惡拉戈利治療子宮內(nèi)膜異位癥的研究進(jìn)展

付黎蕓，王紹娟，張 竣

0 引言

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMT)是異位子宮內(nèi)膜來源和發(fā)病機(jī)制尚不明確的一種疾病。目前，EMT較為公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制是經(jīng)血逆流學(xué)說或體腔上皮化生學(xué)說。隨著研究的深入，越來越多的研究表明，EMT是一種全身性疾病，表現(xiàn)為全身性炎癥、免疫和代謝功能的改變[1-3]。EMT常發(fā)生于育齡期女性，臨床癥狀通常是慢性盆腔痛(即經(jīng)期盆腔痛、非經(jīng)期盆腔痛及性交痛)和月經(jīng)異常[4-5]。由于盆腔微環(huán)境改變影響精卵結(jié)合導(dǎo)致40%的患者發(fā)生不孕癥[6-7]。全身炎癥改變時(shí)，會(huì)發(fā)生如胃腸道功能改變、體重減輕和全身炎癥等癥狀，嚴(yán)重影響患者身心健康[8]。目前，EMT最主要的治療方式是手術(shù)與激素類藥物聯(lián)合治療。藥物治療目的在于使機(jī)體出現(xiàn)“假絕經(jīng)”或“假孕”狀態(tài)，減少子宮內(nèi)膜異常增生，控制病灶復(fù)發(fā)。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(Gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a)是改善EMT患者病情的首選用藥，但其半衰期長，停藥后至少2個(gè)月才能恢復(fù)月經(jīng)周期，且長期使用會(huì)引起骨質(zhì)流失及低雌激素水平導(dǎo)致的絕經(jīng)癥狀[9-10]。隨著研究深入，近年短效促性腺激素釋放激素拮抗劑惡拉戈利(Elagolix)進(jìn)入人們視野，其有望替代GnRH-a。本文對(duì)惡拉戈利在EMT中的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。

1 惡拉戈利作用機(jī)制

促性腺激素釋放激素(Gonadotropin releasing hormone，GnRH)是下丘腦表達(dá)的十肽類激素，其與垂體性腺細(xì)胞上受體結(jié)合后促進(jìn)黃體生成激素(Luteinizing hormone，LH)和促卵泡激素(Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)的生成。連續(xù)使用天然GnRH會(huì)抑制性腺激素分泌和卵巢類固醇生成[11]。GnRH拮抗劑具有合成肽結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)通過十肽的前3個(gè)位置以及6、8、10位進(jìn)行多次取代而獲得[12-13]。惡拉戈利作為“第2代”GnRH拮抗劑，與“第1代”GnRH拮抗劑的區(qū)別在于，惡拉戈利是非肽類的小分子，為GnRH調(diào)節(jié)劑，但不是GnRH類似物。惡拉戈利與內(nèi)源性分子競爭結(jié)合垂體上的GnRH受體，導(dǎo)致GnRH軸可以快速、可逆、劑量依賴性地抑制性腺的分泌，從而抑制雌二醇、黃體酮和睪酮激素釋放[14-16]。

惡拉戈利與長效GnRH-a作用機(jī)制不同，惡拉戈利沒有GnRH-a首次給藥出現(xiàn)的藥效時(shí)間推遲的缺點(diǎn)。因此，在調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸方面，惡拉戈利具有更大的靈活性。另外，惡拉戈利作為口服制劑，避免了第1、第3代拮抗劑注射所導(dǎo)致的注射部位紅斑、皮膚過敏等不良反應(yīng)。

2 惡拉戈利在子宮內(nèi)膜異位癥的臨床應(yīng)用

2018年惡拉戈利獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局準(zhǔn)許用于治療中重度EMT相關(guān)的疼痛[17]。作為一種較新的治療選擇，惡拉戈利在臨床實(shí)踐中針對(duì)治療EMT疼痛有相應(yīng)的臨床價(jià)值。

2.1 惡拉戈利治療EMT患者選擇建議 目前惡拉戈利臨床試驗(yàn)研究對(duì)象大部分是來自于手術(shù)中診斷EMT相關(guān)的中重度疼痛的患者。隨著研究進(jìn)展，惡拉戈利可能同樣也適用于臨床診斷的EMT[18]。對(duì)于一線藥物治療無效或療效不理想的EMT患者，口服惡拉戈利無論在試驗(yàn)性治療還是術(shù)后補(bǔ)充治療均提供了一種新的治療方式[19-20]。對(duì)于嚴(yán)重的EMT相關(guān)疼痛且不愿意手術(shù)的女性[21-22]，可考慮使用惡拉戈利作為初始治療。對(duì)于不愿意接受口服避孕藥和(或)已出現(xiàn)口服避孕藥所引起的靜脈血栓的女性，惡拉戈利能為其提供一種治療方式。惡拉戈利可抑制性腺軸，使雌激素水平降低，因此該藥有望成為EMT合并子宮肌瘤或EMT合并經(jīng)量過多的治療方式之一。

