移植術后糖尿病對移植物預后的影響及預防管理

徐艷，張勤，王麗紅，何重香，周俊輝，葉啟發(fā)，2（.武漢大學中南醫(yī)院，武漢大學肝膽疾病研究院，武漢大學移植醫(yī)學中心，移植醫(yī)學技術湖北省重點實驗室，湖北 武漢，43007；2.中南大學湘雅三醫(yī)院，衛(wèi)生部移植醫(yī)學工程技術研究中心，湖南 長沙，4003）

器官移植術后新發(fā)糖尿?。╪ew-onset diabetes after transplantation， NODAT）是具有多種起病時間、持續(xù)時間和嚴重程度的異常葡萄糖耐量的異質性病癥［1］。但NODAT 的診斷常與移植術前存在的糖尿病相混淆，若不排除移植前存在的糖尿病，則無法準確地將移植術后糖尿病診斷為NODAT，因此，2013 年國際共識會議將NODAT 與移植術前存在的糖尿病進行了合并，將患者器官移植術后新診斷的糖尿病統(tǒng)稱為器官移植術后糖尿病（post-transplant diabetes mellitus， PTDM）［2］。由于免疫抑制劑的應用和其他危險因素的共同作用，PTDM 通常在器官移植術后1 年內迅速發(fā)病，因此，明確PTDM 對移植物預后的影響和預防管理方案，有助于改善PTDM 患者的遠期預后。

1 PTDM 的診斷標準

PTDM 診斷標準尚有一定的爭議，目前多采用 WHO 或美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association， ADA）的診斷標準（表1）［2-3］。早期認為，口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）是診斷PTDM 的金標準［2-3］。2010 年，美國糖尿病協(xié)會在其《2010 年糖尿病診療指南》及其同期發(fā)布的《糖尿病診斷和分類》中正式確定將糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）作為診斷糖尿病的一項指標［4-5］。正常人HbA1c 的平均水平為4% ～ 6%，由于HbA1c 與血糖的結合不可逆，不受飲食、運動、采血時間等因素影響，故與靜脈血糖值相比，其檢測結果更加可靠穩(wěn)定。然而，由于移植術后早期病情不穩(wěn)定、大劑量使用糖皮質激素、感染以及其他危險因素的共存，很多患者出現(xiàn)糖耐量異?；蜻_到糖尿病診斷標準，但隨著機體狀態(tài)改善、運動量增加和糖皮質激素用量減少，這種高血糖狀態(tài)可恢復正常［6］，故HbA1c 不應被用為移植后早期（0 ～ 6 個月）PTDM 唯一篩查試驗。因HbA1c 檢測較OGTT 更方便省時，由此我們認為，移植術后早期若HbA1c、FPG 升高則需進一步檢查OGTT。2014 年，第2 個國際NODAT 新指南發(fā)表建議，將PTDM 的診斷時間推遲到患者出院之后、狀態(tài)穩(wěn)定且免疫抑制方案調整至日常維持劑量時［6］。

表1 ADA 2018：移植術后糖尿病的診斷標準

2 PTDM 對移植預后的影響

2.1 PTDM 對腎移植預后的影響：在腎移植術后，PTDM 患者病死率和移植腎失功風險較非PTDM 患者高，且大大增加了心血管疾病風險。腎移植術后患者OGTT 檢測血糖每升高1 mmol/L 可導致全因病死率增加5%、心血管死亡風險增加6%、全因移植物功能喪失風險增加3%［7］。PTDM 患者的術后生存率也較低，并且這種關系獨立于其他使生存率降低的相關因素，包括：年齡增加、移植年分、血清白蛋白減少和男性性別［8］。除此之外，PTDM 還可能增加腎移植術后急性排斥反應的發(fā)生率，但由于急性排斥反應通常需要使用大劑量糖皮質激素，因此PTDM 和急性排斥反應的因果關系難以確定。PTDM還可能會增加潛在的感染風險。Dedinska 等［9］通過回顧性研究認為，在移植術后第10 個月，同對照組相比，在NODAT 組中記錄到明顯更高的CMV 病毒血癥（P ＜0.0001）。亦有證據(jù)表明PTDM 促進一些大血管和微血管并發(fā)癥的進展［10］。因此，對腎移植術后患者而言，PTDM 不僅增加了感染和微血管并發(fā)癥的潛在風險，還影響了移植物、受者的生存率。

