腎移植術(shù)后他克莫司神經(jīng)毒性與CYP3A5 基因多態(tài)性的相關(guān)性研究

楊棟麗，董塬，邵笑笑（山西省第二人民醫(yī)院腎移植一區(qū)，山西 太原 030001）

我國(guó)器官移植的最初嘗試和研究是從腎移植開(kāi)始的，從20 世紀(jì)70 年代中期開(kāi)始，腎移植作為治療尿毒癥的有效方法在我國(guó)開(kāi)始推廣［1］。隨著免疫抑制藥物的不斷完善，腎存活率約為80%。一些新的免疫抑制藥物，如MMF, 抗CD25 單抗等相繼開(kāi)始臨床應(yīng)用，移植腎長(zhǎng)期存活率逐年提高。在這個(gè)階段，1、3、5 年腎存活率分別約為90%、80%、70%［2］。盡管腎移植術(shù)后患者的生存率、生活質(zhì)量都逐漸改善，但是各種并發(fā)癥，尤其是他克莫司常規(guī)應(yīng)用后，他克莫司的神經(jīng)毒性反應(yīng)成為越來(lái)越多的移植中心關(guān)注的焦點(diǎn)。目前他克莫司的神經(jīng)毒性反應(yīng)最常見(jiàn)的包括震顫、頭痛、失眠、知覺(jué)失常、視覺(jué)失常（例如白內(nèi)障、弱視）［3］。

1 資料與方法

1.1 臨床資料：2017 年至 2020 年間在本院進(jìn)行同種異體腎移植手術(shù)的患者共116 例，術(shù)前按照CYP3A5*1/*1 基 因 型、CYP3A5*1/*3 基 因 型、CYP3A5*3/*3 基因型把患者分為3 組，術(shù)后均應(yīng)用他克莫司+嗎替麥考酚酯 +甲潑尼龍三聯(lián)免疫抑制劑。入選標(biāo)準(zhǔn)：既往無(wú)精神及神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史，無(wú)服用鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛等可能會(huì)干擾神經(jīng)毒性癥狀藥物的病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 術(shù)后因出現(xiàn)急性排斥等需調(diào)整免疫抑制方案的情況。② 術(shù)后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，包括腦出血、腦梗死、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等情況。

1.2 免疫抑制方案：均采用他克莫司＋ 嗎替麥考酚酯（MMF）＋ 激素。術(shù)前1 d 給予口服他克莫司0.1 mg/（kg·d），嗎替麥考酚酯0.75 g/（2 次/d），甲潑尼龍64 mg/d，術(shù)中及術(shù)后500 mg/d，術(shù)后第 4 天開(kāi)始口服甲潑尼龍，32 mg 起始，逐日減量4 mg ，至 8 mg/d 維持 ，根據(jù)他克莫司和嗎替麥考酚酯的血藥濃度及時(shí)調(diào)整用量，術(shù)后2 周內(nèi)血他克莫司濃度谷值維持在10 ～15 μg/L。

1.3 他克莫司神經(jīng)毒性反應(yīng)入選標(biāo)準(zhǔn)：他克莫司可引起廣泛的神經(jīng)毒性，常見(jiàn)的神經(jīng)毒性包括震顫，感覺(jué)異常、頭痛，其他變化包括運(yùn)動(dòng)功能、精神狀態(tài)和感覺(jué)功能。通過(guò)記錄發(fā)生在術(shù)后7 d、14 d、21 d、30 d、60 d、90 d、180 d、360 d 的他克莫司谷值濃度，計(jì)算每例患者的平均他克莫司谷值濃度。詳見(jiàn)表1。同時(shí)觀(guān)察患者相對(duì)的肝功能、腎功能、電解質(zhì)，以及精神、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如出現(xiàn)急性排斥、嚴(yán)重肝腎功能障礙，嚴(yán)重電解質(zhì)失衡等可能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的情況，或出現(xiàn)術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性病變，包括腦出血、腦梗死、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等情況時(shí)，將患者移除出觀(guān)察組。