目前，惡拉戈利主要用于經(jīng)手術(shù)或臨床診斷為EMT的絕經(jīng)前婦女，還適用于存在嚴(yán)重EMT疼痛、一線治療藥物無反應(yīng)或不能耐受不良反應(yīng)及既往有孕激素耐藥性疾病的患者。對(duì)于既往存在GnRH激動(dòng)劑或拮抗劑無反應(yīng)的患者，治療前應(yīng)先排除下丘腦-垂體-性腺軸是否存在異常情況，以提高惡拉戈利治療的有效性。

2.2 惡拉戈利臨床使用方法及療效評(píng)價(jià)方法 根據(jù)患者疾病嚴(yán)重程度，惡拉戈利的臨床劑量及用法也不同，因此，惡拉戈利臨床應(yīng)用上應(yīng)當(dāng)遵循個(gè)體化原則。

2.2.1 惡拉戈利臨床使用方法 目前惡拉戈利給藥方案與臨床試驗(yàn)相一致：惡拉戈利150 mg1次/d，持續(xù)用藥時(shí)間不超過24個(gè)月；惡拉戈利200 mg，2次/d，持續(xù)用藥時(shí)間不超過6個(gè)月[18,23]。與安慰劑相比，兩種劑量均能有效改善痛經(jīng)和非經(jīng)期疼痛，且減少了非甾體抗炎藥的使用[24]。在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的EMT III期試驗(yàn)中，使用惡拉戈利上述2種劑量連續(xù)治療12個(gè)月。結(jié)果表明，150 mg及200 mg惡拉戈利對(duì)痛經(jīng)的有效率分別為52.1%和 78.2%，對(duì)非經(jīng)期盆腔疼痛的有效率分別為67.5%和 69.1%，對(duì)性交痛的有效率分別為45.2%和60.0%。治療期間彩超提示除子宮內(nèi)膜變薄，子宮內(nèi)膜活檢顯示子宮內(nèi)膜組織處于靜止期，未見不良結(jié)局[18]。

2.2.2 惡拉戈利臨床使用劑量 對(duì)于如何選擇惡拉戈利的藥物起始劑量，目前國外大多數(shù)臨床建議應(yīng)從最低有效起始劑量150 mg開始。但當(dāng)性交困難為主要癥狀、非經(jīng)期盆腔嚴(yán)重疼痛或EMT的疼痛嚴(yán)重到需要使用阿片類鎮(zhèn)痛藥時(shí)，需考慮高劑量(200 mg)作為起始量。一項(xiàng)惡拉戈利200 mg的臨床試驗(yàn)表明，治療第3個(gè)月時(shí)，阿片類藥物使用的次數(shù)減少，而且患者性交痛的癥狀顯著改善[25]。另外，臨床醫(yī)師也需根據(jù)患者癥狀嚴(yán)重程度、臨床病史等情況，決定是否以惡拉戈利200 mg 2次/d作為初始治療方案，待癥狀緩解后再過渡到150 mg 1次/d。

2.2.3 惡拉戈利聯(lián)合用藥 一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑的對(duì)照研究評(píng)價(jià)了惡拉戈利及其聯(lián)合不同劑量雌孕激素治療子宮肌瘤伴月經(jīng)量過多的治療效果。單獨(dú)使用惡拉戈利、惡拉戈利與0.5 mg雌二醇/0.1 mg醋酸炔諾酮、惡拉戈利與1.0 mg雌二醇/0.5 mg醋酸炔諾酮、安慰劑的治療有效率分別為92%、85%、79%和27%。與安慰劑相比，添加1.0 mg雌二醇/0.5 mg醋酸炔諾酮，可以避免惡拉戈利組的腰椎骨礦物質(zhì)密度顯著降低[26]。對(duì)于EMT合并子宮肌瘤，并伴經(jīng)量改變的患者，惡拉戈利可能成為非手術(shù)治療的首選方法。但具體療效目前未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

2.2.4 惡拉戈利臨床療效評(píng)價(jià)方法 在研究中使用EMT健康狀況-30問卷(Endometriosis Health Profile-30，EHP-30)評(píng)分來評(píng)估惡拉戈利治療效果。通過EHP-30問卷調(diào)查可獲取患者詳細(xì)的個(gè)人資料，從而進(jìn)行個(gè)體化治療[27-30]。其方法如下：EHP-30問卷由5個(gè)核心領(lǐng)域(包括11個(gè)疼痛問題、6個(gè)控制能力問題、6個(gè)情緒健康問題、4個(gè)社會(huì)支持問題及3個(gè)自我形象問題)和一個(gè)性交領(lǐng)域組成，主要項(xiàng)目在治療的第1、3、6個(gè)月評(píng)估，且在第3、6個(gè)月對(duì)患者總體疼痛感受評(píng)分。同時(shí)，患者需通過每日日記的方式記錄痛經(jīng)、非經(jīng)期盆腔痛和性交痛的程度(0～4分：從不0分，很少1分，有時(shí)2分，經(jīng)常3分，總是4分)。并針對(duì)每個(gè)域標(biāo)準(zhǔn)化為0～100分(0分為最佳健康狀況，100分為健康狀況最差)，分?jǐn)?shù)越低表明治療效果越好。研究者對(duì)871例EMT I度和815例EMT II度的患者隨機(jī)接受安慰劑、惡拉戈利150 mg 1次/d、200 mg 2次/d，采用EHP-30評(píng)分后，提示惡拉戈利長期治療可持續(xù)性減少痛經(jīng)、非經(jīng)期骨盆疼痛和性交痛，且不斷改善患者生存質(zhì)量[29]。

