比例較高。國(guó)內(nèi)抗凝現(xiàn)狀的調(diào)查顯示，非瓣膜性房顫患者卒中高危人群比例高，但抗凝比例普遍較低[12-16]，部分甚至不足10%[17-18]?？鼓蛔闶够颊唛L(zhǎng)期處于卒中高危狀態(tài)，增加了患者的健康、生命和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

醫(yī)囑是抗凝治療主要影響因素之一[13,19-21]，也是患者長(zhǎng)期規(guī)范抗凝的基礎(chǔ)。本研究的目的是調(diào)查房顫患者腦梗死急性期抗凝治療的現(xiàn)狀，找出影響醫(yī)生抗凝選擇的因素，以期針對(duì)性地采取措施，從治療的源頭上提高抗凝治療的合理性，最終使患者獲益，節(jié)約醫(yī)療成本。

1 資料與方法

通過我院的電子病歷系統(tǒng)，查閱2019年出院的急性腦梗死(或短暫性腦缺血發(fā)作)伴非瓣膜性房顫患者的病例。研究已經(jīng)過本院倫理委員會(huì)備案(2020C066)。

1.1 對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①第一診斷為“腦梗死”或“短暫性腦缺血發(fā)作”；②出院診斷有“心房顫動(dòng)”或“陣發(fā)性心房顫動(dòng)”或“心房纖顫”或“陣發(fā)性心房纖顫”或“房顫”診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有“心臟瓣膜病”、“風(fēng)濕性心臟病”診斷的病例；②病重自動(dòng)出院、轉(zhuǎn)院或死亡的病例；③發(fā)病時(shí)間超過14 d的病例；④數(shù)據(jù)缺失導(dǎo)致無法完成研究的病例。

1.2 方法 采用回顧性研究，用 Excel表格記錄患者的年齡、性別、飲酒史、出血史、甲亢史、缺血事件史、入院前抗栓藥物、本次患病、新診斷房顫、出血、血栓、惡性腫瘤、認(rèn)知功能下降、抗凝藥物不良反應(yīng)、會(huì)診建議抗凝、患方拒絕抗凝、貧血、血小板減少、肝功異常、肌酐清除率、影像學(xué)特點(diǎn)、NIHSS評(píng)分、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分、Morse跌倒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。

觀察指標(biāo)：主要指標(biāo)為患者出院時(shí)抗栓治療方案。次要指標(biāo)為患者使用抗栓藥物的種類。

質(zhì)量控制：研究人員進(jìn)行事前培訓(xùn)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)NIHSS評(píng)分(0～3分、4～7分、8～15分、≥16分)、CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分和Morse跌倒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分進(jìn)行復(fù)評(píng)，若與病歷記載不一致則討論后確定。

1.3 相關(guān)指標(biāo)說明 “出血史”指患者所能提供的既往任何形式的出血；“缺血事件史”指既往發(fā)生腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗死或患者能提供的其他周圍栓塞；“出血”指本次住院仍存在或新出現(xiàn)的任何形式的出血；“血栓”指本次住院仍存在或新出現(xiàn)的任何形式的血栓事件；“貧血”指血紅蛋白<110 g/L(女性)或120 g/L(男性)；“血小板減少”指血小板計(jì)數(shù)<150×109/L；“肝功異?！敝皋D(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限或膽紅素升高；“梗死灶特點(diǎn)”中，“大面積”標(biāo)準(zhǔn)為大于1/3大腦半球，“多發(fā)”標(biāo)準(zhǔn)為梗死灶≥3個(gè)；“惡性腫瘤”指可疑或確診的惡性腫瘤；“會(huì)診建議”指心內(nèi)科、心外科和血管外科等相關(guān)科室的抗凝建議。

2 結(jié)果

2.1 總體情況 符合入選條件的共282例，排除心臟瓣膜病或風(fēng)濕性心臟病35例、病重自動(dòng)出院/轉(zhuǎn)院/死亡55例；發(fā)病時(shí)間超過14 d 22例，最后符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的共170例。平均年齡74(51～95)歲；男92例；5例因短暫性腦缺血發(fā)作入院，其余均為急性腦梗死；CHA2DS2-VASc評(píng)分均≥3分；HAS-BLED評(píng)分1～5分，其中≥3分81例。