2.2 PTDM 對肝移植預后的影響：Morbitzer 等［11］通過一項對HCV 成人肝臟受者的回顧性縱向隊列研究發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者相比，糖尿病與HCV復發(fā)風險（≥1 期纖維化）相關（P ＝0.006）。其中，更好的血糖控制（＜150 mg/dl）誘導2 期纖維化的發(fā)生率更低（84%比62%；P ＝0.004）。Wong等［12］研究表明，單獨肥胖與移植后存活率降低無關，但并發(fā)PTDM 后移植受者病死率顯著增加。PTDM 和術后高血糖（血糖＞200 mg/dl）還可以誘導急性同種異體移植物排斥反應和移植物功能衰竭［13］。一項針對438 例受試者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，PTDM 移植受者相比于無PTDM 移植受者患膿毒血癥，慢性腎功能衰竭風險增加，生存率降低［14］。因此，對肝移植術后HCV 感染的患者，應積極采取藥物進行抗病毒治療并獲得持續(xù)的抗病毒效果，抗HCV 治療有助于降低PTDM 的發(fā)生率；合并高血壓和高脂血癥者，應采取相應的措施控制，以減少整體心血管事件的風險［15］。

2.3 PTDM 對心臟移植預后的影響：有研究表明，患有一級親屬糖尿病家族史的心臟移植患者術后PTDM 發(fā)生率是無糖尿病家族史的2.5 倍［16］。Mogollón 等［17］研究表明，PTDM 與移植后高血壓（51.6%比48.4%，P ＝0.08）和移植后腎功能衰竭（59.5%比40.5%，P ＝0.001）有密切關系。但此兩項回顧性研究結果顯示PTDM 不影響總生存率。此外，PTDM 還可能誘發(fā)心臟移植后感染，但不影響生存率［18］。因此，PTDM 不影響心臟移植受者的術后生存率，但可能增加高血壓、排斥反應、腎功能衰竭、感染的風險。

3 PTDM 的預防管理

PTDM 通常在器官移植術后1 年內急性發(fā)病，并且通常會促進多種糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。因此，對PTDM 進行合理的預防可以有效改善器官移植受者的預后，可以降低PTDM 的治療成本，提高患者生活質量。而PTDM 的預防方式有很多，可以通過移植前風險評估、改變生活方式、調整可控的風險因素、服用降糖藥物等方式預防PTDM的發(fā)生。此外，良好的血糖、血脂和血壓管理對于改善PTDM 患者的臨床結局也至關重要。

3.1 移植前風險評估：Bayer 等［19］學者的研究發(fā)現(xiàn)，大約有8%的腎移植受者在移植前存在未經(jīng)臨床確診的糖尿病，說明在腎移植術前對受者進行的糖尿病篩查并不充分。同時，大部分PTDM 都發(fā)生在器官移植術后早期階段，這可能是因為這類患者存在PTDM 的相關危險因素。因此，在器官移植術前對受者進行糖尿病篩查并評價是否存在PTDM 相關危險因素，是預防器官移植術后PTDM 的重要方法。

通常而言，對器官移植受者在術前進行PTDM風險評分可能改善這類患者的預后。這類風險因素主要有：年齡、BMI、類固醇使用史、處方痛風藥使用史、空腹血糖、空腹甘油三酯和糖尿病家族史、移植術前糖耐量異常、成人多囊腎病、代謝綜合征等［20-24］。盡管多項研究認為這些可能是PTDM 的危險因素，但是目前并無可靠的臨床證據(jù)驗證這些指標對PTDM 的預測作用。但是也有大樣本研究認為，HbA1c 檢測可以有效地預測器官移植術后PTDM 的發(fā)病風險。Shin 等［25］對2005 年至2011 年接受腎移植的近1500 例非糖尿病受者分析發(fā)現(xiàn)，移植前HbA1c ＞5.4%可以顯著增加腎移植術后PTDM 的發(fā)病率，并認為移植術前HbA1c ＞5.4%是腎移植術后PTDM 發(fā)生的危險因素之一。