EHP-30問卷及每日日記雖作為新一類針對(duì)惡拉戈利治療EMT治療效果評(píng)價(jià)指標(biāo)，但其只針對(duì)患者感官性評(píng)價(jià)，波動(dòng)性較大。且問卷無法對(duì)子宮內(nèi)膜異位病灶的大小、侵犯深度進(jìn)行評(píng)價(jià)，因此，在惡拉戈利治療中，仍需定期進(jìn)行盆底三維彩超檢查，必要時(shí)完善核磁共振。

3 惡拉戈利注意事項(xiàng)及不良反應(yīng)

惡拉戈利是CYP3A誘導(dǎo)劑，因此臨床上限制惡拉戈利200 mg、150 mg 2種劑量與CYP3A抑制劑、利福平同時(shí)使用的時(shí)間分別不超過1個(gè)月、6個(gè)月。惡拉戈利不應(yīng)與有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1(如環(huán)孢菌素、吉非貝齊)同時(shí)使用[31]。研究顯示，當(dāng)惡拉戈利與地高辛聯(lián)合使用時(shí)，地高辛的生物利用度和最大血藥濃度值增加，因此，聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測地高辛血藥濃度[32]。惡拉戈利與瑞舒伐他汀和咪達(dá)唑侖聯(lián)用時(shí)需根據(jù)患者情況增加瑞舒伐他汀和咪達(dá)唑侖的劑量[33-35]。與炔雌醇、避孕藥、舍曲林、氟康唑、安非他酮等藥物聯(lián)用時(shí)可不調(diào)整藥物劑量。此外，惡拉戈利劑量的調(diào)整與女性的腎功能是否受損無關(guān)[36]。對(duì)肝功能輕、中、重度受損的患者單次服用惡拉戈利150 mg后進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)測定，結(jié)果表明，中度肝功能損害的患者，惡拉戈利的生物利用度和最大血藥濃度分別增加了160%、170%。因此，對(duì)于中重度肝功能受損的患者，不推薦惡拉戈利使用200 mg 2次/d的給藥方案。

臨床研究中發(fā)現(xiàn),惡拉戈利抑制垂體分泌促性腺激素，導(dǎo)致低雌激素癥狀，如潮熱、骨質(zhì)疏松及體內(nèi)脂質(zhì)比失調(diào)。惡拉戈利150 mg 1次/d及200 mg 2次/d劑量治療6個(gè)月后，腰椎骨密度平均百分比變化分別為-0.3%～-0.7%和-2.5%～-2.6%，提示應(yīng)用惡拉戈利后導(dǎo)致骨密度降低[37-39]。治療12個(gè)月后部分患者的骨密度恢復(fù)，目前尚不明確骨密度的變化對(duì)骨骼健康和骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響。目前，使用惡拉戈利治療EMT未見臨床使用反向添加雌激素來預(yù)防骨質(zhì)疏松，但是否需要反向添加有待進(jìn)一步研究。惡拉戈利影響脂質(zhì)代謝[25]，當(dāng)停止藥物治療后1個(gè)月，內(nèi)脂質(zhì)譜水平逐漸恢復(fù)正常。此外，臨床試驗(yàn)藥物治療期間還發(fā)生包括頭痛、失眠、情緒波動(dòng)、盜汗、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)。隨機(jī)分配872例患者進(jìn)入惡拉戈利組和安慰劑組，研究結(jié)果表明，兩組在治療1～6個(gè)月時(shí)，惡拉戈利組患者閉經(jīng)比例較高，且在試驗(yàn)干預(yù)期間23例患者懷孕，其中惡拉戈利組8例[25]。因此，當(dāng)惡拉戈利早期治療育齡期女性出現(xiàn)停經(jīng)時(shí)，應(yīng)與早期妊娠相鑒別。

4 展望

惡拉戈利作為首個(gè)口服治療EMT相關(guān)疼痛的GnRH拮抗劑，具有起效快、半衰期較短、停藥后能快速恢復(fù)性腺軸的優(yōu)點(diǎn)，不僅縮短了影響育齡期女性排卵受孕的時(shí)間，還縮短了影響女性月經(jīng)來潮的時(shí)間。惡拉戈利對(duì)脂質(zhì)代謝的影響可短期恢復(fù)。此外，惡拉戈利可導(dǎo)致低雌激素水平而引起相應(yīng)癥狀。因此，臨床上對(duì)于是否可以常規(guī)反向添加雌激素以減少低雌激素導(dǎo)致的絕經(jīng)癥狀有待進(jìn)一步研究。目前該藥物的研究人群主要針對(duì)歐美國家(白種人為主)，對(duì)亞洲女性的療效及安全性尚不明確，需待其上市后進(jìn)一步評(píng)價(jià)。