2.2 出院時(shí)抗栓藥物使用情況 患者出院時(shí)接受抗凝治療的有98例(57.65%)，其中84例(49.41%)為單一抗凝藥物，14例(8.24%)為抗凝藥物聯(lián)合抗血小板藥物。未抗凝治療的58例(34.12%)為抗血小板藥物(單一或雙聯(lián))，14例(8.24%)無任何抗栓藥物。

2.3 抗凝治療的影響因素分析 將抗凝組和未抗凝組的臨床資料進(jìn)行單因素分析(表1)，發(fā)現(xiàn)兩組在出血史、入院前抗栓藥物、惡性腫瘤、血栓、會(huì)診建議和患方拒絕抗凝的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 抗凝組和未抗凝組患者臨床資料的比較

取P<0.2的因素代入多因素Logistic回歸方程(由于梗死灶特點(diǎn)中“伴出血”與“出血”有部分重疊，僅保留“出血”納入多因素回歸分析)，使用Forward:LR法，得到的Logistic模型有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=84.505，P<0.001)。該模型能夠正確分類81.2%的研究對(duì)象。模型的敏感度為80.6%，特異度為81.9%。

多因素Logistic回歸分析結(jié)果(表2、表3)顯示，入院前抗栓藥物(OR=2.497，95%CI：1.045～5.964，P=0.039)和會(huì)診建議抗凝(OR=19.842，95%CI：8.044～48.941，P<0.001)有助于患者接受抗凝治療；而住院期間有出血(OR=0.331，95%CI：0.123～0.892，P=0.029)、患方拒絕抗凝(OR=0.006，95%CI：0.001～0.058，P<0.001)不利于患者接受抗凝治療。

表2 患者抗凝治療影響因素的賦值

表3 患者抗凝治療影響因素的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

抗凝治療是非瓣膜性房顫患者卒中二級(jí)預(yù)防的重要基石之一。以往針對(duì)抗凝治療不足原因的研究多是基于CHA2DS2-VASc評(píng)分、HAS-BLED評(píng)分中的因素進(jìn)行收集。在本研究中，納入了更多詳細(xì)的、臨床診療中或研究中可能影響醫(yī)生抗凝選擇的因素，如影像學(xué)特點(diǎn)、新診斷房顫、相關(guān)?？茣?huì)診建議、患方拒絕抗凝。這些因素在大數(shù)據(jù)的提取中是不容易獲得的，需要逐個(gè)收集及核實(shí)。

本研究納入的170例患者CHA2DS2-VASc評(píng)分均≥3分，81例(47.65%)HAS-BLED評(píng)分≥3分，出院時(shí)抗凝治療的比例為57.65%，明顯高于全球注冊(cè)研究——GARFIELD研究中國(guó)CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分患者抗凝比例(28%)，接近全球數(shù)據(jù)的59%[22]以及中國(guó)澳門地區(qū)的55.3%[23]。沒有任何抗栓藥物的比例僅為8.24%，遠(yuǎn)低于GARFIELD研究中國(guó)CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2分患者的比例(19.8%)[22]。但是，因?yàn)楸狙芯考{入的為腦梗死或短暫性腦缺血發(fā)作的患者，并且年齡偏大(平均74歲)，因此CHA2DS2-VASc評(píng)分均≥3分，卒中高危人群比例高于以上研究，相比而言仍然存在抗凝不足的問題。

華法林因起效慢、影響因素多、需要經(jīng)常監(jiān)測(cè)等原因，限制了其應(yīng)用，在本研究中僅用于4.76%的患者。近年來，隨著新型口服抗凝藥在非瓣膜性房顫中有效性和安全性數(shù)據(jù)的積累[24]，以及指南[10,25]、說明書的支持，其臨床應(yīng)用越來越廣泛。本研究中，抗凝藥物以新型口服抗凝藥為主，其中利伐沙班占94.87%。利伐沙班1次/d給藥，且可以研碎給藥，更適合吞咽受影響的腦梗死患者,成為選擇最多的藥物。