3.2 改變生活方式：在普通人群中，改變生活方式、減少熱量攝入、減肥和鍛煉通常是預防2 型糖尿病的有效措施。Sharif 等［26］學者認為，通過6 ～ 12 個月的營養(yǎng)計劃、運動計劃和減肥并改變生活方式的糖尿病患者，可能改善糖代謝紊亂，從而控制血糖。中國移植術后糖尿病診療技術規(guī)范（2019 版）也推薦，在結合胰島素、口服降糖藥等治療的基礎上，改變器官移植受者以往的生活方式，起到綜合性治療的目的［6］。因此，盡管術后運動可能引起受者不適或肌肉損傷，但改變生活方式對于糖耐量異常的移植受者有益，應納入預防措施。

3.3 更改可改變的風險因素：PTDM 的風險可分為為“不可改變的風險因素”和“可改變的風險因素”。不可改變的風險因素通常包括高齡、種族因素、糖尿病家族史、多囊腎病、男性、遺傳因素等［27-28］。而可改變的風險因素通常是指肥胖、移植前甘油三酯濃度高、服用某些抗高血壓藥物、代謝綜合征［29］、低鎂血癥、維生素D 缺乏、類固醇戒斷與免疫抑制劑應用［30-31］。眾所周知，免疫抑制劑和糖皮質激素可以通過多種途徑導致胰島β 細胞對葡萄糖的敏感性降低，降低胰島素的分泌能力，并誘發(fā)外周組織胰島素抵抗［32］。例如雷帕霉素抑制劑（mammalian target of rapamycin，mTOR）西羅莫司和依維莫司的使用就可以增加胰高血糖素的分泌和導致胰島素分泌抵抗，增加器官移植受者PTDM 的風險，而這類藥物與他克莫司聯(lián)合使用時受者更易患PTDM［33］。Chakkera 等［34］研究表明環(huán)孢素和他克莫司均可以直接抑制胰島β 細胞功能，導致胰島素敏感性降低，但他克莫司的抑制效應遠強于環(huán)孢素。因此，本文通過相關文獻［35-36］與單中心經(jīng)驗，提出了一種可靠的免疫抑制管理方案（圖1）。同時，還可以通過設計新型免疫抑制藥物或新療法來預防PTDM，例如改變用藥的時間、劑量、組合并制定“精準藥物”管理方案。

圖1 免疫抑制管理方案

3.4 降糖藥物相關預防：盡管在二甲雙胍和噻唑烷二酮可有效預防普通人群發(fā)生2 型糖尿病，但這類藥物對PTDM 的預防作用尚有待臨床驗證。Shivaswamy 等［37］發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以有效降低免疫抑制劑誘導的血糖升高。而羅格列酮也可以預防應用西羅莫司導致的血糖升高［38］。還有多項研究表明，DPP-4 抑制劑、西他列汀、維達列汀和利拉利汀可以有效預防及治療PTDM，并不會影響免疫抑制劑的血藥濃度［39-41］。其中，利格列汀可不依賴腎功能清除，因此其可能是腎移植術后預防或治療PTDM 的首選藥物之一。胰島素通常是糖尿病的常見治療藥物，其可能可以預防1 型糖尿病的發(fā)生，也可能可以預防腎移植術后PTDM［42］。但是，使用胰島素預防PTDM 尚無可靠的臨床指南，臨床證據(jù)也并不充分。

4 總 結

PTDM 是器官移植術后常見的并發(fā)癥之一［43-44］，不僅降低了患者的生存質量，還降低了移植物和受者的生存率，因此，全面完善術前檢查、術前評估并合理調整生活方式可能可以降低PTDM 的發(fā)生率。而對PTDM 高風險人群針對性的調整免疫抑制劑服藥方案，也可能是改善這類患者預后的重要方法之一。但是，這種免疫抑制劑調整對PTDM 的臨床意義尚不明確，對PTDM 高風險人群開展免疫抑制劑與PTDM 的臨床研究可能可以得出進一步結論。