表1 受者術(shù)后平均他克莫司濃度（ng/ml）

2 結(jié) 果

考慮到患者的應(yīng)激及手術(shù)本身帶來(lái)的影響，從術(shù)后7 d 開(kāi)始統(tǒng)計(jì)神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生情況，共44 例患者術(shù)后2 周時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。其中肢體震顫和興奮失眠發(fā)生率最高，且二者各自的他克莫司血藥濃度平均值均明顯高于未發(fā)生神經(jīng)毒性反應(yīng)的患者（P ＜0.05）。通過(guò)調(diào)整免疫抑制劑方案，減少他克莫司用量并降低藥物濃度，12 周后出現(xiàn)他克莫司神經(jīng)毒性反應(yīng)的患者好轉(zhuǎn)或消失有34 例，但仍有10 例患者神經(jīng)毒性癥狀持續(xù)無(wú)緩解。其中1 例癥狀嚴(yán)重患者自覺(jué)有幻視及幻聽(tīng)癥狀，通過(guò)追問(wèn)患者家族史后了解到該患者有家族性精神疾病病史，由精神科給予對(duì)癥治療后該患者癥狀好轉(zhuǎn)。2 例患者出現(xiàn)不同程度的聽(tīng)力下降，降低他克莫司藥物濃度后患者癥狀均有所緩解。116 例腎移植患者中，CYP3A5*1/*1 基因型16 例（13.8%），CYP3A5*1/*3 基因型58 例（50%），CYP3A5*3/*3 基因型42 例（36.2%）。腎移植術(shù)后使用他克莫司的患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率達(dá)38%， 其中CYP3A5*1/*1 基因型4 例 （3.45%），CYP3A5*1/*3 基因型15 例（13.00%），CYP3A5*3/*3基因型25 例（21.55%）。CYP3A5*3/*3 基因型腎移植患者術(shù)后1 周、2 周的他克莫司血藥濃度低于CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3 基因型患者，但2 周后及長(zhǎng)期的血藥濃度則高于CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3 基因型的患者，發(fā)生神經(jīng)毒性反應(yīng)的概率也更高。詳見(jiàn)表2。他克莫司血藥濃度的高低是引起腎移植術(shù)后早期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的重要影響因素。CYP3A5*3/*3 基因型的患者為慢代謝型，較另外2 個(gè)基因型服用相同劑量他克莫司2 周后的血藥濃度更高，發(fā)生神經(jīng)毒性反應(yīng)的概率也更高。術(shù)后90 d 經(jīng)調(diào)整藥物濃度后，3 種基因型患者的震顫反應(yīng)好轉(zhuǎn)概率無(wú)顯著差異。

表2 不同基因型患者術(shù)后神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率

3 討 論

他克莫司作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少，逐漸成為移植術(shù)后抗排斥反應(yīng)的一線(xiàn)藥物［4］。他克莫司血藥濃度高低是引起腎移植術(shù)后早期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的重要因素。CYP3A 是CYP450 超家族中表達(dá)最為豐富的酶，在肝臟中占整個(gè)CYP 酶系的30%，腸道中占70%，參與40% ～ 60%臨床常用藥物的代謝［5-6］，不同化學(xué)藥物基因型的患者術(shù)后同一時(shí)間他克莫司血藥濃度不同，他克莫司的神經(jīng)毒性反應(yīng)大多發(fā)生于術(shù)后2 周時(shí)，以肢體震顫和興奮失眠的發(fā)生率最高，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥后在調(diào)整他克莫司藥物濃度的同時(shí)，給予鎮(zhèn)靜藥物的使用，可明顯緩解癥狀。CYP3A5*3/*3 基因型腎移植患者術(shù)后2 周內(nèi)的他克莫司血藥濃度低于CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3 基因型的患者，但2 周后及長(zhǎng)期的血藥濃度則高于CYP3A5*1/*1、CYP3A5*1/*3 基因型的患者，發(fā)生神經(jīng)毒性反應(yīng)的概率也更高［7-8］。CYP3A5*3/*3 基因型腎移植患者為慢代謝型，早期血藥濃度升高較慢，如果為達(dá)到目標(biāo)濃度給予更高劑量藥物，更容易出現(xiàn)2 周后血藥濃度蓄積，導(dǎo)致血藥濃度更高，發(fā)生更嚴(yán)重的神經(jīng)毒性反應(yīng)。術(shù)后3 個(gè)月后通過(guò)降低患者他克莫司血藥濃度使患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀好轉(zhuǎn)無(wú)顯著差異。檢測(cè)患者CYP3A5 基因多態(tài)性有助于腎移植術(shù)后他克莫司的個(gè)性化治療［9-10］。即使腎移植術(shù)后2 周內(nèi)CYP3A5*3/*3 基因型腎移植患者他克莫司藥物濃度略低也不必急于調(diào)高藥物濃度，以防止2 周后出現(xiàn)他克莫司神經(jīng)毒性反應(yīng)。