研究表明，靠近皮層、大面積腦梗死均是導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增高的因素，而腦干的梗死相對(duì)出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)較低[26]。因此本研究納入了影像學(xué)特點(diǎn)(靠近皮層、大面積以及腦干梗死)的內(nèi)容。但在單因素分析中，這些因素在抗凝組和未抗凝組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。分析原因，可能是樣本量少導(dǎo)致結(jié)果存在一定偏差。此外，這部分患者因風(fēng)險(xiǎn)高而導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，出院時(shí)使用抗凝藥物的不利風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間延長(zhǎng)而降低，使得出院時(shí)總體抗凝比例無明顯差異。

動(dòng)脈粥樣硬化所致腦梗死二級(jí)預(yù)防的抗栓方案推薦抗血小板治療。對(duì)于房顫合并動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)所致腦梗死的二級(jí)預(yù)防，目前指南[10]推薦抗凝治療。在本研究中，顱內(nèi)責(zé)任大動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄或閉塞對(duì)抗凝治療的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高齡患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)往往有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)[27]，因此可能影響抗凝治療的積極性。研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加，口服抗凝藥物的凈獲益明確，抗血小板藥物降低腦卒中的作用明顯降低[28]。在本研究中，≥75歲患者有77例(45.29%)，結(jié)果顯示，年齡對(duì)抗凝治療的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HAS-BLED評(píng)分≥3分提示出血風(fēng)險(xiǎn)高，但是出血和血栓有很多相同的危險(xiǎn)因素，出血風(fēng)險(xiǎn)高者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)往往也高，這些患者接受抗凝治療的臨床凈獲益可能更大[29]。因此，只要患者具備抗凝治療的適應(yīng)證，仍應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，而不應(yīng)將 HAS-BLED 評(píng)分增高視為抗凝治療的禁忌證。本研究中，HAS-BLED評(píng)分≥3分的高出血風(fēng)險(xiǎn)患者有81例(47.65%)，結(jié)果顯示，抗凝組與未抗凝組的HAS-BLED評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上，醫(yī)生并未因合并動(dòng)脈硬化、高齡、HAS-BLED 評(píng)分高而影響抗凝治療的積極性，與循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、指南推薦一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，入院前使用抗栓藥物和會(huì)診建議抗凝使醫(yī)生更傾向給予抗凝治療；而住院期間有出血、患方拒絕抗凝使醫(yī)生更傾向不給予抗凝治療。入院前使用抗栓藥物的患者往往提示其對(duì)抗栓藥物的主觀接受程度、依從性、治療積極性、耐受性更好，醫(yī)生更傾向于抗凝治療；會(huì)診建議對(duì)患者的抗凝方案有影響，提示我們?cè)陉P(guān)注主要科室醫(yī)生的用藥習(xí)慣的同時(shí)，提高相關(guān)專業(yè)醫(yī)生的抗凝意識(shí)有助于改善抗凝不足的情況；對(duì)患方拒絕抗凝的情況，醫(yī)生也傾向于不選擇抗凝治療。隨著患者及家屬文化水平逐步提高、全民科普的推進(jìn)以及醫(yī)患關(guān)系的影響，患者及其家屬參與到治療決策中的積極性日益提高，這雖然保障了患者的部分權(quán)利，但是也可能因?yàn)榛挤綄?duì)某些知識(shí)理解的片面性而影響患者接受最優(yōu)的治療方案。這提示我們提高患方對(duì)抗凝治療的理性認(rèn)識(shí)和依從性對(duì)改善抗凝不足現(xiàn)狀具有積極意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦梗死伴房顫的二級(jí)預(yù)防中，抗凝治療仍存在不足的情況，抗凝藥物以新型口服抗凝藥為主，利伐沙班選擇最多。提高會(huì)診醫(yī)生的抗凝意識(shí)、提高患方對(duì)抗凝治療的理性認(rèn)識(shí)和依從性對(duì)改善抗凝不足現(xiàn)狀具有積極意義。由于本研究為單中心的數(shù)據(jù)，研究因素多，部分分組樣本量少，存在一定局限性。